第七章 特殊毒性及其试验与评价方法(1)
食品毒理学作业
食品毒理学作业题第七章特殊毒性作用及其试验与评价方法1、急性毒性实验的概念和目的2、Ames 实验的原理3、改良Karber法的要求4、蓄积性毒性试验的概念及目的5、亚慢性毒性试验的概念和目的6、生殖毒性和发育毒性的概念，评价的试验方法、指标答：①生殖毒性的概念：外来化合物对生殖过程的损害作用，主要包括对生殖细胞的发生、卵细胞受精、胚胎形成、妊娠、分娩和哺乳作用的损害作用。
发育毒性的概念：外来化合物对发育过程中的损害作用，主要包括对胚胎的发育、胎仔发育及出生幼仔发育的损害作用。
②生殖毒性作用的评定主要通过生殖毒性试验进行，也称繁殖试验，主要有三代两窝试验法、两代一窝、一代一窝生殖试验法。
可观察的指标有受孕率、正常分娩率、幼仔出生存活率、幼仔哺乳存活率。
③发育毒性的评定主要是评价受试物的致畸作用，对胎鼠进行体表检查、内脏检查、骨骼检查、生理功能异常的观察。
可观察的指标有活产幼仔平均畸形出现数、畸胎出现率、母体畸胎出现率。
7、微核是什么？其来源于何？细胞质中发现微核说明了什么？答：微核在细胞的有丝分裂后期染色体有规律的进入子细胞形成细胞核时，仍然留在细胞质中的染色单体或染色体无着丝片断或环。
它在末期之后，单独形成一个或几个规则的次核，被包含在子细胞的细胞质中形成，由于比核小得多故称微核。
微核来源于染色体，在细胞质中发现微核说明染色体发生了变化，发生断裂，受试物对染色体产生了损伤。
第十章食品中有毒有害物质限量标准的制定及风险评估与管理1、安全限量标准制定的意义答：保证食品的食用安全性；国家食品安全质量监督管理的依据；食品安全生产的基础；食品贸易的基本条件。
2、限量标准制定中应综合考虑的因素有哪些？答：在制定限定标准时，应综合考虑各种化学物的来源，毒性大小、毒性特点、实际摄入情况以及社会经济发展情况，权衡该物质可能对人体造成的危害以及可能产生的有益作用，将标准从严制定或者放宽。
考虑因素如下：（一）在体内有蓄积性，不宜排泄或解毒者从严（二）可能产生三致作用的从严（三）接触频度高，长期大量食用者从严（四）供应幼儿、病人食用者从严（五）化学性质稳定，在加工或者烹调过程中不宜破坏者从严（六）与其他化学成分产生协同毒性作用者从严总之，制定的限量标准带有一定的相对性，随着科技进步和社会的发展，限量标准应该适时修订。
生物毒性评价方法及其应用
生物毒性评价方法及其应用随着现代工业的发展，环境污染越来越严重，各种有害物质不断释放和大量排放，对人类和生态系统造成极大伤害。
而且某些化学物质的毒性作用随着时间的变化而发生改变，对环境保护和食品安全造成严重威胁。
因此，进行生物毒性评价是环境保护和食品安全保障的一个重要方面。
一、生物毒性评价方法1.急性毒性测试急性毒性测试是评价化学物质对某种生物体直接或间接毒性作用的一种实验方法。
是评价化学物质毒性的初步方法。
急性毒性试验主要包括口服、皮肤接触和吸入三种途径，其方式可以根据化学物质的特征选择。
该方法对于大部分新药、食品添加剂以及其他化学物质都适用，但是该方法不能反映化学物质长期低浓度下的毒性，而且不同物种之间的灵敏度不同。
2.亚急性毒性测试亚急性毒性测试是在长时间内对接受化学物质作用的动物进行一系列的生物指标观察，从而评估长期低剂量下的毒性。
这种方法主要包含中长期口服试验、饲料添加试验以及吸入试验。
亚急性毒性试验可以更好地模拟真实生态环境，反映长期低浓度下化学物质的毒性，具有比急性毒性试验更具代表性的意义。
3.慢性毒性测试慢性毒性测试是一种通过长时间、长期的接触使动物暴露于某种化学物质下，从而评估其对动物健康的长期影响。
此方法可以模拟化学物质对人体健康产生慢性毒性的现实情况，是使用更加可靠的方法评估化学物质的毒性。
