蛋白激酶C在肿瘤中的作用及其抑制剂研究进展
浅析CDK抑制剂的研究进展
浅析CDK抑制剂的研究进展CDK抑制剂是一类针对细胞周期依赖性激酶（CDKs）的药物，已经在癌症治疗中取得了显著的突破。
细胞周期依赖性激酶是一类调控细胞周期进程的蛋白激酶，包括CDK1、CDK2、CDK4和CDK6等成员。
它们与细胞周期各个阶段的调控因子紧密相连，通过磷酸化和解磷酸化等方式参与调节细胞周期的推进和控制。
CDK抑制剂作为一种新型的抗癌药物，可以通过特异性地抑制CDKs的活性，阻断细胞周期的进行，从而诱导肿瘤细胞凋亡。
与传统的化疗药物相比，CDK抑制剂具有选择性高、毒副作用小的特点，能够有效地抑制肿瘤细胞生长并避免对正常细胞的损伤。
目前，CDK抑制剂的研究已经取得了一系列的进展。
首先，科学家在研究过程中对CDK结构进行了深入的了解，揭示了其在细胞周期调控中的关键作用。
这为研发具有高选择性和特异性的CDK抑制剂提供了理论依据。
其次，已经开发出了多种靶向不同CDKs的抑制剂。
其中，作用于CDK4/6的抑制剂在乳腺癌治疗中表现出了良好的临床疗效。
这些药物通过阻断CDK4/6与细胞周期调控因子的结合，有效地抑制了肿瘤细胞的增殖。
此外，研究人员还通过结合CDK抑制剂与其他抗癌药物或放疗进行联合治疗，取得了更好的治疗效果。
例如，CDK4/6抑制剂与内分泌治疗联合应用，可以提高乳腺癌患者的生存率和治疗反应率。
然而，CDK抑制剂目前还面临一些挑战。
首先，一些CDK抑制剂在临床试验中出现了药物耐药性的问题。
研究人员需要进一步探索CDK抑制剂抗药机制，并开发新的药物来克服这些问题。
其次，CDK抑制剂可能对正常细胞也产生一定的影响，因此需要进一步研究其毒副作用和安全性。
此外，研究人员还需要更好地了解肿瘤中CDK的具体功能和调控机制，以便设计更有效的靶向治疗策略。
综上所述，CDK抑制剂作为一类新型的抗癌药物，在治疗肿瘤中具有巨大的潜力。
虽然仍然存在一些挑战，但随着对CDK结构和功能的深入研究，相信CDK抑制剂的研究进展将会不断取得突破，并为临床治疗带来更多的好处。
非经典型蛋白激酶C的研究进展
２１ Ｐ Ｃ与呼吸 系统 Ｒ ｇｌ 等 ＿］ ． ａ Ｋ ｅａａ １ 研究表 明 ａ Ｋ 一 作 为关 正 常功能 ，导致 胃癌细胞 Ｅ Ｔ的发生 ，从 而进一步促进 胃癌细 ２ Ｐ Ｃ‘ Ｍ
键 的肺 癌基 因 ．其 实现 细 胞转 化 生 长可 通过 激 活 Ｒ ｃ— ａ — 胞 的浸 润 ［ ａｌ Ｐ ｋ 。 Ｍｅｌ 号途径 实现 。Ｒ ｇｌ １ 研究 还发 现 ａ Ｋ — 基 因存在 ２４ Ｐ Ｃ与神经 系统 既往研究 发现 ．兴奋性神经毒 性引 ｋ信 ｅａａ［３ ３ ＰＣＬ ． ａ Ｋ
ｍｅａ ｏ ｉ ，ｕ ｒｆｒ ｔ ｎａ ｄ ｍｅａ ｔ ｓｓ Ｉ ｒ ， ｈ ｒ ｇｔｒ ｅｉ ｇ ａ ＫＣ ｈ ｓ ｒ ｓ ｅ ｏ ｓｆ ｔｒ ｅｔ ａｍｅ ｔ ｆ ｅ ｅｄ ｓ ａ ｅ ． ｔｂ ｌ ｍ ｔ ｍｏ ｍａｉ ｎ ｔ ｓ ｉ． ｎ ａｗｏ ｄ ｔ ｅｄ ｕ ｇ ｔ Ｐ ａ ｐ ｏ ｐ ｒ ｕ ｕ ｅｉ ｔ ｅ ｔ ｎ ｔ ｓ ｉｅ ｓ ｓ ｓ ｏ ｏ ａ ａ ｎ ａ ｕ ｎｈ ｒ ｏｈ
