药物与受体间相互作用对药效的影响
药物结构与药效关系
根据药物化学结构对生物活性的影响程度，或根据作用方式，宏观上将药物分为非特异性结构药物和特异性结构药物。
前者的药理作用与化学结构类型关系较少，主要受理化性质影响。
大多数药物属于后一类型，其活性与化学结构相互关联，并与物定受体的相互作用有关。
决定药效的主要因素有二：（1）药物必须以一定的浓度到达作用部位，才能产生应有的药效。
（2）药物和受体相互作用，形成复合物，产生生物化学和生物物理的变化。
依赖于药物的特定化学结构，但也受代谢和转运的影响。
第一节药物的基本结构和结构改造作用相似的药物结构也多相似。
在构效关系研究中，对具有相同药理作用的药物，剖析其化学结构中的相同部分，称为基本结构。
基本结构可变部分的多少和可变性的大小各不相同，有其结构的专属性。
基本结构的确定却有助于结构改造和新药设计。
第二节理化性质对药效的影响理化性质影响非特异性结构药物的活性，起主导作用。
特异性结构药物的活性取决于其与受体结合能力，也取决于其能否到达作用部位的性质。
药物到达作用部位必须通过生物膜转运，其通过能力有赖于药物的理化性质及其分子结构。
对药物的药理作用影响较大的性质，既有物理的，又有化学的。
一、溶解度、分配系数对药效的影响药物转运扩散至血液或体液，需有一定的水溶性（又称亲水性或疏脂性）。
通过脂质的生物膜转运，需有一定的脂溶性（又称亲脂性或疏水性）。
脂溶性和水溶性的相对大小一般以脂水分配系数表示。
即化合物在非水相中的平衡浓度Co 和水相中的中性形式平衡浓度Cw之比值：P=Co/Cw因P值效大，常用lgP。
非水相目前广泛采用溶剂性能近似生物膜、不吸收紫外光、可形成氢键及化学性质稳定的正辛醇。
分子结构的改变将对脂水分配系数发生显著影响。
卤原子增大4～20倍，—CH2—增大2～4倍。
以O代-CH2-，下降为1/5～1/20。
羟基下降为1/5～1/150。
脂氨基下降为1/2～1/100。
引入下列基团至脂烃化合物（R），其lgP的递降顺序大致为：C6H5 > CH3 > Cl > R > -COOCH3 > -N(CH3)2 > OCH3 > COCH3 > NO2 > OH > NH2 > COOH > CONH2引入下列基团至芳烃化合物（Ar），其lgP的递降顺序大致为：C6H5 > C4H9 >> I > Cl > Ar > OCH3> NO2 ≥COOH > COCH3> CHO > OH > NHCOCH3> NH2 > CONH2 > SO2NH2作用于中枢神经系统的药物，需通过血脑屏障，需较大的脂水分配系数。
药物在细胞内的作用机制
药物在细胞内的作用机制伴随着生物技术的不断发展，现代医学越来越重视药物的作用机制和治疗效果。
药物是通过相应的作用机制来影响人体的生理和病理状态，从而发挥治疗作用。
在这其中，细胞是药物发挥作用的最终目的地。
掌握药物在细胞内的作用机制是理解药物的作用从而提高药物治疗效果的重要基础。
本文将分别从药物与受体的结合、药物与细胞膜通道的相互作用以及药物内在作用机制三个方面详细探讨现代药物在细胞内的作用机制。
一.药物与受体的结合药物在细胞内的作用机制最为重要的就是药物与受体的结合。
受体是细胞表面结构或内部结构，能识别药物分子并与之发生特异性结合，进而发挥生物学效应。
“药物-受体相互作用”是发挥药物作用的基础，因此，药物与受体的结合在药理学研究中占有重要地位。
药物与受体的结合通常会产生以下三种效应：1.激动效应：药物与受体结合后，受体发生构象变化，药物就能与受体结合，并产生“锁-钥”效应，从而放出一系列信号，进而导致生理反应，如麻醉药与受体的结合；2.拮抗效应：药物与受体结合后，能够阻止自然激素或其他调节因子，进而发挥生物学效应，如β受体阻滞剂；3.部分激动效应：药物与受体结合后，能够弱化或增强自然激素的作用，如部分激动受体。