4.基因毒性测试基因毒性测试是对生物体遗传物质（DNA）进行检测，评价一种化学物质对基因组的影响。
基因毒性能够更加精准地评估化学物质对人类健康和环境的风险，广泛应用于食品、医药、化工等领域。
二、生物毒性评价的应用1.开发新药生物毒性评价在药品开发的过程中非常重要。
药品开发过程中通常需要进行毒性评价和药理学评价，以此来确定药品是否具有可靠的治疗效果、安全性和质量保障，同时帮助开发者减少不必要的毒性实验而节省时间和资金。
2.食品行业食品中添加剂的使用已成为食品行业发展的重要组成部分。
对添加剂进行生物毒性评价可以更好地了解添加剂对人体健康的影响，并为国家制定更加可靠的食品标准提供支持。
8第七章外源化学物致突变作用8-1
意义：遗传使物种保持相对稳定，变异使物种不断进化。
3.突变(mutation)：发生频过率程低长，
遗传物质本身的变化及引起的变异。
自发突变：物种进化
突变 诱发突变
物理、化学、生物等环境因素引起。
新品种培育、选择、改良 人类健康危害
1.概念： 基因中DNA序列的变化。亦称点突变，是组成一个染色 体的一个或几个基因发生改变，不能用光学显微镜直接 观察。
2.类型： （1）根据基因结构的改变分类：
碱基置换、移码突变
（一）碱基置换（base substitution）
某一碱基配对性能改变或 脱落所致的突变。 转换：同类碱基间的取代。 颠换 ：不同类碱基间的取 代。
非整倍体(aneuploidy)：指增 加或减少一条或几条染色体; 如单 体、三体、四体、缺体等，由于有 丝分裂或减数分裂过程中染色体不 分离造成。
多倍体(polyploidy ) 指染色体数目成倍 增加。三倍体、四 倍体，由于细胞核 分裂和细胞分裂不 同步所致。
染色体数目异常的基本类型
类型
公式
基因突变的案例
——多毛症
丹尼一家五代人都患有这种“狼 人综合征”，他和26岁的哥哥拉里 从小便被当成“怪物”，被关进笼 子中四处展出。
多毛症基因曾是人类身 上的一种“失传基因”。当远 古时代的人类还是长满毛发的 灵长类动物时，身上就存在着 这种基因，但当人类渐渐进化 后，这种基因变得不再需要， 就开始发生突变而“关闭”。 然而丹尼的家族不知何故，他 们体内被“关闭”的多毛症基 因现在又被“打开来了”。 “狼人综合征”非常罕 见，患病概率只有100亿分之 一，且没有根治办法。
一般毒性作用及其试验与评价方法
毒性作用的预防与控制
01
风险评估
对有毒化学品的潜在风险进行评 估，以确定其对人群健康的危害 程度。
预防措施
02
03
控制策略
采取有效措施降低人群暴露于有 毒化学品的程度，如加强监管、 改进生产工艺等。
制定和实施控制策略，以减少有 毒化学品的环境释放和暴露，保 护人群健康。
慢性毒性试验
总结词
慢性毒性试验是在长期（通常为3个月以上）的时间范围内评估物质对生物体的 毒性作用。
详细描述
慢性毒性试验旨在检测受试物在长期暴露下引起的慢性毒性效应，如致癌性、致 畸性和致突变性等，为制定安全限值和风险管理措施提供依据。
生殖毒性试验
总结词
生殖毒性试验是评估物质对生物体生殖功能和后代发育的毒 性作用。
毒性作用机制研究进展
细胞凋亡机制
研究化学物质诱导细胞凋亡的机制，了解其对 细胞生存的影响。
氧化应激机制
研究化学物质引起的氧化应激反应，揭示其对 细胞和组织的损伤作用。
信号转导机制
研究化学物质对细胞内信号转导通路的干扰，探讨其对细胞功能的影响。
毒性作用影响因素研究进展
暴露条件与毒性作用
研究不同暴露条件下化学物质的吸收、分布、代谢和排泄过程，以 及这些过程对毒性作用的影响。
危险度评价
危险度评价是在剂量-反应关系评价和暴露评价的基础上，综合分析受试物的潜在危害，并对其所致 健康影响的可能性及严重程度进行预测。
