输血相关性急性肺损伤

输血相关性急性肺损伤万小健江来朱科明邓小明第二军医大学附属长海医院麻醉科（上海 200433）Transfusion-related acute lung injuryWAN Xiao-jian, JIANG Lai, ZHU Ke-ming, DENG Xiao-ming输血相关性急性肺损伤（transfusion-related acute lung injury，TRALI）是发生于输血期间或输血后的罕见并发症，以急性缺氧和非心源性肺水肿为特点，因死亡率高（5%~10%）而越来越受到临床关注[1]，据2004年美国食品药物管理局（FDA）的数据，TRALI为输血相关性死亡的首要因素[2]。

根据文献资料，输注血制品、含血浆制品、新鲜冰冻血浆（fresh frozen plasma，FFP）和血小板的TRALI发生率分别约为1/5 000[3]，1/2 000[4]，1/7 900[5]和1/432[6]。

据报道，所有血制品（除白蛋白外）均可引起TRALI[7]，甚至有作者怀疑大剂量给予白介素2（IL-2）也可能导致TRALI[8]。

目前，我国有关TRALI的报道较少，仅有个别死亡案例报道[9，10]，而相关的研究报道很少，这可能与我们尚未认识到TRALI的危险性，以及对其的诊断率较低有关。

一、定义从上个世纪50年代第1例TRALI报道以来，一直没有明确统一的名称和诊断标准。

直到1985年Mayo医院的Popovsky报道了有关系列病例才将此输血并发症称为TRALI[3]。

欧洲血液警戒工作网络（European Haemovigilance Network，EHN）建议在诊断TRALI时至少需要满足以下3个标准：①急性呼吸窘迫发生于输血时或输血后6 h内；②没有循环超负荷的征象；③胸部X线证实存在双肺渗出表现[11]。

此定义与1985年Popovsky描述的TRALI无明显区别。

2004年加拿大联席会议对TRALI的定义为“在输血完成后6 h以内新发作的急性肺损伤（ALI），并且与其他ALI发作因素没有暂时相关性”[1]。

对于存在其他引起ALI危险因素的病人，其首次建议使用“疑似TRALI”这一诊断。

其他引起ALI的危险因素包括误吸、肺炎、毒性物质吸入、肺挫伤、淹溺、脓毒症、休克、多发伤、烧伤（不论其大小）、胰腺炎、大量输血、心肺转流和药物中毒等。

另外，高龄、慢性酒精中毒、大量吸烟、隐匿性糖尿病、危重病及女性表面活性物质B基因变异等均可增加ALI发生的机率。

对于疑似TRALI的病例，临床医生还需与其他一些疾病相鉴别，如未发现的肺部或心脏疾病、输血引起的心脏负荷过大、严重的过敏或变态反应以及其他可以引起急性肺损伤的危险因素。

美国国立心肺和血液研究所（NHLBI）TRALI工作组于2005年建议TRALI的诊断需满足以下原则：①符合1994年北美-欧洲联席会议对ALI的定义；②输血前不存在ALI；③输血期间或输血6 h以内出现ALI症状和体征；④伴有其他引起ALI危险因素的病人，有可能也是TRALI；⑤大量输血引起的ALI不属于疑似TRALI（见表1）[12]。

表1 NHLBI对输血相关性急性肺损伤的定义1、病人不存在其他引起ALI的危险因素病人在输血前不存在ALI，输血与ALI之间存在暂时联系：☆ 新发作的ALI急性起病不存在左心房高压的临床证据或肺动脉楔压≤18 mm Hg胸部X线正位检查示双侧肺有渗出表现缺氧：不论给予的呼气末正压（PEEP）水平，PaO2/FiO2≤300 mm Hg；或吸室内空气时氧饱和度≤90%☆ ALI症状或体征在输注一个单位以上含血浆的血制品时或输注完成后6 h以内出现2、病人存在除输血外其他引起ALI的危险因素病人在输血前不存在ALI，输血与ALI之间存在暂时联系：☆ 新发作的ALI☆ ALI症状或体征在输注一个单位以上含血浆的血制品时或输注完成后6 h以内出现☆ 通过评估临床病程，新发作的ALI可能是：TRALI，新发作的ALI与输血相关或与输血和其他危险因素均相关不是TRALI，新发作的TRALI仅与其他危险因素相关，而输血只是巧合注：1 mm Hg=0.133 kPa此标准把大量输血引起的ALI排除在了TRALI外，因为TRALI在给予一个单位血制品的情况下即可发生，而大量输血只是增加了ALI的发生率。

