化学药物药学研究的一般方法和技术要求
化学药物一般药理学研究技术指导原则
化学药物一般药理学研究技术指导原则
1. 药物选择：根据疾病的特点，选择对症药物。
在选择药物时，要考虑其作用机制、适应症、药物代谢等因素。
2. 药物剂量：按照患者的年龄、性别、疾病状态、肾功能、肝功能等因素，合理确定药物剂量，以达到治疗效果和减少不良反应。
3. 给药途径：根据药物的性质、疾病的部位、临床需要等因素，选择合适的给药途径，如口服、注射、外用等。
4. 给药时机：根据药物的药效学特点和患者的疾病状态，合理选择药物的给药时机，以达到最佳治疗效果。
5. 药物相互作用：药物相互作用是指两种或多种药物在合并使用时对药物相互作用的影响。
因此，必须仔细阅读药物信息，了解药物相互作用，以避免不必要的不良反应。
6. 不良反应：在使用药物时，应及时观察患者的症状和反应，及时发现和处理不良反应，以提高治疗效果和减少不必要的危害。
7. 药物监测：应建立药物监测和评估系统，对患者在使用药物过程中的病情和药物反应进行动态监测和评估，以调整治疗方案和提高治疗效果。
一般药理
（五）对照
一般可选用溶媒对照。如为了说明新药与已知药物的异同或特性，可选用阳性对照 药。
（六）给药途径
2 、补充的安全药理学研究
泌尿系统：观察药物对肾功能的影响，如对尿量、比重、渗透压、pH 、电解 质平衡、蛋白质、细胞和血生化（如尿素氮、肌酐、蛋白质）等指标的检测。 自主神经系统：观察药物对自主神经系统的影响，如与自主神经系统有关受 体的结合，体内或体外对激动剂或拮抗剂的功能反应，对自主神经的直接刺 激作用和对心血管反应、压力反射和心率的影响。
数据处理与结果评价
根据详细的试验记录，选用合适的统计方法，对数据进行定量和定性分析。 应结合药效、毒理、药代以及其他研究资料进行综合评价，为临床研究设计 提出建议。
附录
推荐的QT 间期试验方法：可通过4 个方面的电生理实验，研究药物延迟心室复 极化作用。 用离体动物或人体心肌细胞、培养心肌细胞系或克隆人离子通道的异种 表达体系测定离子流。 用离体心脏标本进行动作电位参数的测定，或对麻醉动物检测具有动作 电位周期特异性的电生理参数。 测定清醒或麻醉动物的ECG 参数。 用离体心脏标本或动物进行致心律失常作用的测定。
（四）剂量
安全药理学研究：安全药理学研究的低剂量应不低于有效剂量，高剂量以不产 生严重毒性反应为限。可能的情况下，应对副作用的时程（如效应的起始和持 续时间）进行研究。一般来说，对引起副作用的剂量进行评价时，应与在试验 动物中观察到的主要药效作用的剂量或在人体上产生预期治疗作用的剂量相比
较。其最低剂量（或浓度）一般设定为主要药效学ED50 以上剂量（或浓度），
一般药理
（二）其他观察指标--追加和/或补充的安全药理学研究
当安全性药理试验、临床试验、流行病学、体内外实验、以及文献报道提示药 物存在潜在的与人安全性有关的不良反应时，应进行追加和/或补充的安全药理 学研究。 1 、追加的安全药理学研究 中枢神经系统：观察药物对行为药理、学习记忆、神经生化、视觉、听觉 和/或电生理等的影响。 心血管系统：观察药物对心输出量、心肌收缩作用、血管阻力等心血管功 能的影响，并探讨其作用机制。 呼吸系统：观察药物对气道阻力、肺动脉压力、血气分析等的影响。
（二）研究目的
通过一般药理学的研究，确定药物非期望药效性质，它可能关系到人的安全性； 评价药物在毒理学和/或临床研究中所观察到的药物不良反应和/或病理生理作用； 研究所观察到的和/或推测的药物不良反应机制。
（三）适用范围
本指导原则一般适用于新化学实体，也适用于发生临床不良事件、或拟用于新
的使用人群或拟采用新的给药途径等已上市的药品。
一般药理学试验基础
朱海波
中国医学科学院、中国协和医科大学药物研究所 心脑血管药理学研究组
一、指导原则内容
二、发展史 三、方法学
四、小结
化学药物一般药理学研究技术指导原则
2005.4.31
概述
基本原则 实验设计的基本要求 主要研究内容 数据处理与结果评价
参考文献
附录 起草说明
数据处理与结果评价
