喹诺酮类抗菌药物的分类

喹诺酮类抗菌药物的分类、药效和临床应用1喹诺酮类抗菌药物的临床分类1．1第一代喹诺酮类1．1．1第一代喹诺酮类的抗菌特点：第一代喹诺酮类药物奈啶酸、吡咯酸等，因其抗菌谱窄，仅对大肠杆菌、变形杆菌属、沙门菌属、志贺菌属的部分菌株具有抗菌作也多在4mgL-1以上；对绿脓杆菌、不动杆菌属、用，且作用弱，对敏感菌株的MIC90葡萄球菌属等均无抗菌作用。

1．1．2第一代喹诺酮类的常见品种及临床应用：第一代喹诺酮类常见品种有奈啶酸、噁喹酸及吡咯酸等，主要用于敏感细菌所致的尿路感染。

目前此类药物已被抗菌作用强、毒性低的其他抗菌药物所替代。

1．2第二代喹诺酮类1．2．1第二代喹诺酮类的抗菌特点：第二代喹诺酮类较第一代喹诺酮类抗菌活性强，对革兰阴性杆菌作用包括了部分绿脓杆菌，可达到有效尿药浓度，临床应用不良反应明显较第一代喹诺酮类少见。

1．2．2第二代喹诺酮类的常见品种及临床应用：第二代喹诺酮类有新噁酸、噻喹酸、噁噻喹酸、吡喹酸、吡哌酸等。

临床上主要用于肾盂肾炎、尿路感染及肠道感染的治疗。

1．2．3典型药物实例：吡哌酸（吡卜酸，Pipemidic Acid,Dolcol,Pipram,PPA）抗菌谱较广，对革兰阴性杆菌如大肠杆菌、绿脓杆菌、变形杆菌、痢疾杆菌等有较好的抗菌作用，对绿脓杆菌、变形杆菌的抗菌作用比对奈啶酸、头孢氨苄及羧苄西林强；作用机制是抑制细胞DNA的复制和转录。

吡哌酸一般采用口服给药，口服后部分吸收，成人单次口服0.5g和1.0g后，血药峰浓度为3.8mgL-1和5.4mgL-1,半衰期为3.1h；本品吸收后可分布于肾、肝等组织，胆汁中药物浓度高于血浆浓度；本品主要经肾排泄，给药后24h58％～68%的药物从尿液中排出，部分自粪便排出。

吡哌酸在临床主要用于尿路感染和肠道感染的治疗，本品与庆大霉素、卡那霉素、多黏菌素、青霉素等抗生素联用有协同作用，对绿脓杆菌、大肠杆菌、变形杆菌的作用增强。

1．3第三代喹诺酮类第三代喹诺酮类是20世纪70年代后期以后开发上市的药物，为一系列新型氟取代的4-氟喹诺酮类结构类似物。

第三代喹诺酮类药物的分子中均有氟原子，因此称为氟喹诺酮类。

在化学结构上，基本母环的3位有一个羧基，6位通常由氟取代，多数7位有一个哌嗪环。

1．3．1第三代喹诺酮类的抗菌特点：第三代喹诺酮类药物抗菌谱较第一，第二代药物有很大拓宽，抗菌作用显著增强，对肺炎克雷伯菌、产气杆菌、阴沟杆菌、变形杆菌属、沙门菌属、志贺菌属、枸橼酸杆菌属和沙雷菌属等肠杆菌科细菌有强大抗菌作用，MIC90为0.03~2mgL-1。

流感杆菌也对此类药物高度敏感，MIC90多低于0.06mgL-1。

对不动杆菌属和绿脓杆菌等假单胞菌的抗菌作用较对肠杆菌科细菌为差，但仍优于吡哌酸，MIC90多在0.5mg~8mgL-1之间。

氟喹诺酮类对革兰阳性球菌亦有抗菌作用，但其抗菌活性明显较对肠杆菌科细菌为差。

在几种氟喹诺酮类药物中仍以左旋氧氟沙星抗菌活性相对较强，环丙沙星和氧氟沙星相似或稍弱，其他几种氟喹诺酮类药物均弱于上述3个品种。

本类药物对某些厌氧菌、支原体也有效，且不易产生耐药性，口服吸收完全，不良反映轻微。

1．3．2第三代喹诺酮类常见药物：诺氟沙星、培氟沙星（Pefloxacin，甲氟哌酸）、依诺沙星（Enoxacin,氟啶酸）、氧氟沙星（ofloxacin，氟嗪酸）、环丙沙星（Ciprofloxacin，环丙氟哌酸）、洛美沙星（Lomefloxacin）、氟罗沙星（Fleroxacin，多氟哌酸）、司帕沙星（Sparfloxacin，世保扶）、左氧氟沙星（Levofloxacin）、那氟沙星（Nadifloxacin）、妥舒沙星（Tosufloxacin，多氟啶酸）、芦氟沙星（Rufloxacin）、氨氟沙星（Amifloxacin）等。