危险度评价需要考虑多种因素，如受试物的理化性质、暴露特征、毒性作用机制等，同时需要参考类 似化合物的毒理学资料和数据。根据危险度评价的结果，可以制定相应的风险管理措施，以降低受试 物对人类健康的潜在危害。
第7章 一般毒性作用及其实验与评鉴方法
第六章一般毒性作用及其试验与评价方法一般毒性作用：是指毒物对动物机体产生的综合毒性效应，也称基本毒性作用根据接触毒物的时间长短可将产生的毒性作用分为急性毒性、亚慢性毒性和慢性毒性。
第一节急性毒性作用及其试验与评价方法一、急性毒性试验的概念急性毒性试验是指动物机体一次或24h内多次接触受试物后在短期内所产牛的毒性效应及反应。
观察内容一般包括行为变化、外观改变以及致死效应。
观察时间一般为7d，观察范围可为7～28d（迟发毒性效应）。
凡经口或经注射给毒，“一次”的含义是指瞬间将受试物输入试验动物体内；若经呼吸或皮肤给毒，“一次”则指在一个特定的时间内，使试验动物持续接受受试物的过程。
“24h内多次接触受试物”的概念是指当受试物毒性很低，一次接触还不能达到充分了解该受试物的毒性作用，或一次不能导入设计剂量的受试物时，需在24h内分次染毒。
二、急性毒性试验的目的（1）测定和计算出受试物的致死量及其他急性毒试参数，主要获得受试物对某种实验动物以某种接触途径的LD50值；(2)了解受试物对动物机体的急性毒性特征，靶器官和剂量一反应关系；(3)研究受试物在动物体内的动力学变化规律；(4)为下一步的亚慢性、慢性毒性试验及其他毒理学试验的剂量设计和观察指标选择提供依据。
三、急性毒性试验方法1．实验动物的选择和要求(1)品种、品系的选择实验动物选择的原则是以哺乳动物为主，选择两种或两种以上的动物，包括啮齿类(rodentspecies)和非啮齿类(nonrodenl species)，其中至少有一种非啮齿类动物。
啮齿类多选用小鼠和大鼠，非啮齿类常选用犬或猴。
(2)性别和年龄或体重的要求对于实验动物的性别一般要求雌雄(早6)各半。
如果试验仅为某些特殊试验研究目标，也可选用单一性别。
如致畸试验可仅选雌性动物，对精子毒性试验可仅选雄性动物。
急性毒性试验通常要求刚成年的动物。
一般按体重选购，通常要求小鼠18～25g、大鼠180～240g、豚鼠．200～250g、家兔2～2．5kg、猫1．5～2kg、犬4～6kg(犬一般为1岁左右)。
GCP第七章 研究者手册
药物临床试验质量管理规范第七章研究者手册第七十三条申办者提供的《研究者手册》是关于试验药物的药学、非临床和临床资料的汇编，其内容包括试验药物的化学、药学、毒理学、药理学和临床的资料和数据。
研究者手册目的是帮助研究者和参与试验的其他人员更好地理解和遵守试验方案，帮助研究者理解试验方案中诸多关键的基本要素，包括临床试验的给药剂量、给药次数、给药间隔时间、给药方式等，主要和次要疗效指标和安全性的观察和监测。
第七十四条已上市药品实施临床试验，研究者已充分了解其药理学等相关知识时，可以简化研究者手册。
可应用药品说明书等形式替代研究者手册的部分内容，只需要向研究者提供临床试验相关的、重要的、以及试验药物最近的、综合性的、详细的信息。
第七十五条申办者应当制定研究者手册修订的书面程序。
在临床试验期间至少一年审阅研究者手册一次。
申办者根据临床试验的研发步骤和临床试验过程中获得的相关药物安全性和有效性的新信息，在研究者手册更新之前，应当先告知研究者，必要时与伦理委员会、药品监督管理部门沟通。
申办者负责更新研究者手册并及时送达研究者，研究者负责将更新的手册递交伦理委员会。
第七十六条研究者手册的扉页写明申办者的名称、试验药物的编号或者名称、版本号、发布日期、替换版本号、替换日期。