根据详细的试验记录，选用合适的统计方法，对数据进行定量和定性分析。 应结合药效、毒理、药代以及其他研究资料进行综合评价，为临床研究设计 提出建议。
附录
推荐的QT 间期试验方法：可通过4 个方面的电生理实验，研究药物延迟心室复 极化作用。 用离体动物或人体心肌细胞、培养心肌细胞系或克隆人离子通道的异种 表达体系测定离子流。 用离体心脏标本进行动作电位参数的测定，或对麻醉动物检测具有动作 电位周期特异性的电生理参数。 测定清醒或麻醉动物的ECG 参数。 用离体心脏标本或动物进行致心律失常作用的测定。
兽用化药药品药学研究评审技术标准
兽用化学药品药学研究技术评审标准一、药学研究资料综述。
全部药学研究工作及结果的总结、分析和自我评价；各项药学研究工作的关联性，以及与非临床研究和临床研究工作的关联性。
（一）基本要求1.原料药药学研究资料综述：简述制备工艺、结构确证、质量研究和质量标准的制订、稳定性考察等方面的研究结果，并对结果进行综合分析与评价。
2.制剂药学研究资料综述：简述剂型选择、处方筛选与制备工艺、质量研究和质量标准的制订、稳定性考察等方面的研究结果，并对结果进行综合分析与评价。
3.主要对试验方法的科学性、试验过程的规范性进行分析，将试验结果与相关文献进行比较，并应关注各项研究结果之间的相互关联性。
4.制剂处方工艺筛选涉及的质量评价方法与质量研究中方法建立的关系；质量标准建立与工艺、质量研究、稳定性研究的关系等。
5.各项研究工作所用样品的质量、批次、批量以及用途。
（二）评价要点与结论1.原料药药学研究综述资料是否齐全，是否包括制备工艺、结构确证、质量研究和质量标准的制订、稳定性考察等。
其研究方法、结果是否与相关文献进行比较，并对结果进行了综合分析与评价。
原料药质量标准是否符合《中国兽药典》的相关要求。
2.制剂药学研究资料综述是否齐全，是否包括剂型选择、处方筛选与制备工艺、质量研究和质量标准的制订、稳定性考察等，其研究方法、结果是否与相关文献进行比较，并对结果进行了综合分析与评价。
制剂质量标准是否符合《中国兽药典》的相关要求。
3.对药学研究综述资料进行评判，提出存在的问题，做出是否符合要求的结论。
二、确证化学结构或者组份的试验资料及文献资料。
应包含原料药结构确证样品的精制方法、纯度及其检测方法；采用的结构确证手段；有无立体异构体、多晶现象及结晶溶剂；有无文献数据及图谱。
所用对照品/标准品来源、批号、用途、纯度及提供单位的资质。
重点评价所做研究工作是否能够确证本品的结构。
遵循原则：《兽用化学原料药制备和结构确证研究技术指导原则》《兽药晶型研究及晶型质量控制指导原则》（一）基本要求1.提供实验室资质证明资料。
化学药品仿制药口服溶液剂药学研究技术指导原则
一、概述1. 背景介绍在医药领域，口服溶液剂是一种常见的制剂形式，其灌装处理技术一直是制约制药企业的瓶颈问题。
由于口服溶液剂存在稳定性、溶解度、生物利用度等方面的挑战，因此需要进行相关的药学研究技术指导，以提高仿制药的质量和效能。
2. 研究意义本文旨在总结口服溶液剂药学研究技术指导原则，帮助制药企业更好地开发和生产口服溶液剂仿制药，提升产品质量和竞争力。
二、溶液剂制剂技术指导原则1. 药物选择（1）药物稳定性：选择稳定的药物作为口服溶液剂的原料药，避免在溶液中发生分解、氧化等现象。
（2）溶解度：选择溶解度较好的药物，以确保口服溶液剂的制备工艺和质量。
2. 溶剂选择（1）溶剂稳定性：选用具有稳定性的溶剂，以确保溶解药物时不会引起溶剂的分解或变质。
（2）药物亲和性：选择与药物亲和性好的溶剂，有利于药物的溶解和稳定。
3. 溶液制备工艺（1）溶解温度：控制合适的溶解温度，保证药物在溶解过程中不会因受热而分解或降解。
（2）搅拌速度：采用适当的搅拌速度，使药物和溶剂能够充分混合，促进溶解反应的进行。
（3）过滤灭菌：在溶液制备完成后进行过滤和灭菌处理，确保口服溶液剂的无菌性和安全性。
4. 包装储存（1）包装材料选择：选择符合药品包装要求的材料，能够保证口服溶液剂的稳定性和安全性。