另外，药物与受体的结合有时还会发生“化学拮抗”，即药物与受体结合后不断解离，使药物的浓度降低，从而产生拮抗作用。
二.药物与细胞膜通道相互作用药物通过不同的细胞膜通道进入细胞内部，从而影响细胞内的生理和病理状态。
细胞膜通道可以分为离子通道和非离子通道两种类型。
药物可以根据自己的性质决定穿过哪种通道。
细胞膜通道是通过特异的载体蛋白质媒介进入细胞，并影响细胞内的生理和病理状态。
药物可以通过以下几种途径与细胞膜通道相互作用：1.竞争性作用：药物与结构相似的敏感分子竞争膜通道结合位点，使自然激素无法结合，从而导致生物效应发生。
2.依赖蛋白的作用：药物与细胞膜通道结合后，由于缺乏特定的依赖蛋白，从而影响细胞内的生理和病理状态。
药物化学期末复习
绪论1、药物化学（Medicinal Chemistry）是关于药物的发现、发展和确证，并在分子水平上研究药物作用方式的一门学科。
2、药物是对疾病具有预防、治疗和诊断作用或用以调节机体生理功能的物质。
3、根据药物的来源和性质不同，可以分为中药或天然药物、化学药物和生物药物。
4、化学药物是一类既有药物的功效，同时又有确切的化学结构的物质。
5、药物化学的三个时期：以天然产物为主的发现时期、以合成药物为主的发展时期、药物分子设计时期。
6、1899年，阿司匹林上市，标志着药物化学学科的形成。
第一章：新药研究和开发概论1、新化学实体（New Chemical Entities）是指在以前的文献中没有报道过的新化合物。
而有可能成为药物的新化学实体则需要时能够以安全和有效的方法治疗疾病的新化合物。
2、通常新药的发现分为4个主要的阶段：靶分子的确定和选择、靶分子的优化、先导化合物的发现和先导化合物的优化。
3、药品质量的主要含义是：A、药物的疗效和毒副作用，B、药物的纯度。
4、药品质量标准中，有两个重要的指征：一是药物的纯度，即有效成分的含量；二是药物的杂质限度。
5、药物的商品名通常是针对药物的最终产品，即剂量和剂型已确定的含有一种或多种药物活性成分的药品。
含同样活性成分的同一药品，每个企业应有自己的商品名，不得冒用、顶替别人的药品商品名称。
6、药物的通用名：也称为国际非专利药品名称，是世界卫生组织推荐使用的名称，通常是指有活性的药物物质，而不是最终产品，因此是药学研究人员和医务人员使用的共同名称，所以一个药物只有一个药品通用名，比商品名使用起来更为方便。
第二章：药物设计的基本原理和方法1、目前新药设计的靶点集中在受体、酶、核酸、离子通道和基因等上。
2、先导化合物（Lead Compound）：通过各种途径得到的具有一定生理活性的化学物质。
3、先导化合物的发现方法和途径：a、从天然产物活性成分中发现先导化合物；b、通过分子生物学途径发现先导化合物；c、通过随机机遇发现先导化合物；d、从代谢产物中发现先导化合物；e、从临床药物的副作用或者老药新用途中发现新药；f、从药物合成中间体中发现先导化合物；g、通过计算机辅助药物筛选寻找先导化合物。
药物相互作用对药动学及药效学的影响
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必考点之药物相互作用对药动学及药效学的影响
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药物相互作用是指两种或两种以上的药物合并或先后序贯使用时，所引起的药物作用和效应的变化，即一种药受另一种药的影响。