第七十七条研究者手册应当包括：（一）目录条目：保密性说明、签字页、目录、摘要、前言、试验药物的物理学、化学、药学特性和结构式、非临床研究（非临床药理学、动物体内药代动力学、毒理学）、人体内作用（人体内的药代动力学、安全性和有效性、上市使用情况）、数据概要和研究者指南、注意事项、参考资料（已发表文献、报告，在每一章节末列出）。
（二）摘要：重点说明试验药物研发过程中具重要意义的物理学、化学、药学、药理学、毒理学、药代动力学和临床等信息内容。
（三）前言：简要说明试验药物的化学名称或者已批准的通用名称、批准的商品名；试验药物的所有活性成分、药理学分类、及其在同类药品中的预期地位（如优势）；试验药物实施临床试验的立题依据；拟定的试验药物用于疾病的预防、诊断和治疗。
创新药物学 特殊毒性评价
第一节：特殊毒性评价的目的和意义 第二节：评价原则 第三节：内容和步骤 第四节：致突变试验 第五节：生殖毒性试验 第六节：致癌试验 第七节：其他特殊毒性试验
第一节 特殊毒性评价的目的和意义
毒理学
一般毒性评价
特殊毒性评价
急性毒性
长期毒性
局部毒性
遗传毒性 致癌性
生殖毒性 依赖性
➢ 特殊毒性：主要包括遗传毒性、致癌毒性和生殖毒性等，是新药安 全性评价的主要内容之一，同时也是临床前研究与评价中的重要内 容之一。
➢ （一）实验条件的遵循
➢ 根据《中华人民共和国药品管理法》的规定，毒性试验研究必须执行《药物非临床研究质量 管理规范》。
➢ （二）受试物的选择
➢ 受试物应能充分代表临床试验样品和上市药品。一般用中试或中试以上规模的样品，并注明 其名称、来源、批号、含量（或规格）、保存条件及调配方法等。外用药物和注射剂一般以 制剂作为受试物。
四：动物体内骨髓细胞微核试验
➢ （一）原理
➢ 微核实验是用于染色体损伤和干扰细胞有丝分裂的化学毒物的快速 检测方法。一般认为微核是细胞内染色体断裂或纺锤体受影响而在 细胞有丝分裂后期滞留在细胞核外的遗传物质。所以，微核实验能 检测化学毒物或物理因素诱导产生的染色体完整性改变和染色体分 离改变这两种遗传学终点。
➢ 2.浓度设置 至少设3个浓度组。高浓度以40%细胞生长抑制为基 准，中、低浓度组可采用倍量稀释法，最低浓度不得小于有效浓度。
➢ 3.代谢活化 采用药酶诱导剂处理后的哺乳动物肝微粒体酶（S9） 进行体外代谢活化实验，即在加S9mix和不加S9mix平行的条件下 测试。
➢ 4.药物作用时间 在非代谢活化条件下，药物和细胞分别作用24小 时和48小时收获细胞；而在代谢活化条件下，药物和细胞接触至少 6小时以上。
特殊毒性试验
（三）试验期限与染毒时间
原则上试验期限要求长期或终生。致 癌试验通常与慢性毒性试验结合起来进 行
✓ 小鼠最少1.5年 ✓ 大鼠2年
（四）结果的观察、分析和评定
致癌试验常用的指标
1．肿瘤发生率 2．多发性 3．潜伏期
注意事项
➢ 对于阴性结果的认定应非常慎重 ➢ 两个物种，两种性别，至少三个剂量水 平且其中一个接近最大耐受量 ➢ 每组有效动物数至少50只（动物数量与 其自发肿瘤率成正比）
三、化学致癌过程
➢ 引发阶段 (initiation) ➢ 促长阶段 (promotion) ➢ 进展阶段 (progression)
1．引发阶段 / 启动阶段 突变细胞（启动细胞，initiated cell）
致癌物对靶细胞DNA产生损伤作用，经 细胞分裂增殖固定下来，造成单个或少量细 胞发生永久性、不可逆的遗传性改变
第二节 化学致癌物的分类
化学致癌物的分类
➢ 组1，对人类是致癌物，87种； ➢ 组2，对人类是很可能或可能致癌物
❖ 组2A，对人类很可能是致癌物，63种； ❖ 组2B，对人类是可能致癌物，234种； ➢ 组3，现有证据不能对人类致癌性进行分类， 493种； ➢ 组4，对人类可能是非致癌物，1种
二、根据致癌物作用机制的分类
形成的具有致癌作用的代谢物的统称
