T细胞介导的免疫应答YE-2015(完整版)
免疫2015课件细胞免疫应答yin-精品文档
T 细胞
TCR
抗原肽
MHC
抗原递呈细胞
5
n APC向T细胞提呈抗原的过程
• APC 捕获外来抗原
• B7 和MHC-Ⅱ类分子表达上调
迁移至引流淋巴结
• 将抗原提呈给特异性T 细胞。
6
专职 APC
7
DC捕获外来抗原
病原微生物
上皮细胞层
病原微生物复制
NK细胞
T细胞活化涉及的分子
T细胞活化的信号转导途径及靶基因
T细胞增殖、分化
16
n T细胞活化涉及的免疫分子
T 细胞活化的第一信号
TCR特异性识别结合在MHC分子槽中的抗原肽
---T细胞初步活化
T细胞活化的第二信号
T细胞与APC表面多对共刺激分子相互作用
CD28、CTLA4 --- CD80、CD86 ICOS --- ICOSL CD40L--- CD40 PD-1 --- PD-L1、PD-L2
（2）G-CSF、GM-CSF：活化并刺激骨髓产生更多Neu、Mo
（3）IL-1β 、IL-6、TNF-α 、PGE2：诱导局部炎症反应
----T细胞完全活化
17
T细胞活化的第三信号
T 细胞完全活化后，依赖于多种细胞因子作用才能使T 细胞进一步增殖和分化 缺乏细胞因子，活化T细胞不能增殖和分化，导致 T 细胞活化后凋亡
18
T细胞活化的第三信号的作用
19
TCR与MHC-抗原肽结合，在无共刺激信号存在时，丧失了抗 原应答和IL-2产生能力的T细胞----T细胞失能 （anergy）
LFA-1---ICAM-1
可逆而短暂
• T 细胞与APC的特异结合：
T细胞介导的免疫应答YE-2015
非专职APC
诱导后表达：
MHC Ⅱ等
内皮细胞
上皮细胞 所有有核细胞
靶细胞
表达MHC-Ⅰ
本章难点
树突状细胞 Dentritic Cells, DC
最强的抗原提呈细胞 唯一能活化初始T细胞的 抗原提呈细胞
图：DC细胞电镜扫描图
本章难点
迁移的过程是DC由不成熟到成熟的过程 表面分子发生变化：FcR 、补体受体、 MHC I、MHC II、B7、CD40、粘附分子 功能发生改变：抗原摄取→ 抗原提呈
与靶细胞非特异结合
黏附分子参与
TCR特异性识别MHCⅠ类分子-抗原肽复合物 CTL与靶细胞特异性结合
重点内容
被病毒感染的细胞是特异性CTL的靶细胞
重点内容
（二）CD8+ CTL对靶细胞的杀伤
溶破机制
穿孔素 形成孔道 靶细胞溶破
凋亡机制
Fas-FasL结合，使靶细胞凋亡 TNF-α、TNF-β 颗粒酶 通过孔道 激活凋亡相关级联反应
2、发生凋亡，及时终止免疫应答
活化诱导的细胞死亡 （activation induced cell death，AICD） 被动细胞死亡（passive cell death，PCD）
T细胞活化、增殖、分化与转归
效应性T细胞：Th or CTL
分化
增殖
效应：清除“异己” 识别
APC 幼稚T细胞
免疫突触（immune synapse）：T细胞
与APC粘附分子对之间相互作用形成的 一个瞬时性的特殊结构
重点内容
信号① 信号①＋②
2、信号2：共刺激信号
（Co-stimulatory signal)
TCR
适应性免疫：T淋巴细胞介导的免疫应答
T细胞 APC 活化信号
抗原识别受体 TCR-CD3 … 抗原肽-MHC 1
辅助受体 CD4/CD8 … MHCⅡ/Ⅰ