赖磷 脂酰 丝氨酸 （ ｈ ｓｈ ｔ ｙｓｒ ｅ Ｓ 、Ｃ ｚ ｐｏｐ ａ ｄｌ ｉ ，Ｐ ） ａ 、二酯酰甘 油 与人类癌细胞转化亚型多个方面的 ，包括转化 生长 。侵袭 和生 ｉ ｅｎ ＋ （ ｉ ｙｇ ｃｒｌ Ａ ）或 其类 似 物佛 波酯 激 活 ：②新 型 Ｐ Ｃ 存 Ｅ。Ｐ Ｃ ‘Ａ主要 在正常 和 肾小球疾 病 肾脏组织 的 Ｒ Ｅ ｓ ｄａ ｌ ｙｅｏ，Ｄ Ｇ ｃ ｌ Ｋ ６ Ｋ 一／ ３ Ｔ Ｃ （ｏｅ Ｐ Ｃ，ｎ Ｋ ｓ ，包括 占 、町 ｎｖｌ Ｋ Ｐ Ｃ） 、ｓ 、０同工 酶 ，激 活 只依 赖 的胞 浆和 足细胞 中表 达 。Ｈ ｂｒ ｕ ｅ 等人 研 究发 现 ，小 鼠足细 胞 Ｄ Ｇ， 不 需 要 ｃ 参 与 ； ③ 非 典 型 Ｐ Ｃ （ ｔ ｉ ｌＰ Ｃ， Ｐ Ｃ ‘Ａ缺失可引起足细胞极性丧失 ，导致严重蛋 白尿 及 肾病 Ａ ａ Ｋ ａ ｐｃ Ｋ ｙ ａ Ｋ 一／ ａ Ｋ ｓ ，包括 、￡Ａ （ Ｐ Ｃ） ／ 二者 ９ ％氨基酸序列相 同 ，表达 于人类 综合症 。该研究表 明，Ｐ Ｃ ‘Ａ可保 持足突及裂空 隔膜 复合 体 ８ Ｋ 一／ 组织命名 为 Ｐ Ｃ ‘ Ｋ 一 ，于小 鼠则 为 Ｐ Ｃ Ａ）需要 Ｐ Ｋ — ｓ激 活 ．不需 完整性 ，对维持 肾小球形态功能起重要作用 ［。
细胞周期调控在肿瘤治疗中的作用
细胞周期调控在肿瘤治疗中的作用细胞周期调控是指细胞在一定的时间内完成DNA复制和细胞分裂的程序性过程。
这个过程通过多个关键蛋白激酶调控，包括Cdk1、Cdk2、Cdk4、Cdk6等。
这些蛋白激酶需要配合不同的周期蛋白，如Cyclin A、Cyclin B、Cyclin D等，才能起到调控作用。
细胞周期调控与癌症的发生关系密切，因为许多癌症都是由于细胞周期调控失调而导致的。
因此，通过调控细胞周期来治疗癌症成为了一种很有前途的治疗方法。
一、细胞周期调控的三个关键检查点远在1994年，P53被发现能够对细胞周期的进程起到关键性作用，被正式命名为“守卫基因”，也是细胞周期调控中最重要的分子之一。
细胞生长分为G1期、S 期、G2期以及M期，其中G1/S检查点、G2/M检查点和M期后检查点三个关键检查点对细胞周期进行控制。
G1/S检查点，是指在细胞G1期末期与S期之间的一个关键时刻，该检查点在细胞分裂之前检测其DNA，若检测到某些问题，如DNA损伤或质量存在问题，则会导致它等待修复。
G2/M检查点，与 G1/S检查点相似，但此处检测点是在G2快结束与M期开始的转换处，在这个点检测到DNA是否存在问题，防止有问题的细胞准备进行分裂。
M期后检查点，检测分裂是否完成, 如果没有完成就会再次开始有的人称之为“Weecheck”（级别若提升则叫做“Spindle Check”）。
通过检查点的检查，可以避免损坏细胞继续分裂，维持细胞的DNA稳定，同时也保证细胞可以正确的进行分裂。
如果检查点失效，就容易导致肿瘤的出现，这也是癌症治疗希望能够通过细胞周期调控来进行治疗的原因。
二、细胞周期调控在癌症治疗中的应用细胞周期调控治疗基于细胞生长周期，想要对一种癌症进行治疗一般根据该癌症的特性以及所处的周期来进行治疗。
癌细胞周期相比正常细胞具有明显的差别，可以利用针对细胞周期的药物来进一步进行治疗。
细胞周期阻滞剂（Cell Cycle Blockers）几种针对细胞周期的药物已被应用于临床癌症治疗，它们可分为两类：细胞周期阻滞剂（Cell Cycle Blockers）和细胞周期毒性药物（Cell Cycle Toxins）。
蛋白激酶Cα与肿瘤
蛋白激酶Cα与肿瘤
郝华;崔锦珠;欧海玲
【期刊名称】《实用医学杂志》
【年(卷),期】2011(027)006
【摘要】@@ 蛋白激酶C((protein kinase C, PKC)是蛋白激酶家族中的一个重要成员,1977年首先由日本学者Nishizuka等在鼠脑的胞质中发现的一种依赖磷脂和钙的蛋白激酶,在真核细胞中分布非常广泛,它由多种具有不同生物学特性的同工酶组成,是细胞生长调控信息通路的重要组成部分.研究发现,细胞的生长、分化、凋亡都与PKC的活化有关,并且PKC还参与了肿瘤的发生、发展、转移过程.
