甲状腺功能异常与高泌乳素血症

甲状腺功能异常与高泌乳素血症西安市中心医院核医学科（710003）魏子坤下丘脑-垂体-甲状腺轴和下丘脑-垂体-性腺轴是人体最重要的内分泌系统。

甲状腺与性腺同属垂体支配，促甲状腺激素释放激素（TRH）、促性腺激素释放激素（GnRH）、生长抑素（GHRIH）和催乳素释放因子（PRF）均来自下丘脑。

GnRH促进LH和FSH的释放，TRH和PRF作用于垂体前叶后，分别分泌促甲状腺激素（TSH）和泌乳素（PRL）。

GHRIH则抑制黄体酮（LH）、卵泡刺激素（FSH）、TSH和PRL的释放。

TRH不仅能促进TSH的释放，也能促进PRL的释放[1]。

甲状腺激素也反馈调节垂体TSH的合成与分泌，进而影响下丘脑-垂体-甲状腺轴的功能。

因此，下丘脑-垂体-甲状腺轴功能改变可以影响下丘脑-垂体-性腺轴的功能。

1 血清TSH与PRL的相互关系TRH不仅能促进TSH的释放，也能促进PRL的释放。

林俪等[2]研究了100名正常人TSH和PRL对TRH的反应，结果表明，静脉给予250μg TRH后30min，所有受试者的TSH和PRL均达到高峰，分别为基础值的6.7倍和6.2倍。

而有人早在1988年就得出了相似的结果[3，4]。

陆君等[5]研究了甲状腺疾病患者血清TSH、PRL对TRH 兴奋试验的反应，发现原发性甲减、亚临床甲减(SCH)、甲亢患者血清水平TSH分别上升了1.0倍、3.0倍和0.9倍；而血清PRL水平则分别上升了3.0倍、2.1倍和1.0倍。

可见，TRH刺激后甲减患者血清TSH水平上升幅度小于SCH患者；而血清PRL水平上升幅度则明显大于SCH患者，甲亢患者血清TSH与PRL上升幅度相当，均小于前两者。

这就是原发性甲减患者泌乳症状比SCH患者更常见，而甲亢患者较少出现泌乳的生理基础。

可能与SCH患者进展为临床甲减后，垂体PRL细胞增生机率和程度更大，分泌PRL的能力也更强有关。

同时发现，甲减患者在TRH刺激后30min和60min时血清PRL与TSH呈正相关。

表明甲减患者血清PRL升高是TRH作用的结果。

另外，血清高PRL还有加重甲减症状的作用，PRL水平与甲减症状呈正相关。

甲减患者体内PRL的异常表达，会加重免疫功能紊乱，在甲减的发生发展中起重要作用[6]。

朱本章[7]等发现，在给予TRH后，甲减、SCH和甲亢患者血清PRL峰值分别为基础值的7.99±6.67倍、4.60±2.95倍和1.51±0.86倍，甲功正常者为3.81±2.52倍，与陆君的结果基本一致。