1．3．3第三代喹诺酮类体内过程的特点：由于该类药物结构中含氟原子，使其对细胞、组织的穿透力增强。

因此大多数品种口服吸收良好，生物利用度高，血药浓度相对较高，血半衰期多在3～7h；血浆蛋白结合率低，大多为14％～30％；体内分布广泛，组织体液药物浓度常等于或高于血药浓度，在该处可达到有效治疗水平。

1．3．4第三代喹诺酮类药动学：比较诺氟沙星、培氟沙星、依诺沙星、氧氟沙星、左旋氧氟沙星、环丙沙星、洛美沙星、氟罗沙星8种氟喹诺酮类的体内过程，在单剂量口服相仿剂量（400mg，左旋氧氟沙星为200mg，环丙沙星500mg）时，血药峰浓度以氟罗沙星为最高，诺氟沙星最低；清除半衰期氟罗沙星最长，相对最短者为诺氟沙星和环丙沙星。

口服后的生物利用度除诺氟沙星吸收最差、环丙沙星吸收不完全外，其余药物吸收均达到给药量的80％～100％。

氧氟沙星、左旋氧氟沙星、洛美沙星、氟罗沙星和依诺沙星主要自肾排出，而环丙沙星、培氟沙星、诺氟沙星和依诺沙星则部分在体内生物转化，部分自粪便排出；胆汁药物浓度均较高，体内分布均广泛。

氧氟沙星、左旋氧氟沙星、氟罗沙星、洛美沙星、培氟沙星和依诺沙星口服一般治疗剂量后，大多在组织和体液中可达到杀菌浓度；环丙沙星静滴给药或口服较高治疗剂量亦可在组织体液中达到有效浓度；诺氟沙星因口服吸收差，在大多数组织和体液中难以达到杀菌浓度。

在几种氟喹诺酮类药物中以培氟沙星、氟罗沙星和环丙沙星的口服制剂所致不良反应较多见，主要为消化道反应，其次为神经系统反应。

1．3．5第三代喹诺酮类的临床应用：（1）泌尿生殖系统感染：包括单纯性尿路感染、复杂性尿路感染、细菌性前列腺炎、淋球菌尿路炎或宫颈炎（包括产酶株所致者）。

（2）胃肠道感染：包括细菌性痢疾、中性粒细胞减少症并发肠炎。

（3）耐药菌株所致伤寒和其他沙门菌属感染。

（4）呼吸系统感染：革兰阴性杆菌肺炎或气管感染。

（5）骨骼系统感染：革兰阴性杆菌骨骼炎或关节感染。

（6）革兰阴性杆菌所致皮肤软组织感染：包括五官科和外科伤口感染。

在喹诺酮类药物目前应用品种中，应根据病种、病情加以选用。

口服吸收差的诺氟沙星仅适用于单纯性下尿路感染及肠道感染，而不宜用于下呼吸道、上尿路、腹腔、胆管等感染；环丙沙星口服吸收亦较差，但其抗菌活性高，因此可用于尿路感染以外的其它感染，但治疗下呼吸道等感染时剂量宜略大。

氟喹诺酮类药物用于治疗重症感染如败血症、腹膜炎、重症肺炎等时，均以静脉给药为宜，病情基本控制后可改为口服给药。

1．4第四代喹诺酮类1．4．1第四代喹诺酮类的抗菌特点：与前三代喹诺酮类相比，第四代喹诺酮类药的主要特征是对厌氧菌的作用上，作用靶点有所不同。

增加了对革兰阳性菌耐药菌的抗菌能力，降低了耐药菌株的突变，进一步扩大了抗菌谱，增加了作用强度，延长了半衰期。

1．4．2第四代喹诺酮类常见品种：加替沙星（Gatifloxacin）、曲伐沙星（Trovafloxacin）、莫西沙星（Moxifloxacin）、克林沙星（Clinafloxacin）、西他沙星（Sitafloxacin）。