共刺激分子 CD28 … B7
2
4
第二节 T细胞活化的过程
一、T细胞活化涉及的分子 （一）T细胞活化的第一信号
① TCR-CD3特异性识别并结合APC提呈的抗原肽； CD4/CD8 与MHCⅡ/Ⅰ结合
IL-2 自分泌、旁分泌、促进T细胞增殖、产生CKs IFN-γ 使Mφ表达MHC II增强，活化Mφ TNF-α，β，使血管内皮细胞表达AM，产生IL-8使Mφ
等趋化到炎症部位 MAF、MCF、MIF——活化Mφ IL-3、GM-CSF 刺激骨髓产生Mφ
15
第三节 效应T细胞的应答效应
（二）Th2细胞的生物学活性 1、辅助体液免疫应答 2、参与超敏反应性炎症
16
第三节 效应T细胞的应答效应
二、CTL细胞的效应：
CTL细胞杀伤机制：
效-靶细胞结合
CTL的极化
致死性攻击
通过穿孔素：渗透性裂解
颗粒酶
导致靶细胞的凋亡
表达FasL
17
18
第三节 效应T细胞的应答效应
CTL杀伤特点 特异性识别靶细胞 受MHC限制 连续杀伤作用，自身不受损伤
作用：免疫调节
22
第三节 效应T细胞的应答效应
四、 T细胞活化后诱导的细胞凋亡 （二）被动细胞死亡：
应答晚期，饥饿造成细胞内线粒体释放细胞色素C， 导致凋亡。
23
胞 ➢ 表达FasL——诱导Fas+细胞凋亡 ➢ 表达CTLA-4——抑制T细胞活化
T细胞介导的细胞免疫应答
T细胞介导的细胞免疫应答初始T细胞表面的TCR与APC表面的抗原肽：MHC分子复合物结合称为抗原识别，在抗原与其它辅助因素的作用下，T细胞活化、扩增，分化成为效应T细胞一、T细胞对抗原的识别TCR识别抗原的特点TCR由αβ组成，CDR1、CDR2结合MHC分子的多态区及抗原肽的两端，由CDR3区结合抗原肽中央的T细胞表位。
MHC限制性T细胞抗原识别的部位引流淋巴结的副皮质区及脾小动脉周围淋巴鞘处二、T细胞活化的信号要求T细胞的活化剂①抗原(由抗原递呈细胞递呈的抗原)②丝裂原③抗T细胞表面分子的单克隆抗体④超抗原T细胞活化过程的双信号第一信号：抗原与抗原受体的识别与结合第二信号：APC细胞的协同刺激分子与T细胞表面的相应受体结合如果没有第二信号的辅助信号，T细胞表现为以下两种情况①T细胞不能充分活化例如纯化的T细胞加入抗CD3单抗后，因为没有APC提供第二活化信号，T细胞不能产生细胞因子。
②抗原特异性T细胞的凋亡、无能阻断B7、CD28分子的相互作用，可使T细胞对抗原处于不应答状态，但仍能存活主要的辅助刺激分子有：CD28/B7-1, B7-2LFA-3/CD2ICAM-1,2/ LFA-1VCAM-1/VLA-4CD28是活化T细胞的最重要的共刺激分子，它与APC表面的相应配基B7-1、B7-2结合，经CD28转导T细胞所需的活化信号，增强细胞因子的转录，增强T细胞对抗原的应答。
另外CD28/B7-1发出的信号，增加bcl-xL的表达，保护T细胞免于凋亡。
T细胞活化后，促进T细胞表达CTLA-4，其胞浆区具有ITIM基序，它也能与B7结合，但它与CD28的作用相反，向T细胞提供抑制信号，使活化的T细胞对抗原刺激的敏感性降低，从而将T细胞应答限制在一定的范围内。
T细胞活化的表现诱导细胞因子及受体的表达，包括IL-2、4、7、10、15，经过自分泌或旁分泌作用，促进T细胞克隆扩增，并使其子代细胞分化成效应细胞。
第十二章T淋巴细胞介导的细胞免疫应答
