药品生产清洁验证

化学残留限度计算：（续）
② 千分之一残留限度的计算
MTDa = 清洗前产品最小每日给药剂量中的活性成分含量； Nb = 清洗后产品的批量； MDDb = 清洗后产品的最大日给药剂量的活性成分含量； Sb = 清洗后产品活性成分含量的百分比(%w/w)。 数据1/1000来源：一般认为药物的十分之一处方剂量是无效的。
取样方法和取样点的确认：
通常设备的取样清洁验证中如何确定合适取样方法和取样点是验证 方案的关键内容之一，必须由合适的理由来确认取样点，此取样 点应能够代表设备的“最脏点”。
（1） 取样方法的选择 ❖ 直接表面擦拭 ❖ 淋洗液冲洗 ❖ 浸泡液取样
取样方法和取样点的确认：
擦拭取样优点：是能对最难清洁部位直接取样， 通过选择适当的擦拭溶剂、擦拭工具和擦拭方法， 可将清洗过程中未溶解的，已“干结”在设备表面 或溶解度很小的物质擦拭下来。检验的结果能直接 反映出各取样点的清洁状况。
❖ 必须建立书面的清洗方法验证通则。 ❖ 清洗方法验证通则应规定执行验证的负责人、批准
验证工作的负责人、验证标准（合格标准）、再验 证的时间。 ❖ 对各生产系统或各设备部件进行清洗验证之前，应 制定专一特定的书面验证计划，其中应规定取样规 程、分析方法（包括分析方法的灵敏度）。
内容介绍
❖ 1.标记化合物的选择及限度计算 ❖ 2.清洁方法的开发和设计 ❖ 3.清洁分析方法（HPLC）的验证 ❖ 4.HPLC法与TOC法比较
二、清洁方法的开发和设计：清洁方式选择
通常清洁方法分为: ❖ 手工清洁（Manual Cleaning） ❖ 在线清洁（Cleaning In Place）
在线清洁的特点： 1. 设备、容器、管道能够自动进行清洗； 2. 对容器采用喷林法清洁，对管道采用压力法清洁； 3. 极少的手工操作，重复性高。
清洁分析方法验证
2022/3/22
清洁验证的背景：
➢ FDA历来的检查重点：来自去FDA 总是更注意检查青霉素类与非青霉素类药物 之间的交叉污染、药品与甾类物质或激素之间的交叉污 染问题。在过去二十年间，因实际或潜在的青霉素交叉 污染问题已从市场上撤回了大量的药品。
有一位幼儿教师，怀抱着一名2小时前注射过青霉素钠 的婴儿，孩子的一泡尿撒在了幼儿教师的手臂上，1分 钟后该名幼儿教师呼吸困难、面色苍白、心慌气短，不 一会就呈现昏迷状态，经医生诊断为青霉素过敏。
欧盟GMP关于清洁的要求
36.为确认清洁规程的效力，应进行清洁验证。 应根据所涉及的物料，合理的确认产品的 残留、清洁剂和微生物污染的限度标准。 这个限度标准应该是可以接受的，能够被 证实的。
37.应该使用经验证、检出灵敏度高的检验方 法来检测残留或污染物。每种分析方法或 仪器的检测灵敏度应足以检测出设定合格 限度水平的残留或污染物。
一、标记化合物的选择（续）
➢ 毒性 ➢ 在清洗溶剂中的溶解度 ➢ 清洗问题如：对设备表面材质有一定的附着力 ➢ 包含色料、芳香剂或矫味剂的产品 ➢ 设备的使用率（生产频率高的产品相应的清洗频率也高） ➢ 清洗过程中如果使用清洗剂，则其残留物也应视为标记物
一、标记化合物的选择（续） 目标化合物选择：A D
二、清洁方法的开发和设计:清洁剂的选择
1. 清洁剂应能有效溶解残留物，不腐蚀设备， 且本身易被清除。
2. 人用药品注册技术要求国际标准协调会(ICH) 在“残留溶剂指南”中将溶剂分为3个级别， 对其使用和残留限度有明确的要求。
3. 随着环境保护标准的提高，还应要求清洁剂 对环境尽量无害或可被无害化处理。
4. 满足以上要求的前提下应尽量廉价。
二、清洁方法的开发和设计:清洁剂的选择（续）
❖ 根据这些标准，对于水溶性残留物，水是首选的清 洁剂。不同批号的清洁剂应当有足够的质量稳定性。 因此不宜采用一般家用清洁剂，因其成分复杂、质 量波动较大且供应商不公布详细组份。
❖ 因此，应尽量选择组份简单、成分确切的清洁剂。 根据残留物和设备的性质，企业还可自行配制成分 简单效果确切的清洁剂，如一定浓度的酸、碱溶液 等。企业应有足够灵敏的方法检测清洁剂的残留情 况，并有能力回收或对废液进行无害化处理。
欧盟GMP关于清洁的要求
40.为证明方法是经过验证的，通常应在3个连 续批上使用该清洁规程，并检验合格。
42.如果实际产品是有毒物质或有害物质，在清 洁验证中，可以例外的采用物化性质相似的 无毒无害物质来模拟。
FDA的要求：
在FDA的cGMP 211.67章节 中规定了设备清洗验证的 要求。
❖ 建立书面标准操作程序（SOP），其中必须详细规 定设备各部件的清洗过程。
欧盟GMP关于清洁的要求
38.通常只有接触产品的设备表面的清洁规程需要验证。 某些场合下，还应考虑不直接接触产品的部分。应 验证设备使用与清洁的间隔时间,以及已清洁设备可 保留的时间（即清洁有效期），并通过验证确定清 洗的间隔时间和清洁的方法。
39.对于相似产品和相似工艺而言，可从相似产品及工 艺中，选择一个具有代表性的产品和工艺进行清洁 验证。可以采用“最差条件”的方法进行单独的验 证试验，在验证中应考虑关键因素（取样部位、取 样方法、清洗剂等）
一、标记化合物的选择
❖ 一般药品都由活性成分和辅料组成。对于接触多个 产品的共用设备，所有这些残留物都是必须清洁干 净的，在清洁验证中不必为所有残留物都制定限度 标准并一一检测，因为这是不切实际且没有必要的。 在一定的意义上，清洁的过程是个溶解的过程，因 此，通常的做法是从各组分中确定最难清洁(溶解) 的物质，以此作为参照物质。通常，相对与辅料， 人们最更关注活性成分的残留，因为它可能直接影 响下批产品的质量、疗效和安全性。
化学残留限度计算：
❖ ① 浓度限度：十万分之一（10ppm） 在下一产品中的残留物数量级别应不超过十万分之 一（10ppm） 设下批产品的生产批量为B(kg)，因残留物浓度 最高为10×10－6，即10mg／kg，则残留物总量最 大为B×10×10－6＝10B(mg)；单位面积残留物的 限度为残留物总量除以测量的与产品接触的内表面 积，设设备总内表面积为SA(cm2)，则表面残留物 限度L 为10B／SA(mg／cm2)。