同时也表明，甲减患者血清PRL升高是TRH作用的结果。

李静等[8]研究发现，Graves病甲状腺组织内有PRL mRNA表达，局部能产生PRL样物质，后者可能通过自分泌和旁分泌方式影响Graves病的发生、发展。

2 原发性甲状腺功能减退症患者的垂体形态变化在正常人的不同生理阶段，垂体的大小、形态和信号强度会发生动态变化。

不同时期垂体的大小变化很大，特别是在青春期、妊娠期及产后阶段。

任伯绪等[9]发现，产后7d垂体体积最大，形态饱满，垂体前叶信号最高。

以后逐渐下降，至产后6个月时趋于稳定。

原发性甲减患者血循环中甲状腺激素水平降低，负反馈作用减弱，下丘脑TRH分泌增加，致使垂体TSH细胞和PRL细胞增生，垂体MRI示体积增大，容易被误诊为垂体瘤。

顾士芬[10]收集了原发性甲减患者39例，伴有垂体增大者13例，占33.3％。

其中5例伴乳溢（12.8％，5/39），2例出现视力异常及视野改变。

坚持替代治疗者，6个月后垂体体积缩小。

可见，即使垂体增大，并已出现视力异常及视野改变者，也同样可能是原发性甲减所致，并非都是垂体瘤。

张培毅等[11]报告了13例原发性甲减合并乳溢患者的垂体形态变化，其中1例为男性，12例为女性。

病程8个月～10年，平均1.8年。

临床特点是先有甲减症状8个月至10年后出现乳溢者9例（69％），先有乳溢6个月至3.4年后出现甲减症状者4例（31％）。

其中，停止哺乳后持续乳溢者4例，自发性乳溢者4例，触发性乳溢5例。

13例中伴有闭经者3例。

对9例患者行垂体扫描，结果垂体增大者4例（44.4％），正常者5例。

经过甲状腺片替代治疗2～6个月后，11例随访到的患者乳溢全部停止。

3例闭经患者在治疗后4～6个月月经完全恢复。

4例垂体增大者在治疗后4～11个月时垂体大小全部恢复正常。

同时，甲功和血清PRL也恢复正常。

分析上述结果，可以发现，性腺轴与甲状腺轴的相互关系非常紧密。

先有乳溢，后出现甲减症状者更需要与泌乳素瘤所致的高泌乳素血症相鉴别，因为这部分病人更容易被误诊。

贾红卫[12]和石鑫[13]各报告4例原发性甲减垂体增生患者，经替代治疗2～6个月后垂体体积全部恢复正常。

赵艺蕾[14]报告的lO例患者在替代治疗前MRI显示垂体高度均超过lO mm，最高达19 mm，平均16 mm。

9例患者替代治疗3～6个月后，垂体MRI显示垂体不同程度缩小，高度为4～12 mm，平均9 mm。

文献记载[12]，64例原发性甲减患者行垂体活检，94%垂体TSH细胞弥漫增生但不聚集成团，20%有泌乳素细胞增生，影像学MRI可见垂体体积增大者占约70%。

垂体TSH细胞增生的原因:(1)血清甲状腺激素水平降低，刺激下丘脑TRH合成与释放。

TRH作用于垂体，引起垂体TSH细胞增生。

(2)甲状腺激素分泌减少，下丘脑多巴胺释放减少。

而多巴胺可抑制垂体TSH的分泌，故甲减时，多巴胺分泌减少，垂体TSH细胞增生。

泌乳素细胞增生的机制可能是:(1)甲状腺激素分泌减少，下丘脑多巴胺释放减少。

泌乳素释放抑制因子为多巴胺，故垂体泌乳素细胞增生，PRL释放增加。

(2)下丘脑TRH释放增加，不仅促进垂体TSH细胞增生，还促进垂体泌乳素细胞增生及PRL释放增加。

关于患原发性甲减多长时间可出现垂体体积增大的问题，文献报道，甲减出现３周即可有垂体体积增大。

我们不完全赞同该观点，因为，一般而言，甲减不是突然出现的。

除甲状腺全切手术、急性放射损伤、急性和亚急性甲状腺炎等原因外，一般甲减，尤其是自身免疫性甲状腺炎所致的甲减，都是缓慢形成的，最短需要几个月，最长可达几年到几十年。

当患者血清甲状腺激素减少（SCH）时，垂体增生就已经开始了。

出现临床甲减，甚至亚临床甲减时，垂体增生可能已经超过10mm了。

但不是所有病人都会出现垂体增大，活检时为94％，MRI 为可见70％[12]。

任伯绪等[9]发现，正常妇女产后7d、3个月、6个月、9个月，垂体体积分别为548±44mm3、526±42mm3、518±41mm3、516±41mm3，血清TSH水平分别为 5.31±3.34mIU/L、2.51±0.45mIU/L、2.46±0.52mIU/L、2.45±0.48mIU/L。

