β2微球蛋白与透析相关淀粉样变

– 避免β2-m的释放

采用生物相容性好的膜，保证透析液的纯度，去除 透析液中的内毒素。 30
流行病学


β2-微球蛋白淀粉样变性透析前或透析 后均可发生，腕管综合征和淀粉样关节 病的发生率与透析时间长短有关。 在透析的头5 年，这些并发症的发生率 低于5%，10 年后高达65%。15 年后 可达75%～100%，发病频率随年龄增 长而增加。男女患病大致相似。


腕管是腕掌部的一个骨-纤维管，拇长屈肌 和4根屈指浅肌腱、4根屈指深肌腱及正中 神经通过此管进入手部。腕管在手腕掌桡 侧，由腕骨和腕横韧带构成。 由于腕管内容积减少或压力增高，使正中 神经在管内受压，以桡侧３～４个手指麻 木、疼痛，夜间或清晨较明显，疼痛有时 放射到肘；有时拇指外展、对掌无力，动 作不灵活为主要表现而形成的综合征。
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透析相关淀粉样变的发生机理

β2-微球蛋白潴留
– β2-微球蛋白的分子量为11800，能被肾小球 滤过，在肾小管内被代谢掉。 – 长期血透病人因肾小球和肾小管功能丧失，而 一般血透只能清除分子量在500 以下的物质， 所以病人血清β2-微球蛋白的含量上升，约为 正常人的60 倍。其慢性聚集是造成透析性骨 关节病的主要原因。

全身性因素
– 神经变性：糖尿病、酒精中毒、感染、痛风等 – 体液失衡：妊娠、口服避孕药、长期血液透析、 甲状腺功能低下

姿势因素-用腕过度劳动者
– 计算机操作人员、扶拐杖走路的残疾人等。
一部分病因不明
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骨关节病


关节疼痛为突出的临床表现。主要累及 肩关节，多为双侧性，在透析期间加重。 旋肌腱鞘和滑膜增厚可导致关节活动度 减低，特别易影响肩关节、腕关节、手 指关节。 慢性手指屈肌肌腱滑膜炎会造成病变手 指伸肌功能的渐进性丧失，伴有扳机指 症状。也可出现关节肿胀、关节积液和 复发性关节囊积血。

肾性骨病
– 常见关节痛的原因之一，严重的继发性甲旁 亢可引起骨痛、骨破坏和肌腱附着点处疼痛， 后者可导致肌腱破裂。
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痛，易与淀粉样关节病相混 淆。

风湿性及类风湿性关节炎
– 均可发生在血透病人，可出现淀粉样变(在 类风湿关节炎中有20%～60%亦可发生淀 粉样变)和非特异性血沉增快，在血透病人 中单纯诊断风湿性疾病是困难的
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DRA原因

不同的透析膜
– 合成膜好于铜仿膜 – 血液滤过能清除Beta-2-m – CAPD不比HD优越


beta-2-m潴留 炎症状态刺激Beta-2-m分泌
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辅助检查

实验室检查
– 血常规，补体C5a、C3a，β2-m检查
组织学检查(金指标)
– 关节组织内淀粉样物的沉积呈高锰酸钾-刚果红染色阳 性，抗β2-微球蛋白染色阳性。电镜下可见排列弯曲 不规则，直径为8～l0nm 淀粉样纤维。 – 骨活检示囊性病变中含β2-m淀粉样物质。
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诊断

根据临床表现特点， 结合骨活检示囊性病变中含β2-微球 蛋白淀粉样物质，就可以诊断。
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鉴别诊断

败血症性关节病
– 发生在透析病人的频率远大于普通人。常为 多关节受累。多由不常见的微生物引起。诊 断需要抽吸关节积液，进行白细胞计数和细 菌学检查。淀粉样变的滑膜积液中细胞计数 低。白细胞计数高则提示为磷灰石诱导的关 节炎或化脓性关节炎。
脉带试验
– 与测量血压的方法相似，仅需将血压升至收缩压以上。若出现上 述表现即为阳性

中指试验
– 嘱患者肘、腕及指间关节伸直，掌心向下。令其中指的掌指关节 做背伸活动，检查者施以阻力。若在肘屈纹以下两横指处(即挠侧 腕短伸肌的内侧缘处)有疼痛，则为阳性 7
腕管综合征的病因

局部因素
– 引起腕管容积减小的因素：如Colles骨折、Smith 骨折、舟骨骨折及月骨脱位后畸形愈合，以及肢 端肥大症等 – 引起腕管内容物增加的因素：如脂肪瘤、腱鞘囊 肿、腕管内肌肉位置异常、滑膜炎、血肿。

肾移植
– 出现透析性骨关节病的症状，应及早行肾 移植术。肾移植术后透析性骨关节病的关 节症状很快改善，骨、关节病变的放射学 改变和淀粉样沉积依旧存在。
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预后及预防

预后
– 与病程长短及并发症的情况密切相关
预防
– 增加β2-m的清除

采用高通量透析膜(聚矾膜F60，F80，AN69)血液 滤过(hemofilrtation)和血液透析滤过(hemodia filtration)技术，以及腹膜透析，能减少和延缓β2m淀粉样病的发展。
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腕管综合征的骨科检查要点

屈腕试验
– 将腕掌屈，同时压迫正中神经1-2min，若手掌侧麻木感加重，疼 痛痛加剧并放射示指、中指，即为阳性

叩触诊试验-Tinel征
– 轻叩或压迫腕部掌侧的腕横韧带近侧缘中点，若出现和患侧手指 刺激及麻木异常感觉加剧时，即为阳性

举手试验
– 患者仰卧，将患肢伸直高举，若出现上述两项表现，即为阳性
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MHC-I molecule
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β2M的产生