【总页数】2页(P1107-1108)
【作者】郝华;崔锦珠;欧海玲
【作者单位】华中科技大学同济医学院病理生理学系;530023,南宁市,广西中医学院第一附属医院病理科;530023,南宁市,广西中医学院第一附属医院病理科
【正文语种】中文
【相关文献】
1.丝裂原活化蛋白激酶/细胞外调节蛋白激酶信号通路与肿瘤血管新生的关系 [J], 郝志楠;郑勇斌;肖高春;李盛波
2.PDZ结合激酶/T-LAK细胞来源的蛋白激酶在恶性肿瘤中的作用机制研究进展[J], 宋开蓉;刘媛;陈思璐;杨永秀
3.腺苷酸激活蛋白激酶AMPK与肿瘤的关系研究进展 [J], 李彩琳;彭芳
4.丝裂原活化蛋白激酶相互作用激酶抑制剂在肿瘤免疫治疗中的研究进展 [J], 卜
红;周金培;张惠斌
5.核糖体S6蛋白激酶4在恶性肿瘤中研究进展 [J], 孙国瑞;许军鹏;罗利琼;黄冬梅;陈立刚;李明阳
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细胞周期蛋白依赖性激酶与肿瘤关系的研究进展
C反应蛋白在宫颈癌中的作用及其分子机制的研究进展
DOI：10.19368/ki.2096-1782.2024.05.184C反应蛋白在宫颈癌中的作用及其分子机制的研究进展宋彬1，陈黎2，陈晨31.淄博市中医医院检验科，山东淄博255300；2.淄博市妇幼保健院检验科，山东淄博255000；3.淄博市妇幼保健院医学遗传科，山东淄博255000[摘要]宫颈癌是常见的女性生殖系统恶性肿瘤之一，尽管临床上已采取各种实验技术手段进行早期宫颈病变的筛查，但宫颈癌的发病率和病死率仍居高不下。
C反应蛋白（C-reactive Protein, CRP）是一种正向急性时相反应蛋白，其在机体感染或炎症状态时急剧升高，并在不同类型恶性肿瘤中显示出诊断和预后价值。
最新研究表明，CRP可用于宫颈癌预后评估、疗效观察和并发症预测，CRP检测能够帮助识别宫颈癌进展和相关死亡风险增加的患者，其分子机制主要包括CRP对抗肿瘤免疫、促癌基因的表达、化疗耐药等过程的调控，涉及磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B（Phosphoinositol 3-Kinase/Protein Kinase B, PI3K/Akt）、细胞外调节蛋白激酶（Extracellular Signal-Regulated Kinase, ERK）、核转录因子-κB（Nuclear Factor-κB, NF-κB）等众多信号通路。
本文则围绕相关研究的最新进展作一综述，并展望了该领域未来的发展方向，有助于指导基于CRP 检测的宫颈癌筛查和靶向CRP的宫颈癌治疗新手段。
[关键词]C反应蛋白；宫颈癌；预后；分子机制[中图分类号]R446.1 [文献标识码]A [文章编号]2096-1782（2024）03(a)-0184-06Research Progress on the Role and Molecular Mechanisms of C-reactive Protein in Cervical CancerSONG Bin1, CHEN Li2, CHEN Chen31.Department of Clinical Laboratory, Zibo Hospital of Traditional Chinese Medicine, Zibo, Shandong Province, 255300 