二、化学致癌作用的分子机制
（一）DNA加合物
有致癌活性的终致癌物，含有亲电子结 构基团的化合物，它能与细胞靶分子发生 共价结合，形成加合物使这些生物大分子 烷基化，导致DNA的突变
接触环境致癌物的标志
（二）DNA修复与化学致癌
➢ 正确修复，使机体内受损的DNA完 全回复原有的结构和功能
抑癌基因对细胞的生长、增殖和分化 起负调节作用，即抑癌作用
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第一节 生殖发育毒性及其试验与评价方法 第二节 致突变作用及其试验与评价方法 第三节 致癌作用及其试验与评价方法
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第一节 生殖发育毒性及其试验与评价方法
一、 生殖毒性试验与评定 二、发育毒性试验与评定
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一、生殖毒性试验与评定
外来化合物对生殖过程的损害作用，即生殖 毒性。生殖毒性可发生于妊娠期，也可发生 于妊娠前期和哺乳期。
生殖毒性试验主要研究外来化合物对生殖细 胞发生、卵细胞受精、胚胎形成、妊娠、分 娩和哺乳过程的损害及其评定。过去也称为 繁殖试验。
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传统常规致畸试验
(1)动物选择
(2)剂量分组
(3)动物交配处理
(4)胎仔检查
(5)数据处理
(6)结果评定
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(1)动物选择
致畸试验的动物选择，除参照毒性试验中选
择动物的一般原则（食性和对受试物代谢过
程与人类接近，体型小，驯服，容易饲养和 繁殖及价廉）外，还应特别注意妊娠过程较 短、每窝产仔数较多和胎盘构造及厚度与人 类接近等特点。
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通过致畸试验可以确定一种受试物是否具有 致畸作用。致畸试验是检查受试外源化学物 能否通过妊娠母体引起胚胎毒性或后代畸形 的动物试验。 胚胎在器官形成期，可因受到化学物或放射 性物质的作用，使细胞分化、器官形成和正 常发育受到阻滞，以致出现胎仔器官的器质 性缺陷而呈现畸形。
（三）观察指标
在上述各种生殖毒性试验中，根据哺乳动物全部 生育繁殖过程，可观察下列4个指标：
1．受孕率反映雌性动物生育能力以及雌性动物受
孕情况。 受孕率= ————————×100%
交配雌性动物数 妊娠雌性动物数
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2．正常分娩率反映雌性动物妊娠过程是否受到影 响。 正常分娩率= ————————
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动物接触受试物的方式应参照人类实际接触 途径。
一般可混入饲料或饮水中，由动物摄取；也
可采用灌胃或胶囊法。
利用大鼠或小鼠进行试验时，每组雌雄各
16～20只，或雌性16～20只，雄性8～10只。
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（2）试验方法
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根据上述原则综合考虑，致畸试验可选用二种哺乳动
物，一般首先考虑大鼠，此外可采用小鼠或家免。大 鼠受孕率高，每窝产仔8～10只，易于得到足够标本 数；而且经验证明，大鼠对大多数外来化合物代谢过 程，基本与人类近似，故可首先考虑。