β2M由表达MHC—I类抗原的细胞产生，除血液外， 也存在于滑液、脑脊液、羊水、精液、房水、初 乳及唾液中。 健康人β2m的合成量约为每日150-200mg，可由 单克隆或多克隆产生。许多引起淋巴细胞分裂增 殖的因素如恶性肿瘤、B淋巴细胞异常增殖、慢 性炎性疾病及病毒感染都可使β2m产生增加。 β2m的产生及其血清水平受多种因素影响，在肾 小管重吸收时与其他蛋白共用重吸收通道，转运 受比例限制，只有在肾小球滤过正常、尿蛋白微 量时，尿中β2m的增加才可反映近端小管功能。
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破坏性关节病



多在长期透析病人中，破坏性脊柱关节病主 要累及颈椎并常为多发性。 特点是椎间隙变窄，相邻椎板受侵蚀，骨质 破坏，无骨赘生成。病变可呈快速进行性加 重。病变累及棘突关节，产生严重的脊柱前 移和神经受压症状。 放射影像学改变出现较早，临床常无症状或 仅有轻微疼痛，偶可引起严重神经并发症。
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透析相关性淀粉样变


长期透析患者常见而严重的并发症, 主 要表现为关节和关节周围组织的淀粉样 沉积， 导致骨和关节的致残性病变。 临床表现
– 腕管综合征(carpal tunnel syndrome) – 骨关节病 – 破坏性关节病 – 囊性骨损害与病理性骨折 – 全身性淀粉样变
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腕管综合征
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2-microglobulin (β2m)

β2m是有100个氨基酸残基组成的单链 多肽，在25位和80位有两个半胱氨酸残 基形成二硫键以维持球状结构，分子量 为11，815Dalton，直径16A。其三维 结构及氨基酸序列与免疫球蛋白的稳定 区具有同源性，在稳定重链的结构以及 MHC—I类分子在细胞表面的表达中发 挥作用。
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腕管综合征 (carpal tunnel syndrome)


多为透析相关性淀粉样变的早期临床表现，主要 由β2-微球蛋白淀粉样物沉着于腕管内的腱鞘、 滑膜、屈肌腱或屈肌韧带，造成腕管腔相对狭小， 腕管内压上升，正中神经受压所致。 临床表现有手痛、麻木、感觉迟钝、鱼际肌萎缩 和功能障碍。叩击腕部正中神经不仅可引起局部 疼痛，而且可引起远离叩击部位的正中神经分布 区域的疼痛和感觉迟钝 (Tinel 征阳性)。让患者 手腕屈曲，两手相对，则可引起食指、中指和环 指桡侧感觉丧失(Phalen’s 征阳性)。
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治疗方案-非药物治疗

手术治疗
– 腕管综合征主张早期手术，以免造成不可逆 的神经肌肉损伤，目前国外对腕管综合征及 肩关节均采用内镜切除局部韧带 – 负重关节的破坏性关节病变可行关节置换术 – 伴有神经根压迫的脊椎移位需行融合矫形术
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治疗方案-非药物治疗

血液净化治疗
– 血液透析，血液透析滤过，血液滤过分别 与吸附β2-m灌流器串联可清除大量的β2-m。
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American Journal of Kidney Diseases, 2009(54):104-111
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American Journal of Kidney Diseases, 2009(54):104-111
2微球蛋白与透析相关淀粉样变
北京大学第三医院肾内科 唐子勇
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透析相关性淀粉样变


1975 年Warren 报告长期透析患者出现 腕管综合征，腕管组织中有淀粉样蛋白 沉积。 1985 年Gejyo 等证实这淀粉样沉积物 中的主要成分是β2-微球蛋白(β2microglobulin，β2M)，故称β2-微球蛋 白淀粉样变。
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囊性骨损害与病理性骨折

囊性骨损害为多发性软骨下溶骨性改变， 发生于滑膜关节附近，数量及大小随时 间延长而增加，多见于手关节、腕关节、 肩关节、肱骨，股骨、股骨头、髋、足 关节及颈椎等处，发生在股骨头或髋臼 处的囊性骨损害易导致病理性骨折。
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全身性淀粉样变


透析性淀粉样变可表现为系统性病变， 由β2-微球蛋白淀粉样沉积物累及心、 肝、脾、肺、血管等多处组织。 可引起心肌病变和心力衰竭，胃肠道出 血、穿孔，皮肤的β2-微球蛋白淀粉样 沉积等。

肌电图
– 提示周围神经病变，正中神经传导减慢。
超声检查
– 滑膜囊和韧带、肩关节软组织增厚。关节囊中有淀粉 样物沉积的强回声。诊断特异性100%，敏感性 20 75%～79%。
辅助检查



骨骼X 线检查：常见的软骨下骨侵蚀为囊性骨损害， 是β2-m淀粉样变有价值的诊断征象，系列X 片显 示囊性病变的大小及数目随时间增加而增加。主 要累及髋、腕及肩关节，舟状骨或股骨颈的淀粉 样囊肿可出现自发性骨折。颈椎关节呈破坏性关 节病变，常为牙样侵蚀过程，骨质破坏常为多发， 并大致呈对称性分布。 CT：发现X 线上不易显示的病变，如枕部环枢关 节与颈结合部位的骨破坏，肱骨及股骨内囊性变， 椎体后弓骨的透亮区在CT 下可清楚见到。 MRI:显示受累椎间盘为低信号；对骨滑膜韧带和 软组织增厚非常敏感，为囊性骨损害提供定量。