China;2.Department of Clinical Laboratory, Zibo Maternal and Child Health Hospital, Zibo, Shandong Province, 255000 China;3.Department of Medical Genetics, Zibo Maternal and Child Health Hospital, Zibo, Shandong Prov⁃ince, 255000 China[Abstract] Cervical cancer is one of the common malignant tumors of the female reproductive system. Although vari⁃ous experimental techniques have been adopted in clinical practice to screen early cervical lesions, the morbidity and mortality of cervical cancer are still high. C-reactive protein (CRP) is a positive acute phase reaction protein, which in⁃creases sharply in the body during infection or inflammation, and shows diagnostic and prognostic value in different types of malignant tumors. Recent studies have shown that CRP can be used to assess cervical cancer prognosis, ob⁃serve efficacy, and predict complications, and that CRP testing can help identify patients at increased risk of cervical cancer progression and associated death. Its molecular mechanism mainly includes the regulation of CRP anti-tumor immunity, oncogene expression, chemotherapy resistance and other processes, involving many signaling pathways such as phosphoinositol 3-kinase/protein kinase B (PI3K/Akt), extracellular signal-regulated kinase (ERK), nuclear factor-κB (NF-κB). This article reviewed the latest progress of relevant research and looks forward to the future development direction of this field, which will help guide the cervical cancer screening based on CRP detection and the new cervi⁃[作者简介] 宋彬（1980-），男，本科，主管技师，主要从事临床基础和生化学检验与肿瘤的相关性研究工作。