血清PRL水平分别为168.48±35.24ng/ml、86.32±16.62ng/ml、12.67±4.31ng/ml、12.54±4.20ng/ml。

可见，血清TSH水平、PRL水平是随着垂体体积的下降而下降的。

因此，我们有理由相信，甲减开始发生时，随着血清甲状腺激素的不断降低，血清TSH水平会缓慢升高，垂体体积也会同步增大。

任伯绪[9]的研究还表明，垂体体积与血清TSH水平和PRL水平呈正相关。

贾红蔚[12]报告的前2例患者，垂体高度分别14mm和15mm，sTSH水平均大于150mIU/L；血清PRL水平分别为94.69ng/ml和84.69 ng/ml。

替代治疗后血清TSH水平降至正常时，多数病人垂体体积也恢复正常[10,12]，血清PRL水平也恢复正常。

关于甲状腺激素替代治疗多长时间可出现垂体体积恢复正常的问题，一般认为需要2～4个月。

我们认为，这首先与垂体体积增大的程度有关；其次与初始替代剂量、增加剂量的频率也有关；还可能与个体差异、增生垂体中的细胞成分，如TSH细胞与PRL细胞的比例等有关。

一般而言，亚临床甲减患者的垂体增大程度较甲减患者轻，治疗后恢复所需要的时间也会更短。

临床上进行替代治疗时，L-T4的剂量往往是从小剂量（25μg/d）开始，4～6周调整一次。

如果起始剂量（50μg/d）大，调整间隔短（如2～4周）,则垂体恢复正常所需的时间也会相应缩短。

石鑫[13]报告的4例原发性甲减垂体增生患者，经替代治疗2～4个月后垂体体积全部恢复正常。

赵艺蕾[14]报告的lO例患者在替代治疗3～6个月后，垂体MRI显示垂体不同程度缩小。

张培毅等[11]报告为4～11个月。

我们曾见过12个月尚未完全恢复者。

文献报道[14]，原发性甲状腺功能减退患者对甲状腺素治疗非常敏感，TSH 和影像学检查恢复正常的比例分别是95％和62％3 原发性甲减患者的血清泌乳素水平调查显示[13-16]，部分原发性甲减患者存在高PRL血症，伴有或不伴有乳溢。

经过甲状腺素（L-T4）替代治疗后，血清PRL水平可降至正常，乳溢症状消失。

据统计[17]，原发性甲减患者中，约25％～57％存在血清PRL 升高。

孙爱萍[15]报告，原发性甲减患者中有34.1％存在血清PRL升高。

梅爱红[16]报告，原发性甲减患者中有75％存在血清PRL升高。

不过，此类病人的血清PRL一般为低水平升高，超过100μg/L者少见。

张培毅[11]报告6例血清PRL基础水平为（31～68）μg/L（正常值5～30μg/L）。

张桂杰[6]报告的176例患者的血清PRL水平为（36.8±31.6）μg/L。

孙爱萍[15]报告的14例患者，血清PRL水平为（45.7～77.6）μg/L。

梅爱红[16]报告的PRL最高值为99μg/L。

我们在临床上曾见过血清PRL水平达239μg/L的亚临床甲减患者，经L-T4替代治疗1个月后，PRL水平降至正常（5～20μg/L）。

因此，一般认为，血清PRL水平越过300μg/L时，应高度怀疑垂体PRL腺瘤的存在。

甲状腺功能减退时，血清PRL升高的机理复杂，不完全是TRH升高所致。

PRL和TSH的分泌受T3、T4、TRH、多巴胺共同参与的神经内分泌调节机理所控制。

①下丘脑TRH释放增加，TRH能使PRL分泌增多，可能是PRL 与TSH结构相似的缘故；②下丘脑多巴胺水平下降，抑制作用减弱。

多巴胺也可抑制TSH对TRH的反应。

多巴胺受体激动剂溴隐停，可使甲减患者的血清PRL水平下降，乳溢停止。

甲减时血清PRL升高与多巴胺活性和/或含量降低有关。

③生理水平的T3、T4对PRL的合成与分泌有抑制作用，甲减时T3、T4水平降低，抑制作用减弱，PRL合成、分泌增加；④甲减时血清PRL清除率降低，也导致血清PRL水平增加；文献报道，PRL水平增加还与雌激素、生长抑素、血清素、5羟色胺和血管活性肠肽等有关。