小鼠自然畸形发生率较大鼠高，但低于家兔，对形成 腭裂的致畸物更较敏感。
止。雌鼠受孕后即单笼饲养，继续接触
受试物。交配3周后，如仍未受孕，则停
止交配，并进行生殖器官病理学检查。
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确定是否受孕的方法是每日清晨进行雌性动物阴 道涂片，检查有无精子；亦可检查阴道有无阴栓 出现，以确定受精日期。小鼠阴栓可在阴道口存
留较长时间，但在大鼠极易脱落，次晨检查时往
近年来许多国家与机构多规定采用两代一窝或 一代一窝试验法。 两代一窝生殖试验法基本程序与三代两窝试验 法相同，但只进行到第二代F2，每代只交配一 窝。
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两代一窝(和一代一窝)生殖试验
出生第8周给予受试物（F0） 第16~19周 雌雄交配
F1（每窝选留幼仔８只，雌雄各半） 断奶，给予受试物 F１交配 F2出生，每窝留８只幼仔 F2断奶，检查发育情况
家兔为草食动物，与人类代谢功能差异较大，妊娠期 不够恒定，有时延长至36天，自然畸形发生率也较高。
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(2)剂量分组
致畸试验中剂量分组的一般原则是一方 面要求出最大无作用剂量，以及引起致 畸的阈剂量，同时还要保持母体生育能 力，不致母体大批流产和过多胚胎死亡， 也应避免较多母体死亡。
Ⅲ阶段试验
从着床到幼仔断乳期间对孕（乳）母染毒 从着床到子代性成熟的母体生殖毒性(妊娠、分 娩和哺乳)和子代的发育毒性（胚胎、胎儿生长 发育，新生幼仔宫外生活的适应性，断乳前后的
生长发育，独立生活能力和性功能成熟）
人、大鼠和家兔的致畸作用关键期的比较，短线表示“靶窗”
3.发育毒性作用评价
发育毒性主要表现为致畸作用，所以发育 毒性作用评价主要是评价受试物的致畸作 用。
妊娠动物数 正常分娩雌性动物数
×100%
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3．幼仔出生存活率反映雌性动物分娩过程是 否正常，如分娩过程受到影响，则幼仔往往在 出生4天内死亡。
幼仔出生存活率= ———————————×100%
分娩时出生幼仔数 出生后4天存活幼仔数
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①生长迟缓 即胚胎与胎仔的发育过程在外来化合物影响下， 较正常的发育过程缓慢。 ②致畸作用 由于外来化合物干扰，活产胎仔胎儿出生时，某 种器官表现形态结构异常。致畸作用所表现的形 态结构异常，在出生后立即可被发现。
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③功能不全或异常
即胎仔的生化、生理、代谢、免疫、神经
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致畸作用包括：
1. 母体效应: 受试物对母体产生了损害作用，
从而影响了正常妊娠，而不是对胚胎的直接损
害。 2. 胚胎效应: 受试物对胚胎的直接损害作用。 3. 出生前胎儿效应: 出生胎儿出现外表或内脏 畸形。
4. 出生后效应: 引起子代的生理功能或生理结
往在笼下粪便盘中检出。发现阴栓或检出精子， 即为受孕0日，也有作为受孕第1日。