（2）储存条件：严格控制口服溶液剂的储存条件，避免暴露在光线和高温环境下，以防止药物的分解和变质。
三、口服溶液剂仿制药研发关键问题1. 生物利用度当药物以溶解态存在于口服溶液剂中时，进入机体后的生物利用度往往会受到影响。
因此在仿制口服溶液剂时，需要对药物的生物利用度进行评价和研究，保证仿制药的效能和疗效与原研药相近。
2. 稳定性口服溶液剂常常受到光照、温度、pH值等因素的影响，容易导致药物的分解和变质。
针对仿制口服溶液剂的稳定性问题，需要进行严格的稳定性研究和评估，以确保仿制药的质量稳定。
3. 药物溶解度药物的溶解度直接影响口服溶液剂的质量和稳定性，因此在仿制口服溶液剂时需对药物的溶解度进行深入研究，选择合适的溶剂和工艺条件，保证药物能够充分溶解并保持稳定。
化学合成多肽药物药学研究技术指导原则
化学合成多肽药物药学研究技术指导原则
1.多肽序列设计及优化。
多肽药物的活性和物理化学性质与其氨基酸序列有关。
在设计多肽药
物时，需要充分考虑其目标生物活性和合适的物理化学性质，并对其氨基
酸序列进行优化和设计。
2.合成途径选择和优化。
多肽药物的合成途径与其结构和活性有关。
在选择和优化合成途径时，需要尽可能避免副反应和纯化困难，并充分考虑效率和收率等因素。
3.质量控制及纯化技术。
多肽药物的质量控制和纯化技术对于药物研发和生产至关重要。
需要
对药物进行严格的质量控制和评价，并选用合适的纯化技术以获得高质量
的药物。
4.结构表征及活性评价技术。
多肽药物的药理活性和结构特征对于其药效和药物安全性的评价至关
重要。
需要选用合适的结构表征和活性评价技术，对药物进行全面准确的
分析和评价。
5.放大和工业化生产技术。
多肽药物的放大和工业化生产技术是药物研发成功的重要保障。
需要
考虑药物合成规模化和生产工艺等因素，并充分优化合成过程，保证药物
质量和产量的稳定可靠。
制剂药学研究的技术要求
制剂药学研究的技术要求制剂药学是药学学科中的重要分支之一，其主要研究对象是药物剂型、制剂工艺及其质量评价等内容。
制剂药学研究的技术要求涉及多个方面，包括药物稳定性、药物释放、生物利用度、制剂工艺等。
本文将从这些方面阐述制剂药学研究的技术要求。
一、药物稳定性的技术要求药物的稳定性是指药物在制剂中在储存、运输和使用过程中的性质变化的程度。
药物的稳定性研究需要遵循以下技术要求：1. 合适的环境条件：稳定性研究需要在适当的温度、湿度和光照条件下进行，以模拟现实的储存和使用环境。
2. 合理选取检测指标：根据药物的性质，选择适当的检测指标，如含量测定、溶出度测定、化学反应等。
3. 稳定性评价方法：通过制备药物样品并按照规定的条件进行贮存一段时间，然后进行相关质量指标的测定，以评价药物的稳定性。
二、药物释放的技术要求药物释放性能是评价制剂质量的重要指标之一，药物释放性能好的制剂能够提供良好的疗效，药物释放性能研究需要满足以下技术要求：1. 释放介质的选择：根据药物的性质和给药途径的要求，选择适当的释放介质，如模拟胃液、模拟血浆等。
2. 释放速度的测定：通过适当的方法，测定药物在不同时间点的释放速度，并进行评估，常用的方法有离体溶出法、离体渗透法等。
3. 质量控制要求：制定适当的质量控制标准，确保药物的释放性能符合规定的要求。
三、生物利用度的技术要求生物利用度是指药物进入体内后在血浆中的浓度变化，研究生物利用度需要满足以下技术要求：1. 药物的体内评价：通过药物的给药、采样等操作，测定药物在体内的浓度变化，并计算生物利用度。
2. 合理确定方法：选择适当的方法进行生物利用度的研究，如血浆药物浓度测定方法、药物代谢鉴定方法等。
3. 严格的实验操作：在动物体内进行药物的研究时，需要严格遵循实验操作规范，保证实验的准确性和可靠性。
四、制剂工艺的技术要求制剂工艺是指将活性药物配制成适合人体使用的制剂的生产过程，制剂工艺的研究需要满足以下技术要求：1. 药物的选择与配伍：选用适合的药物，合理配置药物成分，确保药物的相容性和协同作用。
化药注射剂配伍稳定性药学研究技术指导原则