第十二章T淋巴细胞介导的细胞免疫应答第十二章T淋巴细胞介导的细胞免疫应答三个阶段：T细胞特异性识别抗原；T细胞活化、增殖和分化；效应T细胞的产生和效应第一节T细胞对抗原的识别MHC限制性：T细胞识别APC提呈的抗原肽过程中，必须同时识别与抗原肽形成复合物的MHC 分子。
决定了任何T细胞只能识别同一个体APC表面的MHC分子提呈抗原肽一、APC向T细胞提呈抗原的过程外源性抗原形成抗原肽-MHC II类分子提呈给CD4+Th识别内源性抗原形成抗原肽-MHC I类分子提呈给CD8+Th识别二、APC与T细胞的相互作用（一）T细胞与APC的非特异性结合过程：T细胞表面黏附分子（LFA-1、CD2）与APC 表面相应配体（ICAM-1、LFA-3）结合（可逆，短暂）作用：促进和增强TCR识别和结合抗原肽的能力（二）T细胞与APC的特异性结合过程：TCR识别特异性抗原肽-MHC复合物（pMHC）后，T与APC特异性结合，CD3分子向胞内传递特异性抗原刺激信号辅助受体：CD4、CD8第二节T细胞活化、增殖和分化一、T细胞活化涉及的分子T细胞活化的第一信号：T CR特异性识别MHC分子槽中的抗原肽T细胞活化的第二信号：CD28/B7细胞因子：IL-1，IL-2，IL-4，IL-6，IL-10，IL-12，IL-15，IFN-γ二、T细胞活化的信号转导途径T细胞活化的信号转导：TCR特异性识别pMHC后，借助CD3，CD4/8分子和CD28分子的辅助，传递信号至细胞内部，使转录因子活化，转位到核内，活化相关基因途径：PLC-γ活化途径和MAP激酶活化途径三、T细胞活化信号涉及的靶基因细胞因子基因（IL-2），细胞因子受体基因，黏附分子基因，MHC，原癌基因四、抗原特异性T细胞克隆性增殖和分化增殖：IL-2，IL-4,6,7,10,12,15,18,23，·活化的T细胞表达高水平亲和力的IL-2R,IL-2选择性促进活化的T细胞增殖分化：抗原肽-MHC II类分子激活CD4+Th分化为辅助性T细胞(Th)抗原肽-MHC I类分子激活CD8+Th分化为细胞毒T细胞（CTL）1.2.CD8+T细胞的增殖分化（IFN-γ）Th细胞依赖性的：靶细胞低表达或不表达下同刺激分子，不能有效激活CD8+细胞，需要APC和CD4+T细胞的辅助Th细胞非依赖性的：主要是高表达协同刺激分子的病毒感染DC 第三节T细胞的效应功能一、Th细胞的效应功能（一）Th1细胞的生物学活性Th1细胞在宿主抗胞内病原体感染中起重要作用1.Th1细胞对巨噬细胞的作用激活巨噬细胞：产生IFN-γ等，及CD40L-CD40结合；诱生并募集巨噬细胞：·产生IL-3和GM-CSF：促进骨髓造血干细胞分化为单核细胞·产生TNF-α、LTα和MCP-1：诱导血管内皮高表达黏附分子，促进单核、淋巴细胞黏附与血管内皮细胞，穿越血管壁，趋化到局部组织2.Th1细胞对淋巴细胞的作用·产生IL-2等，促进Th1、Th2、CTL和NK细胞等活化和增殖，从而放大免疫效应；·分泌IFN-γ促使B细胞产生具有调理作用的抗体，进一步增强巨噬细胞吞噬作用。
T细胞介导的免疫应答
CDR1和CDR2结构区识别并结合MHC分子的非多 态性区和抗原肽的两端 CDR3结 构域识别 并结合位 移抗原肽的MHC限制性
T细胞只能特异 性识别表达于 APC表面并与 特定的抗原肽MHC分子结合 成复合物
• 三免疫应答发生的部位 • 外周免疫器官（主要是淋巴结和脾）是产 生免疫应答的场所。