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亲代动物（F0）所生仔鼠为第一代（F1）。出生后应检查每窝幼 仔数、死亡数以及肉眼可见幼仔畸形。出生后第4天和第21天逐个 称取重量，仔鼠断奶后，母鼠休息10天，再与雄鼠交配一次，并生 出第二窝仔鼠，亲代共生出仔鼠两窝，分别为F1a和F1b。F1b出生 后，将雄性亲鼠淘汰，雌性亲鼠继续喂受试物，直至F1b出生后21
三段生殖试验图解
Ⅰ生育力和早期胚胎发育毒性试验 Ⅱ胚体一胎体毒性试验(致畸试验) Ⅲ出生前后发育毒性试验
I 阶段试验
雌雄性交配前-受孕-雌性受精-雌性着床 期间染毒 研究对成年雌雄性的生殖功能、配子的 发生及成熟、交配行为、受精、着床前的 发育和着床的影响
Ⅱ阶段试验
从着床到硬腭闭合期间染毒 研究对成年雌性生殖功能、胚胎 发育、器官形成期的发育毒性
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最高剂量组剂量应该超过预期人类实际接触 水平，希望能使亲代动物出现轻度中毒，但 不出现死亡或死亡率不超过10%，也不能完 全丧失生育能力。 低剂量组的亲代动物不应观察到任何中毒症 状。 另设中间剂量组应仅能出现极为轻微的中毒 症状。 中间剂量与高剂量和低剂量应呈等比级数。
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二、发育毒性试验与评定
1.基本概念 发育毒性指出生前经父体和（或）母体接 触外源理化因素引起的在子代到达成体之 前内出现的有害作用，包括结构畸形、生 长迟缓、功能障碍及死亡。 能造成发育毒性的物质称为发育毒物。上一内容来自下一内容回主目录
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活动及行为的缺陷或异常。功能不全或异
常往往在出生后一定时间才被发现，因为
正常情况下，有些功能在出生后一定时间
才发育完全。
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④胚胎或胎仔致死作用
某些外来化合物在一定剂量范围内，可在胚胎或
胎仔发育期间对胚胎或胎仔具有损害作用，并使
其死亡。具体表现为天然流产或死产、死胎率增
生殖毒性试验的目的在于了解外源化学物 及其代谢产物对机体成年哺乳动物的生殖 功能和生育力的影响。 多代繁殖试验在整个生命期内接触受试化 学物，更符合人类实际生活中长期低剂量 接触食品添加剂、微量重金属、农药及环 境污染物的情况。
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（1）试验方法原则
生殖毒性试验多用性成熟大鼠，也可用小鼠或 家兔。大鼠自然受孕率较小鼠为高，较为理想。 一般设三个剂量组，另设对照组。
构的缺陷。如后天生长发育或生殖功能受影响。
受试动物接触外源化学物的方式与途径应与人体实 际接触情况一致，一般多经口给予，雌鼠妊娠的第 7～15天染毒，常用灌胃方式。 试验期间每2～3天称取孕鼠体重。通过体重变化可 观察受试动物的妊娠情况和胚胎发育情况。 受孕鼠的体重如持续增长，则表示妊娠过程及胚胎 发育正常；如体重停止增长或下降，可能由于受试 物的毒性作用或母体的其它原因，引起胚胎死亡或 流产。
天断奶为止。F1a断奶后观察其发育情况，不再喂受试物。F1b断
奶后，继续接触受试物8 ～12周，直到性发育成熟，选出雌雄各 16～20只，按前法进行交配。F1b所产第一窝幼仔为F2a，F2a断奶
后，其母鼠F1b休息10天，再次交配，所生幼仔为F2b，F2b断奶后，
将F1b淘汰。F2b交配处理方法与F1b相同。但F2b也可只交配一次， 所产仔鼠为F3a，不再进行第二次交配，试验结束。
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