当两种或两种以上的药物合用时，会产生什么样的效果呢？有的人会说作用增强，也有的人会说毒性增强。
药物相互作用是双向的，既可能产生对患者有益的结果，使疗效协同或毒性降低；也可能产生对患者有害的结果，使疗效降低和毒性增强。
一、药物相互作用对药效的影响
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【小试牛刀】配伍选择题
[1～3]
A.叶酸
B.苄丝肼
C.克拉维酸钾
D.奥美拉唑
E.维生素C
1.与硫酸亚铁合用，可减少铁吸收的是
2.与左旋多巴合用，可提高疗效的是
3.与阿莫西林配伍，可提高治疗的是
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【小试牛刀】配伍选择题
[4～6]
A.维生素B6
B.铝碳酸镁
C.伏立康唑
D.阿司匹林
E.利福平
4.与阿米卡星合用会影响其排泄导致急性肾损害的药物是
5.与地西泮合用会影响其代谢导致镇静催眠作用增强的药物是
6.与米诺环素合用会影响其吸收导致抗菌作用减弱的药物是
上一期小试牛刀答案：1.D 2.D。
药物与受体相互作用的立体效应
3. 以离子通道为靶点：
• 带电荷的离子由离子通道出入细胞，不断运动、传输信息，构 成了生命过程的重要组成部分，保持着生物体中细胞与细胞间 的有效联系。离子通道的阻滞剂和激活剂调节离子进出细胞的 量，进而调节相应的生理功能，可用于疾病的治疗。
1 0mV 2
100ms
0
3 4 Na+ Na+
K+ Pump Ca2+ Exchanger
Membrance
-85mV Na+ Ca2+ Outside
inside
K+,ClChannel currents
• 这方面的研究近年来进展较快。如：
– 作用于Na+通道的药物有奎尼丁、美西律、普罗帕酮等。 – 作用于Ca2+通道的药物有二氢吡啶类、苯烃胺类和硫氮杂 卓类等，如硝苯地平、尼卡地平、尼莫地平 – 作用于K+通道的药物主要为K+-ATP酶的激活剂和拮抗剂， 如治疗II型糖尿病的甲苯磺丁脲、格列本脲为K+通道的拮 抗剂；而尼可地尔和吡那地尔为K+通道的激活剂，主要用 于高血压、心绞痛的治疗。 III类抗心律失常药物多为K+ 通道拮抗剂，主要药物有胺碘酮、索他洛尔等。
第十三章
新药设计与开发
徐文方 教授
• 半个世纪之前，人们对在细胞水平和分子水平上的生 命现象了解甚少，寻找新药的方法多是基于经验和尝 试，主要是通过大量化合物的筛选与偶然发现。 • 靠这种方法发现了大批治疗药物。但它的不可预见性 和盲目性，人力和物力的巨大消耗，发现新药的成功 率越来越低，促使人们发展具有较高预测性的更合理 的研究方法。
一、药物作用的生物靶点
• 能够与药物分子结合并产生药理效应的生物大分子现 通称为药物作用的生物靶点。 • 这些靶点的种类主要有受体、酶、离子通道和核酸， 存在于机体靶器官细胞膜上或细胞浆内。 • 就目前上市的药物来说，以受体为作用靶点的药物约 占52%；以酶为作用靶点的药物约占22%；以离子通道 为作用靶点的药物约占6%；以核酸为作用靶点的药物 约占3％；其余17％药物的作用靶点尚不清楚。
药物的构效的关系-山西大同大学
药物的构效的关系山西大同大学医学院药理教研室李进霞1学习目标※掌握药物构效关系的含义；※掌握药物结构产生药效的主要因素；※了解药物的理化性质，电子云密度、立体结构、脂水分配系数和解离度与药效的关系；※了解识别结构特异性和结构非特异性药物；※了解不同类别药物的构效关系。
2构效关系 药物的化学结构和药效之间的关系，简称构效关系（structure-activity relationships SAR）。