并且此标准明确指出是输注含血浆的血制品所引起的ALI，故洗涤红细胞引起的ALI不在此列。

因为很难判断是否是输注血液制品引起的ALI恶化，所以诊断标准要求排除原来已经存在的ALI。

但是这个标准并没有要求排除输血前即存在的肺部疾患，因为TRALI既然可发生于原本正常的肺就一样可发生于原即存在疾患的肺。

对于存在除输血以外的其他引起ALI因素的危重病人，新发作的ALI可能是TRALI，也可能是其他因素与输血共同作用的结果或与输血无关。

此时临床医师可通过下列情况判断是否可能是TRALI：①是否存在TRALI的其他的一些表现（表2）；②病人在输血前是否平稳；③新发作的ALI是否与输血明显相关；④是否是其他危险因素引起的ALI。

注意，表2中所列结果是TRALI的伴随症状，但不是诊断TRALI所必须的。

目前认为，此定义仍有待于大量前瞻性临床研究证实和进一步完善。

目前对TRALI没有特异性实验室诊断标准，供血者血清检查发现抗人白细胞抗体（anti-HLA）、抗中性粒细胞特异性抗体，或者供血者与受血者抗原抗体配对检查仅仅是进一步支持临床诊断[13]。

表2输血相关性急性肺损伤伴随的其他结果1、症状：呼吸困难2、体检：呼吸急促、发绀、发热、心动过速、低血压或高血压、气管导管内见泡沫样痰3、实验室检查：ⅰ一过性急性白细胞减少ⅱ供血者与受血者白细胞抗原-抗体配对（Ⅰ型或Ⅱ型人白细胞抗体、粒细胞抗体或单核细胞抗体）ⅲ血制品中血浆成分的中性粒细胞启动活性增加二、机制TRALI的发病率与性别无关，成年人多见，而婴幼儿少见[7]，尤其在心脏手术病人及血液恶性肿瘤化疗病人中较多见[14]。

不论是什么因素引起的ALI，其主要病理变化是肺的微小血管通透性增加，含蛋白的水肿液渗出到肺间质，从而引起肺的弥散功能障碍，导致机体缺氧。

Rohini等[15]研究显示，去白细胞袋装红细胞（PRBC）的液体可使肺微小血管的跨内皮细胞电离阻力（transendothelial electrical resistance，TER）降低，并且增加内皮细胞内间隙，从而使内皮细胞的通透性增加；FFP也可使TER降低，但作用没有前者快，降低幅度也较小；而袋装洗涤红细胞内的液体并不使TER发生明显改变。

由此说明TRALI主要是与血浆成份有关。

目前对TRALI的确切机制尚未明了，可能主要通过白细胞抗体（免疫调节学说），或生物活性物质（如细胞因子和脂质等）激活多形核白细胞（PMNs）黏附活性（“二次打击”学说）而引起[14]。

1．免疫调节学说：Popovsky[16]于1983年首次提出了TRALI的免疫调节学说。

根据此理论，主要是供血者抗体（很少是因为受血者抗体）导致了针对白细胞抗体的免疫反应。

循环血液中可溶性抗原-抗体复合物激活肺中的补体，使得中性粒细胞在肺循环中滞留，导致肺微血管损害，从而使含蛋白液体外渗到肺泡和组织间隙，最终引发了ALI[17]。

Seeger等[18]用含抗中性粒细胞抗原的血浆灌注兔离体肺，可明显提高肺血管的通透性而引起急性肺水肿，同时也发现实验组中性粒细胞的花生四烯酸和脂肪氧化酶产物增加。