一、概述对于临床使用过程中需复溶和/或稀释后使用的化学药品注射剂，如注射用无菌粉末和注射用浓溶液等，需进行配伍稳定性研究，考察药物在临床配制、存放和使用过程中质量随时间的变化情况，为注射剂药品的配制、配制后药液的存放条件和允许时限等提供依据。
本指导原则重点阐述化学药品注射剂复溶和/或稀释配伍稳定性研究的试验样品、试验设计、试验结果评估和说明书相关内容撰写等方面内容，为研发和技术审评提供参考。
本指导原则主要适用于化学药品注射剂上市申请与一致性评价申请，不包括放射性药品。
本指导原则仅代表药品监管机构当前的观点和认识，不具有强制性的法律约束力。
随着科学研究进展，本指导原则中的相关内容将不断完善与更新。
二、总体考虑根据药品特性与临床使用情况开展配伍稳定性研究。
上市注册申报配伍稳定性试验的样品应具有代表性。
配伍稳定性药液的浓度应涵盖临床使用中的最高和最低浓度，考察时间应不短于说明书中允许时限，研究时应尽可能模拟药物临床使用中的实际情况。
由于稀释后药物浓度降低可能导致杂质无法准确检出，或配伍后可能产生新杂质，应注意评估分析方法的适用性。
新药可根据药品特性、临床需要、临床使用条件（时间、温度、光照等）等合理设计试验，参照本指导原则开展配伍稳定性研究，对配伍稳定性中出现的新杂质应按杂质研究相关指导原则进行归属研究，必要时进行安全性研究或提供其他安全性依据。
根据研究结果在说明书中明确药品的配制方法、保存条件和允许时限等相关内容。
仿制药应参照参比制剂说明书进行临床配伍稳定性研究。
参比制剂说明书中配伍相关信息不明确的，建议参照本指导原则新药要求开展配伍稳定性研究，并与参比制剂进行对比研究。
三、配伍稳定性研究（一）试验样品试验样品需采用代表注册批质量的样品。
新药配伍稳定性研究通常至少包括两个批次的样品（涵盖新生产样品和近效期样品），根据研究需要，也可在上市后稳定性研究方案中承诺进行效期末样品配伍稳定性研究；对于稳定性差的药品，近效期样品建议采用三批，必要时可提供加速试验末期样品配伍稳定性研究资料，作为配伍稳定性试验支持性研究数据。
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湖北省医药工业研究院 2005年8月
1
药审中心近期受理的新药申请情况
（包括已有国家标准品种）
2004年
化药
数目（件） 11752
比例（％）
71
中药 4071
25
生物 制品
合计
622 16445
4
100
2005年 1～6月
数目（件） 比例（％）
8474 64
4285 33
色谱法，一般不用光谱法。
23
（一）质量研究的一般内容
• 制剂
– 性状：主要是外形和颜色等。 – 鉴别：与原料药相仿，但需注意排除辅料的干扰。 – 检查：有关物质（降解物）、溶出度（释放度）、按《中国
15
（二）处方及工艺研究
• 处方前研究
– 查阅有关文献资料，对原料药进行必要的测试 – 掌握主药的理化性质，特别要根据原料药的初步稳定性结果
或文献资料了解热、湿及光对药物稳定性的影响 – 主药与辅料的相容性试验，确定哪些辅料与主要不存在相互
作用
16
• 相容性试验方法
– 加速降解法
• 按主药：辅料=1：5（或20：1）的比例混 合
22
（一）质量研究的一般内容
• 原料药
– 性状：包括外观、色泽、臭、味、结晶性、引湿性、溶解度、 熔点、吸收系数、比旋度等……
– 鉴别：包括化学法、色谱法、光谱法等…… – 检查：包括一般杂质、有关物质、残留溶剂、水分；酸碱度、
溶液颜色、异构体检查等…… – 含量测定：通常采用容量法、重量法等经典方法，也可采用
• 影响因素的试验验（高温、高湿、强光等） • 纯原料做平行对照试验
– DSC 法
17
（二）处方及工艺研究
• 处方设计和筛选
– 辅料选择：如片剂一般需要考虑稀释剂、粘合剂、崩解剂、 润滑剂等
– 试验设计：正交设计、均匀设计等 – 处方评价：制剂基本性能评价、稳定性评价
18
几种典型剂型的基本性能评价项目
剂型
片剂 胶囊剂 颗粒剂 注射剂 滴眼剂
软膏剂
制剂基本性能评价项目