免疫应答类型
• 根据免疫效应机理分为： • 细胞免疫：特异性T细胞活化发挥免疫效应
• 体液免疫：B细胞活化产生特异性抗体发挥 免疫效应
免疫应答阶段
• 感应阶段:又称抗原识别阶段 • 淋巴细胞活化、增生、分化阶段 • 产生细胞免疫效应过程
按对抗原
• 按对抗原的应答不同，T细胞分为
初始T细胞 效应性T细胞
激活PTK
ITAM磷酸化
PLC-γ活化
转录因子与相关基因的调控区结 合，通过增强启动子活性而促进 基因转录
基因转录表达各种细胞因子 及膜分子
激活转录因子 NF-AT、 NF-KB 、AP-1、Oct1
• 1受体交联：TCR识别APC表面抗原肽MHC分子复合物并发生交联，这是细胞活 化早期的变化。TCR的位置及构型发生改 变。
第三节效应T细胞的应答
• 一辅助性T细胞（Th）效应
• 识别MHC-II类抗原，多为CD4+Th细胞，能经活 化巨噬细胞而诱发炎症，在清除细胞内病原感染 中起重要作用。包括Tc1、Tc2
• 二细胞毒性T细胞（Tc）效应
• 识别MHC-I类抗原CD8+T细胞， CD8+CTL能分泌细胞毒 素杀伤表达抗原的靶细胞
ATP向T细胞呈递抗原的过程
• 抗原根据来源可分为两类 • 一类是通过吞噬或吞饮等作用被抗原呈递 细胞从细胞基质外摄入的蛋白质抗原，如 细菌等，称为外源性抗原。 • 另一类是在细胞内合成的抗原，如 受病毒 感染的细胞合成的病毒抗原等，称为内源 性抗原。
T细胞介导的免疫应答
第四部分获得性免疫应答第八章T细胞介导的免疫应答致敏效应T细胞的产生效应T细胞的一般特性T细胞介导的细胞毒作用致敏CD4 T H1细胞激活巨噬细胞第九章第十章抗感染的获得性免疫病原体及其致病机制获得性应答的抗感染过程粘膜免疫系统免疫记忆第八章T细胞介导的免疫应答T细胞一旦在胸腺中发育成熟后，就进入血液并在其中循环。
到达外周淋巴器官后，T细胞会离开血液迁移至淋巴组织，然后再返回血液，如此连续不断地在血液和外周淋巴组织间再循环，直到T细胞接触到特异性抗原。
这些成熟但尚未接触特异性抗原的循环T细胞被称为初始T细胞（naive T cell）。
初始T细胞要参与获得性免疫应答，必须首先接触抗原，然后被诱导增殖和分化成具有清除抗原能力的细胞，我们将这样的细胞称为致敏效应T细胞（armed effector T cells），因为这些细胞一旦再次接触到其他细胞上的特异性抗原时就迅速发挥作用。
我们将致敏效应T细胞所作用的细胞称之为靶细胞（target cell）。
本章主要介绍当初始T细胞初次遇到活化的抗原递呈细胞（antigen-presenting cell，APC）表面以肽-MHC复合物形式存在的特异性抗原后，是如何被激活并分化成致敏效应T细胞的。
高度特化的树突状细胞（dendritic cell）是一类最重要的抗原递呈细胞，它们唯一已知的功能就是摄取和递呈抗原。
组织树突状细胞摄取感染部位的抗原，活化后成为天然免疫应答的一部分，并迁移至局部淋巴组织中成熟，成为循环T细胞高效的抗原递呈细胞。
这些成熟的树突状细胞可以通过称为协同刺激分子（co-stimulatory molecule）的表面分子来鉴别，这些表面分子与抗原协同作用从而活化初始T细胞。
巨噬细胞（macrophage）——在第二章中是作为吞噬细胞来叙述的——提供了抗感染的第一道防线，活化后也能表达协同刺激分子和MHC Ⅱ类分子。