蛋白激酶C及其亚型在胃癌中的研究进展
Ｐ Ｃ及其亚型在胃癌中的表达及作用越来越受到人们重视。 Ｋ 本 文就 Ｐ Ｃ及其亚 型在 胃癌 中的研究 进展作 一综 述 。 Ｋ
ｌＫ Ｃ的分 类和 结构特 点 Ｐ Ｐ Ｃ通 常 分 为 三 类 ： 典 型 Ｐ Ｃ（ｌｓｉａ ，Ｐ Ｃ） 由 Ｋ 经 Ｋ ｃａｓ ｌｃ Ｋ ， ｃ
、
胞 周期 的某 一 阶 段 ， 细 胞 能 自行 修复 或 诱 导 细胞 凋 亡 。 使 而 不 至 于 因受 损 突变 产 生 异 常增 殖 ．说 明 对 Ｓ Ｔ极 为 敏 感 的 Ｐ Ｃ参 与 了细胞 Ｇ Ｋ Ｍ期 的转变 过程 调 节 。 外在 动物 实验 另 中， 有人发现在豚 鼠的胃黏膜中存在 Ｐ Ｃ的几个亚型 ， Ｋ 包括 Ｐ Ｃ ｓ‘ Ｌ 当 胃黏膜 表皮 受损 后进 行 修 复时 ，Ｋ Ｋ 、 、 和 。 Ｐ Ｃ激动 剂 Ｐ Ａ可使 增 殖信 号增 加阎 Ｍ 。 此外有 资 料表 明 ，在 人 的恶性 胶 质 瘤 细胞 中具 有 相 当 高 的 Ｐ Ｃ活 性 ， Ｋ 约为 正 常胶 质 细胞 的 １ ０ 倍 ； 人 前 列腺 ０ 在 ０ 癌 细胞 中存 在 着 Ｐ Ｃ ｔ８ 、ｌ 、 Ｋ ｃ、 、 Ｌ 毫明显 增 ． 这些 事实 说 、 。
细胞 凋 亡 与肿 瘤 的 发 生 、 展 和 浸 润 、 移密 切 相 关 。 发 转
关 于肿 瘤 细胞 凋 亡 的分 子机 理研 究 多 集 中在凋 亡 的 基 因调
Ｖ ）亚型的区分绝大部分取决于保守区的变化【 Ｋ ５， Ｐ Ｃ亚型 的氨基 酸存 在 着调 节 区结构 和催 化 区结 构 。 １ Ｃ 包括 Ｃ Ａ和 Ｉ
明 。ＫＣ及其 亚 型在 肿瘤 增 殖 中的确起 到重 要作 用 Ｐ
３Ｐ Ｃ及 其亚 型 与 胃癌细 胞 的凋 亡 Ｋ
CDK2的研究进展
CDK2的研究进展摘要：CDK，即周期蛋白依赖性激酶(cyclin-dependent kinases)是与细胞周期进程相对应的一套Ser/Thr激酶系统。
各种CDK沿细胞周期时相交替活化，磷酸化相应底物，使细胞周期事件有条不紊地进行下去。
对CDK2蛋白结构的认识，特别是一些抑制剂与CDK2复合物的晶体学认识，极大的推动了小分子抑制剂的设计和开发。
通过抑制剂对CDK2的作用，可以有效的抑制肿瘤等细胞的生长，从而达到治疗疾病的作用。
关键词：CDK2 ,抑制剂，疾病治疗CDK2 是完成 G1 期和进入S期一个非常关键的细胞周期蛋白依赖性激酶，CDK2 与cyclinE 结合并活化，维持 G1后期 pRb 的磷酸化，保证细胞顺利通过 G1 期并进入 S 期。
在S 期初期，CDK2 与 cyclinA 结合使 E2F 转录因子钝化，而 E2F 的钝化是 S 期完成的前提条件，E2F活性的持续将导致细胞凋亡。
因此，选择性地抑制 CDK2/cylin A 可能导致 E2F 浓度的升高，进而导致细胞S期停滞或凋亡。
1.CDK2 的蛋白结构与大多数的蛋白激酶类似， CDK2 蛋白折叠呈双叶状。
体积较小的 N-末端区主要由β-折叠构成，包括5 个反平行结构的β-长链和一个 C-螺旋。
体积较大的 C-末端区则主要由α-螺旋构成，并通过柔性铰链与 N-末端相连接。
