埃克替尼凯美纳PK的特点厄洛替尼,吉非替尼教学教材

Ron[h]
78
Ros[h]
-1
79
Snk[h]
7
80
TAK1[h]
-1
EG8F1R(T790MTie,2L[h8] 58R)
12
82
TrkA[h]
-8
83
Yes[h]
-11
84
ZAP-70[h]
-17
85
ZIPK[h]
19
盐酸埃克替尼对激
酶抑制率（%）
4
-18
8
-5
-8
-2
-9
-10
-14
6
-7
8
55
MAPK2[h]
-2
56
MEK1[h]
6
57
MELK[h]
-3
58
Mer[h]
-20
59
Met[h]
-24
60
MST3[h]
-14
61
p70S6K[h]
18
62
PAK4[h]
5 5
激酶63 64
PDGFRα[h] PDGFRα(D842V)[h]
0
65
PDK1[h]
11
66
Pim-1[h]
16
EG6F7 R
● 吉非替尼 – 欧美健康受试者T1/2：18小时；欧美肺癌患者：44小时 – 中国未知
● 厄洛替尼 – 欧美健康受试者T1/2：8小时; 欧美肺癌患者：20小时 – 中国未知
凯美纳在中国健康受试者体内生物转化试验结果 (29个代谢产物)
OH
HN
O
HO
O
HO
O
HN
N
N
M19
HO
O
O
HO O
HN N
N
M17
M14&M15 Glu-M25
O HO O
OH
OH HN N
N
M25
OO
N
CHO
OO
N
OH
OO
HN N
OH OH
M25a
HO O
HOOC O O
M4
OH
HN
N HO N
OO
N
HN
M12
HO
O
HO
O
O
N CHO N
M12a
HN
HO
O
HOOC O O
HN N
N
COOH
Ho
Glu-M26 M16&M18
HO O HO
HN
O Ho O
O
N HO N
M10
HO
HO O
HN O
N
O
N
M26
OH
HN O
N
O
N
M16a
HO
HO
O
HN
O
N
O
N
M6
O
O
HN N
O
O
N
埃克替尼
OH
OO
HN N
OO
N
M24
HO HOOC O
O
O
M23
COOH
N
M2
N
Glu-M23
M11&M22
HOOC O
O
Ho
HO O
O O Ho O
Hydrophobic Pocket
Hinge
厄洛替尼，罗氏制药
吉非替尼，阿斯利康
埃克替尼的激酶选择性 (0.5μM)
激酶 编号
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37 38 39 40 41 42 43
— 根据中国受试者的代谢特征选择的给药 方案更适合中国肺癌患者，安全性更好
主要代谢酶不同 ● 埃克替尼主要通过CYP2C19代谢 (中国受试者) ● 吉非替尼主要通过CYP3A4代谢 ● 厄洛替尼主要通过CYP3A4代谢
凯美纳、吉非替尼和厄洛替尼的半衰期比较
● 凯美纳 – 中国健康受试者T1/2：6-8小时 – 中国肺癌患者：6-8小时
筛选
Mg++
6
O
A
RO
厄洛替尼(罗氏制药)
Hydrophobic R binding pocket HN
N3 1 N
贝达专利： EGFR-TKI化学库结构通式
H.
凯美纳 (Conmana， 埃克替尼，埃克替尼， 浙江贝达药业)
EGFR激酶的晶体结构和凯美纳 及厄洛替尼的结合位点
凯美纳，贝达药业 Tail Region
PKBα[h]
5
68
PKCα[h]
-5
69
PKCε[h]
91 99
EGFR(L858R) 70
PKCη[h]
71
PKCι[h]
96
72
PKCμ[h]
61
73
PKCθ[h]
61
EG7F4R(L861PQKD ) 2[h]
-2
75
Ret[h]
9
76
ROCK-I[h]
16 30
EGFR(T790M) 77
-9
-7
10
-15
3
-25
2
8 12
抑制率
(%)
-9
4
-1 91%
-11
7
-12 14
99%
6
-9
-3 96%
10
11
-4 -8
61%
-5
-1
-7 61%
5
9
-15
7
MTD mg/kg
盐酸埃克替尼与同类产品的毒性比较
8000 4000 2000
特罗凯 易瑞沙 凯美纳
2
埃克替尼在中国健康及肺癌受试者代谢特征 的不同于厄洛替尼和吉非替尼
激酶名称
Abl[h] Abl(T315I)[h]
ALK[h] ARK5[h] Aurora-A[h]
Axl[h] Blk[m] Bmx[h] BRK[h] CDK1/cyclinB[h] CDK2/cyclinA[h] CDK5/p35[h] CHK1[h] CHK2[h] CK1γ1[h] CK1γ2[h] CK1γ3[h] cKit[h] cKit(D816H)[h] cKit(V560G)[h] CSK[h] c-RAF[h] cSRC[h] DAPK1[h] DDR2[h] DYRK2[h] EGFR[h] EGFR(L858R)[h] EGFR(L861Q)[h] EGFR(T790M)[h] EGFR(T790M,L858R)[h] EphA2[h] EphA7[h] EphB4[h] ErbB4[h] FAK[h] Fer[h] Fes[h] FGFR1[h] FGFR2[h] FGFR3[h] FGFR4[h] Flt1[h]
盐酸埃克替尼对
激酶
激酶名称
激酶抑制率（%）
编号
9
44
Flt3(D835Y)[h]
14
45
Flt3[h]
-3
46
Flt4[h]
-2
47
Fms[h]
-6
48
Hck[h]
-3
49
HIPK2[h]
13
50
HIPK3[h]
-5
51
IGF-1R[h]
-9
52
IKKα[h]
8
53
KDR[h]
2
54
LKB1[h]
-17
Glu-M20 M9&M21
HN
OO
N
OO
N
M7
HN
N
AND O
N
HOOC O
M20
O HN N
N
COOH O
HOOC O
HO O
HN N
N
M3 AND
HO
O
O
HOOC O
HO COOH
AND
O O HOOC O
M1
OH
OH
HN
N HO
N
OH
HN N HO
N
HN N
埃克替尼凯美纳PK的特点厄洛 替尼,吉非替尼
1
埃克替尼在化学库结构设计时的思路 — 对EGFR激酶高选择性是其安全性更好的基础
贝达TKI化学库设计、筛选及 凯美纳与吉非替尼和厄洛替尼结构比较
吉非替尼(阿斯利康)
分子水平EGFR激酶抑制： IC50 5nM 细胞水平EGFR激酶抑制： IC50 45nM 裸鼠移植瘤药效： EC50：30-60mg/kg 动物毒性: LD50:3-5g/kg；