性状、硬度、脆碎度、崩解度、溶出度、含量均匀度（小规格） 性状、内容物流动性（休止角）和堆密度、溶出度、含量均匀度（小规格） 性状、粒度、流动性（休止角）、溶化性、溶出度或释放度 性状、色泽、澄明度、pH 、不溶性微粒、渗透压、热源或细菌内毒素、无菌 溶液型：性状、可见异物、澄明度、pH 、渗透压；混悬型：性状、沉降体积 比、再分散性、粒度 、pH 性状、粒度、稠度或粘度
3
技术指导原则的指导思想
• 以《中华人民共和国药品管理法》和《药品注册管理办法》为依据
• 借鉴发达国家的技术要求和评价经验
– EMEA，European Medicines Agency – FDA，US Food and Drug Administration – ICH ，The International Conference on Harmonisation of
6
一、合成原料药研究和结构确证
7
• 研究内容对应的申报资料：
– №7：药学研究资料综述 – №8：原料药生产工艺的研究资料及文献资料 – №9: 确证化学结构或者组分的试验资料及文献资料
8
（一）原料药制备
• 设计路线：可设计多个路线（参考文献如专利等）。 • 走通路线：拿到目标化合物，为结构确证提供样品。 • 选择路线：综合起始原料及中间体来源、反应条件、反应试剂和
• 结构确证的一般手段：元素分析、IR、UV、NMR、MS、TG-过一系列的测定，对所获得的波谱数据进行分 析解释，以确证被测试的化合物结构组成的过程。
11
（二）结构确证
• 对照品并非确证结构时所必须的 • 有对照品可能减少我们结构确证研究的工作量及难度 • 一些结构相对复杂或较为特殊的化合物，还要结合运用一些其他
手段，如H-H cosy、 H-C cosy、 XRSD、CD、ORD等
12
二、药物制剂研究
13
• 研究内容对应的是申报资料：
– №7：药学研究资料综述 – №8：制剂处方及工艺的研究资料及文献资料 – №13:原料药、辅料的来源及质量标准、检验报告书
14
（一）剂型的选择
• 根据药物的理化性质（如在酸中不稳定的药物宜制成肠溶制剂） • 根据生物学特点（如半衰期很短的药物可考虑缓释制剂） • 根据临床治疗的需要（如急救药通常选择注射剂） • 根据患者的用药顺应性（如儿童用药可考虑选择颗粒剂、泡腾片）
19
（二）处方及工艺研究
• 工艺研究与放大
– 工艺重现性研究：制备连续3批的样品，进行全检和质量分析， 考察工艺的重现性和稳定性
– 中试放大：取得中试工艺参数，对放大产品全检，进行长期 稳定性试验
20
三、质量研究和质量标准制定
21
• 研究内容对应的是申报资料
– №7：药学研究资料综述 – №10：质量研究工作的试验资料及文献资料 – №11:药品标准及起草说明，并提供标准品或者对照品 – №12: 样品的检验报告书
385 13144
3
100
2
已发布的有关化学药物药学研究的指导原则
1、化学药物原料药制备和结构确证研究的技术指导原则 2、化学药物杂质研究的技术指导原则 3、化学药物残留溶剂研究的技术指导原则 4、化学药物制剂研究的基本技术指导原则 5、化学药物质量控制分析方法验证的技术指导原则 6、化学药物质量标准建立的规范化过程技术指导原则 7、化学药物稳定性研究的技术指导原则
溶剂、劳动保护和安全性、成本、成品质量等因素，选择合适的 合成路线。
9
（一）原料药制备
• 工艺优化：制定中间体质量控制方法，积累工艺数据，积累后续研 究用样品（赶量）
• 中试放大：是实现最终目的——工业化生产的必经之路，确定工 艺参数，为制剂中试、稳定性考察等提供原料药。
10
（二）结构确证
• 申报资料中要求:提供样品的精制方法和纯度检验图谱和数据；对 照品的来源；从上市制剂产品中提取的，应提供提取、精制方法。
Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use • 结合我国药品研发和生产实际
4
技术指导原则的目的
• 指导 药品研究单位 用科学规范的方法 开展研究工作
5
目录
一、合成原料药研究和结构确证 二、药物制剂研究 三、质量研究和质量标准制定 四、稳定性研究