这就使得巨噬细胞能够像抗原递呈细胞一样发挥作用，虽然它们在活化初始T细胞时不如树突状细胞那样有力。
免疫学13T细胞介导的细胞免疫应答-PPT文档资料
前体 CD8+CTL 的分化尚需要 Th2 细胞分泌的 IL-6，才能分化为效应 CD8+CTL。这就是Th 细胞的辅助作用。
（三）辅助B细胞产生调理抗体
CD4+Th1细胞通过分泌IFN-γ和IL-2，可辅助 B 细胞产生调理抗体，此类抗体一般为 IgG1 和 IgG3亚类。该抗体同带有相应抗原的靶细 胞结合成免疫复合物，再通过与表达 CR 或 FcγR 的吞噬细胞和 NK 细胞结合，促进对靶 抗原的破坏、清除。
适应性免疫应答— T细胞介导的细胞免疫应答
免疫应答概述
一、概念
抗原物质进入机体，激发免疫系统发生一系列 反应以排除抗原的过程。即免疫细胞识别，摄取、 处理抗原，继而活化、增殖、分化，产生免疫效应 的过程。
二、免疫应答类型
1.根据效应机理分为
体液免疫：B细胞活化产生特异性抗体发挥免疫效应。
细胞免疫：特异性T细胞活化发挥免疫效应。 2.根据效应结果分为 生理性免疫应答：清除有害物。 病理性免疫应答：引起组织损伤或功能障碍。 3.根据来源分为 天然性免疫 适应性免疫
Th细胞
IFN R IFN
Mφ
CD40L
CD40 活化
① CD40分子和TNF受体表达增加，TNF-分泌 协同IFN-增加巨噬细胞抗胞内微生物作用。 ② B7分子和MHC II分子的表达增加。
（二）辅助CTL活化增殖
CD8+T 细胞的活化和增殖需要 CD4+T 细胞分 泌 的 IL-2 的 刺 激 ， 没 有 IL-2 的 作 用 ， CD8+CTL 的克隆扩增是不可能的， IL-2并可 提高CD8+CTL的杀伤活性。
T细胞（启动后进入G1期） 分泌IL-2，表
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T细胞活化、增殖、分化和转归。
教学对象：临床医学五年制本科
使用教材：
《医学免疫学》（第二版），龚非力主编， 科学出版社，2007年。
参考教材：
《医学免疫学》（第五版），金伯泉主编， 人民卫生出版社，2008年；
《基础免疫学》，W.E.保罗编著，吴玉章等译， 科学出版社，2003年。
重点内容
信号①
树突状细胞
B7等பைடு நூலகம்
B细胞
诱导后表达： 内皮细胞
MHC Ⅱ等 上皮细胞
靶细胞
表达MHC-Ⅰ 所有有核细胞
树突状细胞 Dentritic Cells, DC
本章难点
➢最强的抗原提呈细胞
➢唯一能活化初始T细胞的 抗原提呈细胞
图：DC细胞电镜扫描图
本章难点
迁移的过程是DC由不成熟到成熟的过程
➢ 表面分子发生变化：FcR 、补体受体、 MHC I、MHC II、B7、CD40、粘附分子
B cells
Plasma cells
Cellular immunity
T cell
antigen
Tfh
Th1
清除病原或病变细胞
Cytotoxic T lymphocytes (CTL)
Target cell
重点内容
免疫应答（immune response）:
机体对抗原性异物所发生的排异性生理反应。 The activity of the immune system against foreign substances (antigens).