而 ATP 的结合区就位于这两个“叶状”之间的深裂，构成该深裂的螺旋环是 CDK2 结构的独特之处，它决定着 ATP 或者蛋白结合底物与 CDK2 的特异性结合，在细胞调控机制中扮演着关键角色。
2. CDK2的作用机制细胞周期蛋白依赖激酶2(Cyclin-dependent kinase 2, CDK2)属于CDK 丝氨酸/苏氨酸激酶家族,是细胞G1/S 期转换过程中的重要调控因子。
CDK2可分别结合于Cyclin E 和Cyclin A,随后CAK 磷酸化其苏氨酸160位(Thr-160)而被激活,通过磷酸化众多底物而促进G1/S 期的进程。
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ＡＴＰ竞争性抑制荆
ｓｔａＩｌＩｏｓｐｏｒｉｎｅ是从微生物中分
离得到的吲哚咔唑类化合物，被证明是非常有效的ＰＫｃ抑 制剂，但选择性不强，除了抑制ＰＫｃ，它还能抑制ＰＫＡ、ＰＫＧ 和１１ＰＫ，以该化合物为先导物对其结构进行修饰和优化已合 成了多种特异性很强的ＰＫｃ抑制剂，如ＰＫＣ４１２能够抑制黑
ＰＫＣＬ作为第一个被鉴定为人的致癌基因的ＰＫＣ激
从ｌ及ＥＲＫｌ／２介导缓激肽ＢＫ诱导的ＭＣＦ－７细胞增殖。 Ｐ船∞等¨叫研究发现ＰＫ＆可通过激活ＥＲＫｌ／２促进胃癌细
胞系ＫＡＴＯ．Ⅲ的增殖作用。Ｂａｅ等¨叫对人非小细胞肺癌中 过度表达的ＰＫＣ８的研究发现，抑制ＰＫｃ￡引起细胞增殖和 锚定非依赖性生长抑制作用，并下调ｃ—Ｍｙｃ、诱导ｃｄｋ抑制因 子ｐ２１的形成而非ｐ∞。 早期研究表明ＰＫｃ￡亚型可与Ｐ．印发生免疫共沉淀反 应，随后有研究证明ＰＫｃ８可上调耐药基因而引起Ｐ一印高表 达。Ｐａｒｄｏ等【１２１研究发现ＰＫｃ８与Ｂ．Ｒ“、Ｓ６Ｉ＜２形成的蛋白 复合体介导小细胞肺癌的化疗抵抗性。
１．５
竞争性抑制剂如星型孢菌素（Ｓｔ眦瑚ｐ面舱）及其衍生物、吲
哚咔巴唑和Ｂａｋｌ０１等；②双底物抑制剂如磺胺和磺酰苯甲 酰衍生物、单吲哚马来酰胺衍生物和腺苷－５’一端羧酸肽衍生 物；③ｃ２区抑制剂包括鞘脂类（如鞘氨醇ｓｐｈｉｎｇｏｓ访ｅ、二氢 鞘氨醇ｓａｆｉｎ９０１）和ＰＫｃ的转位抑制剂（如肽段ＢＣ２４．ｓ （’Ｉ却一Ａｓｎ＿ｐｒｏ—Ｇｌｕ—ｓｅｒ－Ｌｅｕ－Ａｓｎ一１ｋ）；④Ｉｇｏｘａ趵ｌｏｎｅｓ（异唑 酮）；⑤假底物肽抑制剂如Ｎ一端豆蔻酰化、豆蔻酰化ＰＫＣ２０－ ２８（ｍ”ＰＫｃ２０－２８）和ＰⅪ１４．２２（ｍｙｒ Ｐｌ（１１４．２２）等；⑥ｃ１区
・７０８・
中国药理学通报
ｃ．＾ｉＭｓｅ
Ｐ＾ｎｒ删配Ｄ妇ｉｃⅡｚ曰ｕ肛ｅｔｉｎ
２００９；２５（６）：７０８—１ｌ
蛋白激酶Ｃ在肿瘤中的作用及其抑制剂研究进展
李礼，李静，耿美玉
（中国海洋大学医药学院分子药理室，山东青岛２６６００３）
中国图书分类号：Ｒ＿０５；Ｒ
３４５．５７；Ｒ ９７９．１；Ｒ ９７７．３
过激活ＰＫｃａ介导细胞的侵袭和转移能力。 在ＰＫｃ各亚型中ＰＫｃａ与多药耐药性（ＭＤＲ）的关系最 为密切。Ｌｉｕ等研究发现在转染ＰＫｃｄ的肾癌细胞中，ＭＤＲｌ 的表达含量明显高于对照组细胞，并且ＰＫｃ抑制剂能够通 过下调ＭＤＲｌ的表达逆转肾癌细胞的多药耐药性。Ｆｒａｎｋｅｌ 等∽ｏ的最新研究发现，ＰＫｃａ与人乳腺癌细胞抗肿瘤激素类 药物耐药性有关，实验结果表明雌激素类药物耐药的乳腺癌 细胞均高表达ＰＫｃ仪，而ＰＫｃｏ【敲除的耐ｔａｍｏｘ如ｎ乳腺癌细 胞株表现出与亲本细胞株ＭＣＦ－７相似的ｔａｍｏｘｊｆｅｎ敏感性。
关键词：蛋白激酶ｃ；抑制剂；肿瘤；信号传导
１．２
ＰＫｃＢ
ＰＫｃｐ参与肿瘤细胞的增殖、侵袭和血管生成