在对36例TRALI病人输血前血清检查及供血者血清检查发现，其中89%的供血者血清中发现中性粒细胞抗体，72%发现淋巴细胞毒抗体，同时在65%的疑似TRALI病例中发现HLA特异性抗体[3]。

Ⅰ型HLA抗原主要有A、B、C三种，分布于血小板以及机体的单核细胞、淋巴细胞、粒细胞等有核细胞上。

Ⅱ型HLA抗原主要有D、DR和DQ等，其主要分布于B淋巴细胞、T 淋巴细胞、单核细胞、巨噬细胞等。

在TRALI病例中已发现的Ⅰ型和Ⅱ型HLA抗体有抗HLA-A2[19]、抗NB1[19，20]、抗-5b[21]、抗HNA 1a[22]和抗单核细胞抗体[23]等。

Goldman等[2]对3年中26例TRALI进行抗原-抗体配对检查发现，12例为Ⅰ型HLA特异性，15例Ⅱ型HLA 特异性，还有3例是对中性粒细胞同源抗原有特异性，其中HLA-A2及其交叉反应组抗原（cross-reactive group of antigens，A2 CREG)）、-B12和HNA-3a是主要的特异性抗原。

这些资料说明，不仅仅抗原-抗体配对是TRALI发病所必须的，而且抗原-抗体配对复合物中只有某些特异性抗体才会引发免疫反应，从而导致TRALI。

有1例病例报道进一步说明了HLA 同源抗体特异性可引起TRALI[24]：一单肺移植的病人在输注事后证实含HLA-B44抗体的红细胞后发生TRALI，但肺损伤仅发生于病人的移植肺，其含有HLA-B44抗原，而不含有HLA-B44抗原的原肺则未发现损伤。

大多数学者认为抗原-抗体反应作用于效应细胞——中性粒细胞而产生作用，但中性粒细胞上不存在Ⅱ型HLA抗原。

因此有人假设表达Ⅱ型HLA抗原的单核细胞也是引起TRALI 的效应细胞。

离体动物实验提示，特异性Ⅱ型HLA抗体与单核细胞的抗原结合可引起细胞内合成肿瘤坏死因子（TNF）-α、IL-1β和组织因子等炎性介质增加[22]，从而启动中性粒细胞和/或内皮细胞，导致内皮损伤，肺通透性增加，毛细血管渗出增加。

Palfi等[25]的研究发现，危重病人输注供血者为经产妇的FFP，病人的氧合指数（PaO2/FiO2）可明显下降，并且在其研究中有1例病人发生了TRALI，这可能与多次妊娠可使抗体增加有关。

虽然在发生TRALI的FFP中发现IgG抗粒细胞抗体，但是其与受血者中性粒细胞的交叉配对试验却是阴性，这就提示可能经产妇血液中的其他成分或因素导致了危重病人的肺功能下降，而且危重病人存在其它引起ALI的因素。

至少有15%TRALI病例并不能在供血者和受血者中检查到抗体。

加拿大的一项系列研究发现，抗粒细胞抗体和抗Ⅰ型、Ⅱ型HLA抗体并不是发生TRALI的前提条件[26]。

因此有人假设，TRALI可能并不是抗原-抗体反应引起的，可能与输注血液中的活性脂质成份有关。

这些脂质成份或溶血卵磷脂胆碱可随血制品贮存时间延长而积聚，可启动中性粒细胞，产生大量炎性因子从而对肺造成损害。

这些活性脂质成份只存在于含细胞的血制品中，不存在于FFP中。

但Gajic等[27]发现红细胞贮存时间长短与ALI无明显关系。

因此，单纯用活性脂质成份并不能解释所有的TRALI。