临床上用于敏感菌引起的各种感染症。

20世纪90年代上市的新喹诺酮类抗菌药药物名称英文名开发单位首先上市国年份洛美沙星lomefloxacin 日本北陆制药阿根廷 1990妥舒沙星tosufloxacin 日本富山化学日本 1990芦氟沙星rufloxacin Mediolanum 意大利 1992司帕沙星sparfloxacin 日本杏林制药瑞典 1992那地沙星nadifloxacin 大日本制药日本 1993左氧氟沙星levofloxacin 日本第一制药日本 1994格帕沙星grepafloxacin 大冢制药德国1997曲伐沙星trovafloxacin pfizer公司美国 1997莫西沙星moxifloxacin 德国拜耳公司德国 1999加替沙星gatifloxacin 日本杏林公司美国 1999吉米沙星gemifloxacin 美国史克必成公司美国 1999近几年上市的新喹诺酮类药物的药代动力学参数药物名称给药剂量（mg/次）Tax(h) T(h)代谢途径排泄途径1/2格帕沙星 200～400 2～3 15 肝脏胆汁曲伐沙星 100～300 ——10～12 肝脏胆汁莫西沙星400 2～4 12～15.2肝脏肾脏胆汁加替沙星400 1.98 8.41 肝脏肾脏吉米沙星 200～300 ————肝脏——2氟喹诺酮类药物的作用机制细菌DNA拓扑异构酶分两大类：第1类有拓扑异构酶Ⅰ、Ⅲ，主要参与DNA的松解；第2类包括，其中拓扑异构酶Ⅱ又称DNA促旋酶，参与DNA超螺旋的形成，拓扑异构酶Ⅳ则参与细菌子代染色体分配到子代细菌中。

氟喹诺酮类的主要作用靶位是DNA促旋酶和拓扑异构酶Ⅳ，革兰氏阴性菌以DNA促旋酶为第1靶位，而在革兰氏阳性菌中主要作用靶位是拓扑异构酶Ⅳ。

人体细胞缺乏这些靶体酶，因此喹诺酮类药物对细菌细胞具有选择性。

DNA促旋酶催化DNA负超螺旋和连锁的分离，复制姐妹染色体，对DNA的复制和转录及复制的染色体的分离很重要。

在复制循环的末尾，拓扑异构酶Ⅳ通过解开姐妹复制子连环体，分离染色体，而引起超螺旋DNA的松解。

DNA促旋酶和拓扑异构酶Ⅳ都是细菌生长所必须的酶，其中任一种酶受到抑制都将使细胞生长被抑制，最终导致细胞死亡。

暂时切断DNA双链，氟喹诺酮类药物通过嵌入断裂DNA链中间，形成DNA-拓扑异构酶-氟喹诺酮类三者复合物，阻止DNA拓扑异构变化，妨碍细菌DNA复制、转录、以达到杀菌目的。

深入研究发现，细菌DNA被切断后，末端与酶第122位珞氨酸结合，该位点在空间上与第88位氨基酸相邻，第88位氨基酸与周边氨基酸共同构成氟喹诺酮类药物结合位点，该区域被称为喹诺酮类耐药决定区（QRDR）。

以下内容选读 - -~3铜绿假单胞菌对氟喹诺酮类药物的耐药机制3．1药物靶位及编码基因的突变3．1．1DNA促旋酶DNA促旋酶由两对亚基GyrA和GyrB组成，分别由gyrA和gyrB 基因编码，GyrA参与DNA的断裂与重新连接，而GyrB则参与ATP酶水解，提供反应的能量，其中任一亚基的基因发生突变均可引起氟喹诺酮类的耐药。

Kukeishi等首先报道了gyrA基因的突变，发现GyrA的序列有以下3种突变方式：Asp-87→Asn、Asp-87→Tyr及Thr-83→Ile。

Yonezawa等又发现了3种新的双点突变现象，即Thr-83→Ile和Asp-87→Gly、Thr-83→Ile和Asp-87→Asn、Thr-83→Ile和Asp-87→His。

之后Takenouchi等发现了gyrA的7种错义方式，其中有2种新的双点突变，即Ala-67→Ser和Asp-87→Gly、Ala-84→Pro和Gln106→Leu。

但Thr-83→Ile仍为最主要的突变方式，并与氟喹诺酮类的高度耐药有关。