3•非特异性结构药物：主要受药物的理化性质的影响•特异性结构药物依赖于药物分子的特异的化学结构，及其某种特异的空间关系，作用于体内特定的受体46（一）药物在作用部位的浓度药物必须药物必须以一定的浓度到达作用部位以一定的浓度到达作用部位，才，才能产生应有的药效该因素与药物的转运(吸收、分布、排泄)密切相关理化性质一、药物产生药效的决定性因素 口服抗疟药 人体胃肠道粘膜血流红细胞膜疟原虫细胞膜疟原虫体内（二）药物和受体的相互作用7受体与配体间的作用具有三个主要特征：①特异性；②饱和性；③高度的亲和力和内在活性。
8（三）其他因素⏹化学稳定性⏹药物的配伍⏹药物剂型⏹给药途径⏹……910二、药物的基本结构对药效的影响具有相同药理作用的药物，将其化学结构中相同的部分，称为基本结构或药效结构 （pharmacophore ）或药效团(pharmacophore )ArCOX(CH 2)nN局部麻醉药磺胺类药物NSROCHNOCH 3CH 3COOH青霉素类药物第二节药物理化性质和药效的关系⏹溶解度⏹ 分配系数⏹ 解离度⏹ 官能团1213一、溶解度对药效的影响水是生物系统的基本溶剂–体液血液和细胞浆液的实质都是水溶液脂质的生物膜 包括各种细胞膜、线粒体和细胞核的外膜等二、分配系数对药效的影响分配系数P：药物在互不混溶的非水相和水相中分配平衡后，在非水相中的浓度Co的比值。
即：和水相中的浓度Cw非水相中的浓度C oP =水相中的浓度C w14药物的化学结构决定其水溶性和脂溶性⏹药物分子中引入-COOH、-NH2、-OH等极性基团时→增强水溶性，可使脂水分配系数下降。
药物的化学结构与药效的关系
2．生物电子等排体
①定义： 将凡具有相似的物理性质和化学性质 ，又能产生相似生物 活性的基团或分子都称为生物电子等排体。 ②类型： ⑴经典生物电子等排体 a．一价原子和基团 如F、Cl、OH、－NH2、－CH3等都有7 个外层电子。 b．二价原子和基团 如O、S、—NH—、—CH2— 等都有6个 外层电子。 c．三价原子和基团 如—CH＝、—N＝等都有5个外层电子。 d．四价基团 如 ＝C＝、＝N+＝、＝P+＝等都有四个外层电 子。 ③意义：这些电子等排体常以等价交换形式相互替换，作用 相似
四、立体结构对药效的影响 1、药物的几何异构与官能团空间距离对药效的影 响 举例：如反式己烯雌酚的活性比顺式异构体约强 14倍；抑制纤维蛋白溶解酶原激活因子的氨甲环酸 的反式异构体的止血作用比顺式强。 2．光学异构对药效的影响 举例：如维生素C的L（+）-异构体的活性为D（-） -异构体的20倍；D（-）-肾上腺素的血管收缩作用 较L（+）-肾上腺素异构体强12-15倍；D（-）-异丙 肾上腺素的支气管扩张作用为L（+）-异丙肾上腺素 异构体的800倍。
6．酰胺 –在构成受体或酶的蛋白质和多肽结 构中含用大量的酰胺键，因此，酰胺类药物易 与生物大分子形成氢键，增强与受体的结合能 力。 7．胺类 –胺是碱性基团，易与蛋白质或核酸 的酸性基团发生作用，其氮原子上的未共用电 子对又可形成氢键，能与多种受体结合，表现 出多样的生物活性。
三、电子云密度分布对药效的影响 受体和酶都是以蛋白质为主要成分的生物大分子， 蛋白质分子从组成上来讲是由各种氨基酸经肽键结合 而成，在整个蛋白质的链上存在各种极性基团造成电 子云密度分布的不均匀，有些区域的电子云密度高， 形成负电荷或部分负电荷；有些区域的电子云密度低， 即带有正电荷或部分正电荷。如果药物分子中的电子 云密度分布正好和受体或酶的特定位点相适应时，由 于电荷产生的静电引力，有利于药物分子与受体或酶 结合，形成比较稳定的药物-受体或药物-酶的复合物。