第九章 T细胞介导的细胞免疫应答 T cell mediated immune response
名称：叶丽林 职称：教授 TEL: 68771922
E-mail: yelilinlcmv@ 基础部全军免疫学研究所
教学目的:
了解： T细胞免疫识别的研究进展；T细胞活化的信 号转导过程 ；T细胞介导的细胞免疫应答的生物 学意义 。
推荐网站：
免疫教研室网络教学: http://192.168.10.21/mta/personalpage.htm； 中国免疫学信息网：/
复习：
抗原提呈细胞的分类
专职APC 非专职APC
MHC分子表达 成员
组成性表达： 单核-吞噬细胞
MHC Ⅱ
➢ 功能发生改变：抗原摄取→ 抗原提呈
DC 前体
不成熟DC
成熟DC
图：DC在细胞因子作用下成熟过程
1. 内源性抗原的加工
胞质溶胶
内质网腔
peptide
泛素化的蛋白
蛋白酶体 proteosome
切割出含6 – 30 个氨基酸、带疏水性或碱性C 端的肽段
MHC-I类分子途径的基本过程
①加工
②转运
APC胞浆
一、T 细胞的活化
1、信号1：
特异性抗原信号
(Ag-specific signal)
TCR- pMHC CD3 co-receptor ITAM
重点内容
The cross talk of T cell and APC 重点内容
T细胞对抗原的识别
免疫突触（immune synapse）：T细胞 与APC粘附分子对之间相互作用形成的 一个瞬时性的特殊结构
（double recognize）
TCR-peptide
TCR-MHC
重点内容
T细胞仅仅识别抗原，能否被活化？
No!
第一信号：MHC-peptide/TCR 第二信号：共刺激信号 B7-CD28
第二节 T细胞的活化、增殖和分化
T细胞活化
T细胞增殖和分化 活化T细胞的转归
理解：Th1和Th2细胞的分化；T细胞活化、增殖、 分化和转归。
掌握：免疫应答的概念和基本过程；T细胞对抗原 的识别；T细胞活化的双信号刺激；细胞毒性T 细胞（CTL）及Th1细胞的作用机制 ;免疫突触、 活化诱导的细胞凋亡和失能的概念 。
教学重点：免疫应答的概念；T细胞对抗原的识
别;和双信号活化； T细胞活化的双信号刺激;免 疫突触（immunological synapse）、活化诱导的 细胞凋亡（activation induced cell death, AICD）、 失能的概念；细胞毒性T细胞（CTL）及Th1细胞 的作用机制。
识别的实质：抗原对免疫细胞的克隆选择
I’m here!
APC
Where is it?
T细胞对抗原的双识别
重点内容
MHC限制性(MHC restriction) TCR在特异性识别APC所呈递的抗原多肽
过程中，必须同时识别与多肽形成复合物 的MHC分子
APC
重点内容
T细胞对抗原的双识别
细胞免疫应答 cellular immune response
指T 细胞接受抗原刺激后转化成为效应T细
胞并释放淋巴因子,所发挥的特异性免疫效 应。
An immune response that involves T cells
(chiefly against viral or fungal invasions or transplanted tissue)
APC对抗原的提呈过程
外源性 抗原途
径
内源性 抗原途
径
APC将抗原提呈给哪类免疫细胞？
第一节 T细胞对抗原的识别
免疫应答的始动者······？
－－－DC是机体最强的APC
静息T细胞在哪里？
－－－T淋巴细胞的发源地
提呈——呈递的时空效应！
－－－DC的提呈需要时空转移
重点内容
免疫应答的启动：DC获取、加工抗原
③荷肽 PLC
④提呈
外源性抗原提呈途径
④荷肽
①摄取
③转运
②加工
本次课主要内容
1. 基本概念（重点） 2. T细胞识别抗原（重点、难点） 3. T细胞活化、增殖与分化（难点） 4. 细胞免疫应答的分子机制（重点） 5. 小结
protein
bacterium virus
fungi
parasite
Humoral immunity
1
不成熟DC被病毒直接感染 不成熟DC吞噬病毒颗粒
不成熟DC吞噬死亡的病毒感染的细胞
重点内容
2. 获取抗原的DC向附近的淋巴组织迁移
在迁移中，摄
2
取病毒抗原的
iDC会发生怎
样的改变？
重点内容
在淋巴组织，DC识别特异性的T细胞
茫茫人海……
APC
Where are you?
DC如何在茫茫的细胞群中找到合适的T 细胞？（万分之一）