等多个环节。Ｋｉｍ等研究表明ＰＫｃＢⅡ能够促进人前列腺癌 蛋白激酶ｃ（ｐｒｏｔｅｉｒ・ｋｉｎａｓｅ ｃ，ＰＫｃ）为存在于细胞质内 由钙激活的磷脂依赖性丝氨酸／苏氨酸蛋白激酶，包括】２种 亚型，是细胞内信号传递的重要介质。根据它们对ｃａ“、 内皮细胞的增殖作用。Ｗａｎｇ等＂ｏ应用ＰＫｃＢ特异性抑制剂 ＪＪＹ３７９１９６能够阻断神经降压肽（ＮＴ）诱导的ＧｓＫ一３Ｂ的磷酸 化，提示ＮＴ可通过ＰＫｃＢ信号通路调控ＧＳＫ．３Ｂ活性来调 节结肠癌细胞的增殖。ｃｕｏ等。６ ｏ首次提出ＰＫｃＢ通过参与 ＰＫｃｐ—ＥＲＫ（１／２）／ｐ３８ＭＡＰＫ－ＨｓＰ２７信号通路调节肝癌细胞 的迁移和侵袭能力。早期研究表明，ＰＫｃ在介导ＶＥＧＦ诱导 的ＩｆＩＬ管生成中发挥重要作用，包括ＰＫｃＢ在内的几种ＰＫｃ 亚型能够随着ＶＥＧＦＲ的激活而激活，近年的研究进一步证
酶，ＰＫｃ。具有促进肿瘤形成、提高侵袭能力并诱导化学耐药 性的功能。Ｍｕ九．ａｙ等研究发现在结肠细胞中持续过度表达 ＰＫｃ。的转基因鼠对致癌物质诱发的肿瘤发生具有高度的易 感性，而ＰＫｃ。表达缺陷的转基因鼠则对致癌物质诱导和 Ｒａ８介导的肿瘤发生具有一定的抵抗性。ＲｅｇａＪａ等¨４。研究 发现通过抑制ＰＫｃＬ与Ｐａｌ６的结合可阻断ＰＫｃＬ－Ｐａｌ６－Ｒａｃｌ一 Ｐａｋ．Ｍｅｋｌ／２．Ｅｒｋｌ／２信号通路，进而抑制非小细胞肺癌的生 长。ｘｕ等¨５１研究发现通过激活ＰＫｃＬ能够直接磷酸化具有 增强细胞迁移和侵袭能力的钙离子依赖性中性蛋白酶ｍｕ－
Ｉ １．１
实ＰＫｃｐ通过ＥＲＫ激活和鼬高度磷酸化介导ＶＥＧＦ诱导
的内皮细胞增殖。小鼠角膜移植模型的研究表明ＰＫｃＢ敲 除的小鼠与野生型小鼠相比在缺氧诱导条件下角膜的新生 血管生成较少，而过表达ＰＫｃｐⅡ的小鼠在缺氧诱导条件下 新血管生成明显增加。这一研究结果提示我们一个新的治
ＰＫｃ亚型与肿瘤的相关性 ＰＫＣ理ＰＫＣｄ与肿瘤细胞的增殖、细胞周期调控及侵
１．７
启动的ｅｎｚ船ｔａ面ｎ对弥散性巨大Ｂ细胞淋巴瘤ＤＬＢｃＬ（非
霍奇金病淋巴瘤ＮＨＬ的一种）的Ⅲ期临床试验中，ｅ眦ａ． ｓｔａ血ｎ对ＤＬＢｃＬ的治疗表现出非常良好的结果。但是ｅｎｚａ— ｓｔａｕｒｉｎ在星形胶质细胞瘤的Ⅲ期临床试验中却并未显示出
其它
近年来，ＰＫＣ弘ＰＫｃｏ、ＰＫｃ玳ＰＫＣ斗和ＰＫｃ入亚
同样作为ｓ啪ｒｏｓｐｏ—ｎｅ衍生物的Ａ，ｒＰ竞争性ＰＫｃＢ抑
制剂ｅｍａｓｔａ面ｎ（Ｉｃ∞＝３～５岬０ｌ・Ｌ“），在肿瘤细胞及人
肿瘤异种移植模型中均表现出抗血管生成作用。礼来公司
ｃａｌ叫ｎｓ和ｍ．ｃａＩｐａｉｎｓ而增强肺癌细胞的侵袭转移能力。
Ｂａｌｄｗｉｎ等¨副研究发现ＰＫＣＬ可通过抑制ＧＭＦＢ介导的 ｐ３８激活而引起恶性胶质瘤对顺铂的耐药性。
型与肿瘤的相关性也有零星的报道。例如，Ｒｅｎ等研究发现 ＰＫｃｌ参与了骨肉瘤细胞转移进程中Ｅ商ｎ蛋白磷酸化状态 的动态调控；Ｂｅｌｇｌｌｉｓｅ等¨７１研究发现激活的ＰＫＣ０能够抑制 ＦＯＸ０３ａ．ＥＲｄ．ｐ２７通路并诱导ｃ．Ｒｅｌ靶基因，从而增强乳腺 癌的增殖和侵袭能力；Ａｂｕ－Ｇｈ粕ｅｍ等¨副研究发现霍奇金淋 巴瘤衍生的耐药细胞株１４２８高表达ＰＫｃｌｌ，而敲除了ＰＫＣｌｌ 的Ｌ４２８细胞对阿霉素和喜树碱的敏感性提高，并表现出 ＰＡＲＰ一１剪切增强、细胞色素ｃ释放和ｃ踮ｐａｓｅ ７的激活；Ｊａｇ－
作者简介：李礼（１９８３一）．女，硕士生，研究方向：蛋白激酶ｃ抑制 剂，Ｅ—ｍａｉｌ：ｌｉｌｙｌ９８３０２０８＠１６３．ｃｏｍ； 李静（１９６８一），女，博士，副教授，硕士生导师，研究方 向：药理学，通讯作者，ＴｅＬ／Ｆａｘ：０５３２．８２０３１９８０，Ｅ．ｍａｉｌ：