第3章 药物的结构与生物活性
14
1、药物与受体的相互键合作用对药 效的影响
• 药物与受体的结合方式主要分为可逆和不可逆 两种。药物与受体以共价键结合时，形成不可 逆复合物，往往产生很强的活性。如青霉素的 作用机制是与黏肽转肽酶酰化反应。
• 但在大多数情况下，药物与受体的结合是可逆 的，药物与受体可逆的结合方式主要是：离子 键、氢键、离子偶极、偶极－偶极、范德华力、 电荷转移复合物和疏水作用等。
9
• 当药物结构中含有氢键的接受体官能团， 以及氢键的给予体官能团时，可增加药物 的亲水性。这种官能团的数目越多，药物 的亲水性越强，这种官能团主要有羟基、 氨基和羧基，通过这些基团的数目，可以 判断药物的溶解度趋势。 • 分子中如含有亲脂性的烷基、卤素和芳环 等，一般会增加药物的脂溶性。
10
• 中枢神经系统的药物，需要穿过血脑屏障， 适当增强药物亲脂性，有利吸收，可增强 活性。而一般降低亲脂性，不利吸收，活 性下降。如巴比妥类药物是作用于中枢神 经系统，活性好的药物的分配系数logp在 2.0左右。
第三章 药物的结构与生物活性 （构效关系）
Structure - Activity Relationships of Drugs
1
• • • •
药物从给药到产生药效的过程分为三个阶段： 药剂相（Pharmaceutical phase） 药物动力相（Pharmacokinetic phase） 药效相（Pharmacodynemic phase）
15
• 药物与受体往往是以多种键合方式结合， 一般作用部位越多，作用力越强而药物活 性较好。
16
药物与受体作用常见的键合方式示 意图
偶极－偶极键
疏水键
O N H OO 酶 S HN O CH3 CH3 O离子键
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多巴胺反式构象
H O
OH 0.62nm
H NH3 HH
H
多巴胺扭曲式构象
第二节 新药研究知识简介
一、寻找新药或先导化合物的基本途径
1.通过随机发现 2.从天然药物活性成分中获得 3.以体内内源性活性物质为先导化合物 4.从药物代谢产物中寻找
第二节 新药研究知识简介
一、寻找新药或先导化合物的基本途径
第一节 药物的化学结构与药效的关系
三、药物与受体间相互作用对药效的影响
3.药物电荷分布对药效的影响
由于原子的电负性不同，由不同原子组成的分子就存 在着电子云密度分布不均匀的状态，药物的电性性质与生 物活性有密切关系，受体大多是蛋白质，而蛋白质是由肽 组成的，其电子云密度分布也是不均匀的。如果电荷密度 分布正好和其特定受体相适应，那么药物的正、负电荷和 受体的负、正电荷产生静电引力，同时药物与受体接近到 一定程度时，相互间的范德华力增加，药物与受体容易形 成复合物而增加活性。
5.通过观察药物的临床副作用或者老药新用 6.基于生物大分子及计算机辅助设计方法得到 7.通过组合化学合成及高通量筛选得到 8.从药物合成的中间体中发现 9.其他新的发现方法 (1) 以核苷酸为靶点 (2)综合技术平台
第二节 新药研究知识简介
二、先导化合物优化的基本方法
1.生物电子等排 2.前药原理 3.用定量构效关系方法优化先导化合物
N CH3
N CH3
N CH3
HO O
HO 吗啡
HO 左啡诺
HO
HO
CH3
依他佐辛
N CH3
O O CH2CH3 哌替啶
4.立体因素对药效的影响
(3)构象异构体对活性的影响 构像不同的化合物药
N HN
组胺反式构象
H
HH H NH3
N HN
组胺扭曲式构象
H O
OH
0.78nm HH HH
二、药物的理化性质对药效的影响
2.酸碱性和解离度对药效的影响
第一节 药物的化学结构与药效的关系
三、药物与受体间相互作用对药效的影响
1.药物与受体的相互键合作用对药效的影响
R NH 受体 A. 共价键
O R N O C 受体
H3 B. 离子键
R NH O C 受体 C. 氢键
C H H C 受体 D. 疏水键
学习小结
O C 受体 药物 C O
E. 偶极-偶极键
维生素C 及1-氨基环丙酸与MD-ACO1结合情况
虚线为作用的 氢键、配位键 、鳌和键，周 围为氨基酸残 基。
第一节 药物的化学结构与药效的关系
三、药物与受体间相互作用对药效的影响
2.药物的各功能基团对药效的影响 卤素是强的吸电子基，引入卤素 引入磺酸基对活性没有影响 ，增加溶解 引入羧基 引入酯基 引入酰胺基 引入胺基 引入醚类
第一节 药物的化学结构与药效的关系
三、药物与受体间相互作用对药效的影响
4.立体因素对药效的影响
SK－683与 HDLP蛋白结 合情况：
中间绿色为 药物分子，A 、B、C、D 为四个主要 结合点，周 围为组成 HDLP蛋白的 部分氨基酸
4.立体因素对药效的影响
(1)几何异构对药效的影响
1.45nm
O
S(-S(-))--(-沙)-沙利利度度胺胺
((SS))--((＋ +)-)异-异丙丙肾上肾腺上素腺素
O
N NH
OO
R-((R+))--(沙 +)-利沙度利度胺胺
HO O
HO
H3C NH2 COOH
L-(-)-甲基多巴
4.立体因素对药效的影响
(3)构象异构体对活性的影响 有相同构像的化合物有相同药理
OH 1.45nm
HO 雌二醇
HO 反式己烯雌酚
OH
HO
0.72nm OH
顺式己烯雌酚
4.立体因素对药效的影响
(2)光学异构体对活性的影响
C
受体
H3C N
H3C H HO
OH
B
OH
A
C
受体
H3C N OH
H3C H H
B
OH
OH
A
(R(R)-)(-(--))--异异丙丙肾肾上上腺腺素素
OO
NH
N
O
第一节 药物的化学结构与药效的关系 一、药物产生作用的主要因素
结构非特异性药物( structural nonspecific drugs) 结构特异性药物(structural specific drugs)
第一节 药物的化学结构与药效的关系
一、药物产生作用的主要因素
药效团 (pharmacophore)
O
R1 R2
RCONH NH
S N
CH3 H2N
CH3
O
N
O
O
H
COOH
O S NHR O
巴比妥类药物结构 青霉素类药物结构
磺胺类药物结构
第一节 药物的化学结构与药效的关系
二、药物的理化性质对药效的影响
1.溶解度和分配系数对药效的影响
脂水分配系数P ：P=Co/Cw
第一节 药物的化学结构与药效的关系
第十三章 药物的构效关系 与新药研究知识简介
学习要求 重点难点 授课内容 学习小结
药物的构效关系是研究 开发新药的基础，而新 药的研究是药物化学的 主要任务。特别是近二 十年来，新药开发的方 法和手段越来越先进。 本章将介绍新药研究知 识、药物构效关系及新 药研发的趋势。
学习要求
熟悉药物产生作用的主要因素。 熟悉药物的理化性质对药效的影响。 熟悉药物与受体间相互作用对药效的影响。
了解先导化合物的发现方法 。 了解先导化合物优化的基本方法。 了解前药、生物电子等排等概念。
重点难点
重点：QSAR；药物与受体间相互作用对药效的影响； 先导化合物的发现、优化的方法 ；受体、前药、 生物电子等排等概念。
难点：药物与受体间结合，广义电子等排。
授课内容
第一节 药物的化学结构与药效的关系 第二节 新药研究知识简介