ｌｉｍ船＠１６３．ｃｏｍ
万方数据
收稿日期：２００９一０３一１５，修网日期：２００９—０４—２７ 基金项目：国家高技术研究发展计划（８６３计划）资助项目（Ｎｏ ２００７ＡＡ０９２４０５）；山东省重大科技专项资助课题（Ｎｏ
２００７ＧＣ２ＴＣ０２０４８）
对甲状腺癌细胞ＮＰＡ的研究表明ＰＫＣＳ通过ＥＲＫ—ＭＡＰＫ— ｐ２７一ｃｙｃｌｉｎ Ｅ－ｐＲｂ信号通路诱导ＮＰＡ细胞ＧＩ期细胞周期阻 滞。０１ｉｖａ等坤。研究发现处于Ｇ。期的非小细胞肺癌细胞经 ＰＭＡ刺激后阻滞于Ｇ，期，这一过程通过ＰＫｃ８上调细胞周 期抑制因子ｐ２ｌ实现，而ＰＭＡ刺激非同步化的非小细胞肺 癌细胞引起细胞的Ｇ：／Ｍ期阻滞，表明ＰＫｃ８在不同的细胞 周期被激活会引发不同的反应。 新近研究报道ＰＫｃ６与细胞自噬有关。Ａｋａｒ等一１研究 发现在胰腺癌细胞中，ＰＫｃ８的抑制可引起细胞的生长抑制
中国药理学通报 和细胞自噬。
１．４
傩ｉ僦耽删幻画叫胁抛机２００９；２５（６）
・７０９・
ＰＫｃ￡研究表明多种ＰＫｃ８高表达的细胞均显示出
２腿Ｃ抑制剂及其联合用药 ２．１腿Ｃ抑制剂 鉴于ＰＫＣ参与了肿瘤发展的多个环节，
研究人员开发了多种ＰＫｃ抑制剂，可分以下７类：①Ａ１Ｐ的
过度增殖及锚定非依赖生长性。的靶点。
１－３
ＰＫｃ８早期研究发现ＰＫｃ８在多种细胞中表现出抗
增殖作用。但也有研究报道抑制ＰＫｃ８的活性或借助ＰＭＡ 诱导细胞ＰＫｃ６耗竭均能引起细胞呈现恶性转化的表型。 新近研究结果显示，促进肿瘤形成的ＳＨＨ信号通路及非经 典的ｗｎｔ信号通路均依赖于ＰＫｃ８的激活，这一报道提示了 ＰＫｃ８在肿瘤中的作用要比预想的更为复杂。有学者推测， ＰＫｃ８作为生长调节分子所起到的双重作用与其Ｔｙｒ磷酸化 状态有关‘引。 ＰＫｃ８在细胞周期调控中的作用也十分复杂。Ｋｏｉｋｅ等
ＤＡＧ的依赖性，将其分为经典型ＰＫＣ（ｃｏｎｖｅｎｔ渤ａｌ
ｃ￡ｌｌ
ＰＫｃｓ，
‘：ＰＫｃｓ）、新型ＰＫｃ（ｎｏｖｅｌｌ’Ｋｃｓ，ｎＰＫＣｓ）及非典型ＰＫＣ（ａｔｙｐｉ． ＰＫＣｓ，ａＰＫＣｓ）三大类‘１。。早期研究表明ＰＫｃ能够被促
肿瘤剂佛波酯（ＴＰＡ）激活，随后的大靖研究进一步证实ＰＫｃ 在肿瘤的发生、发展和转移中均发挥着重要作用，使得ＰＫＣ 成为肿瘤疾病的重要治疗靶点。本文拟对近年来蛋白激酶 （：在肿瘤中的作用及其抑制剂研究进展作一综述。
抑制剂如Ｒｅｓｖｅ眦ｒｏｌ；⑦反义寡核苷酸抑制剂如Ｐ＝ｓ寡核
苷酸和２，ＭＯＥ寡核苷酸Ⅲ１。而根据化合物是否与Ａ１Ｐ竞 争ＰＫＣ的ＡＴＰ结合位点，可粗略分为ＡＴＰ竞争性抑制剂和 非ＡＴＰ竞争性抑制剂，近年来，寻找新的ＰＫＣ抑制剂仍然是 国内外关注的焦点。本文主要关注几种进入临床研究的 ＰＫｃ抑制剂。
２．１．１
色素瘤细胞中ＰＫｃ仅的活性并减缓小鼠肺转移灶的发展，因 此，在恶性黑色素瘤患者进行了ＰＫＣ４１２的Ⅱ期ｌ临床试验。 虽然ＰＫＣ４１２并没有表现出抗肿瘤的活性，但是由于在被试 者体内的药物与血浆蛋白结合而引起药物血浆浓度变化较 大，研究人员推测这可能是ＰＫＣ４１２没有表现出抗肿瘤活性 的原因。这一研究也突出了此类药物的内在问题，血浆蛋白 的高结合率导致药物在体内很难达到抑制ＰＫｃ的水平。
有效的作用，因而终止了对∞ｚａｓｔａｕ血用于治疗脑癌的后期
临床试验研究嵋“。 ２．１．２非Ａ１１Ｐ竞争性抑制剂 鞘氨醇是鞘磷脂酶水解细