第九章药物遗传学 课件
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G6PD缺乏
女性杂合子 酶活性约70%
女性杂合子 酶活性约30%
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G6PD变异型分类：
Ⅰ类：酶活性严重缺乏（活性＜10%） 伴有非代偿性慢性溶血 特点：无诱因，反复出现慢性溶血
Ⅱ类：酶活性中度或显著缺乏（活性＜60%） 表现代偿性溶血性贫血 特点：在诱因作用下，才诱发急性溶血
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药物遗传学—从单个基因出发，研究药物 与遗传之间的关系。 1959年，Vogel提出了药物遗传学概念 (pharmacogenetics)，指出药物代谢与酶和 受体的遗传学关系。
药物基因组学—从基因组出发，研究药物 与基因组结构之间的关系，根据不同人群设 计和制造药物，达到个体化治疗目标。
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二、异烟肼（isoniazid）慢灭活
图14-1 异烟肼灭活过程
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快灭活者（rapid inactivator）：口服异烟肼 后，药物可被较快灭活，血浆半衰期为45～110 分钟。 慢灭活者（slow inactivator）：口服异烟肼 后，药物灭活缓慢，可在血中维持较长时间的高 浓度水平，血浆半衰期为2～4.5小时。
琥珀酰胆碱 (有活性）
琥珀酰单胆碱 （无活性）
琥珀酸
呼吸暂停延长
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伪胆碱酯酶（BCHE）：3q26.1–q26.2
E1 u
E1、A E1、s E1F 复等位基因系统
变异型
正常人：
u E1
E1 u 、E1
ua E1
、E1
us E1….
变异型伪胆碱酯酶与其底物的结合力比正常伪胆碱 酯酶低，因而水解琥珀酰胆碱的效力差。
ANTP：假基因
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异烟肼乙酰化灭活快慢的临床效应 ：
在治疗效应方面： 快灭活者----异烟肼血浆浓度较低，痰菌消失
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（2）酶活性严重缺乏型（10％） 此类患者在服 用伯氨喹啉、磺胺类等多种有氧化作用的药物及食用 蚕豆时可诱发急性溶血，但有自限性。
（3）酶活性中度至轻度缺乏 少数药物可引 起溶血，多见于黑人。
（4）酶活性轻度降低或正常 血，正常G6PD即属于此类。 一般不发生溶
（5）酶活性增高（150%~400％） 因代谢速 度过快，药物在体内达不到有效浓度。 G6PD缺乏症呈世界性分布，我国主要分布在 长江流域以南各省，尤以海南、广东、广西、云南、 贵州和四川发生率高，约为5%～20%。
5、琥珀酰胆碱敏感性
琥珀酰胆碱是一种肌肉松弛剂不仅可使一般骨骼肌松 弛，而且可使呼吸肌麻痹（2－3分钟），有极少数人（1 ／2000）在用药后呼吸停止1小时以上，如不及时抢救往 往导致死亡。抢救时可输血、输入纯制的伪胆碱酯酶以 维持呼吸。 琥珀酰胆碱在血液或肝脏中可被伪胆碱酯酶（酯酶） 水解而解毒，作用短暂。敏感者酯酶活性缺乏，使琥珀 酰胆碱作用时间延长而中毒。这种异常反应是由于患者 血清中酯酶活性降低（含量不降低）不能及时水解琥珀 酰胆碱而造成的。 该病症属于AR，控制酯酶的基因为E1和E2，有五种 变异型，酶活性各有不同。目前通常用地布卡因测其活 性。
乙醇在体内的代谢速度取决于肝中ADH和ALDH的活
性。现知ADH为二聚体，由三种亚单位α、β、γ组成，α、 β、γ受控于三个不同的等位基因，即ADH1、ADH2和 ADH3。各个等位基因各自控制合成不同的多肽链(酶)。
α链主要在婴儿肝脏表达； 成人主要是β链二聚体。 ADH2具有多态性。大多数白种人为ADH12基 因型，而90%的黄种人的基因型为ADH22，其酶 活性比ADH12基因型的酶活性高100倍以上，因 此黄种人饮酒后，乙醇很快在高活性的ADH作用 下转化成乙醛，乙醛可刺激肾上腺素、去甲肾上 腺素的分泌，引起面红耳赤、心率加快和皮温升 高等症状。而白种人产生乙醛的速度较慢，故多 无这些症状。
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医学遗传学
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MEDICAL GENETICS
三、琥珀酰胆碱敏感性
琥珀酰胆碱是一种肌肉松弛剂，可使一般骨骼肌松 弛，静注1mg/kg后可维持呼吸暂停4-5min，肌张力 完全恢复约6-12min。
有极少数人（1／2000）在用药后呼吸停止1小时以 上，如不及时抢救往往导致死亡。抢救时可输血、 输入纯制的假胆碱酯酶以维持呼吸（用人工呼吸机 一直维持至体内药物消除为止）。
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二、异烟肼慢灭活
异烟肼(抗结核药)、磺胺二甲嘧啶、普鲁卡 因酰胺、苯乙肼、硝基安定、肼苯达嗪、氨 苯砜等，都需在肝脏中经N-乙酰基转移酶的 作用使其乙酰化后失活，然后经肾脏随尿排 出体外。
按照乙酰化速率的不同，可将人群分为三类： 快灭活者、慢灭活者和中等灭活者。
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第一节
药物代谢的遗传控制
药物摄入
吸收 分布 药物与靶细胞作用 转化分解
药物的特应性：皮疹、 溶血、肠道反应等。
特应性是由于遗传缺 陷而影响了药物体内 代谢过程和药物效应 所致。Biblioteka 排出体外医学遗传学 4
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药物的代谢过程：
药物
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在红细胞中，葡萄糖转变为葡萄糖-6-磷酸 (G6P)后，主要通过无氧酵解进行，还有10% 通过戊糖旁路进行代谢。 G6PD是戊糖旁路中一个重要的酶，催化G6P脱 下两个氢使NADP还原生成NADPH，后者主要用 于使氧化型谷胱甘肽(GSSG)生成还原型谷胱 甘肽(GSH)。GSH有保护Hb、膜蛋白和酶中的 巯基(-SH)免受氧化的作用。另外，GSH还可 消除机体在氧化还原中所产生的H2O2的毒性 作用。
药物遗传学
药物遗传学（pharmacogenetics）药物遗传学（pharmacogenetics）是生化遗传学的一个分支学科，它研究遗传因素对药物代谢动力学的影响，尤其是在发生异常药物反应中的作用。
临床医生在使用某些药物时，必须遵循因人而异的用药原则。
因为在群体中，不同个体对某一药物可能产生不同的反应，甚至可能出现严重的不良副作用，这种现象称为个体对药物的特应性（idiosyncracy）。
特应性产生的原因相当部分取决于个体的遗传背景。
药物遗传学- 概述药物在体内要经过吸收、分布、代谢和排泄，才能完成药物发挥药效的过程。
在此过程中，许多环节都与酶和受体的作用密切相关。
倘若决定这些酶或受体蛋白的基因出现变异或缺陷，必将导致药物代谢发生异常反应。
因此，有必要深入了解遗传变异对药物反应的影响及其分子基础，并据此预测对药物异常反应的个体，从而进行有效的防治。
对药物遗传学的研究，已揭示了许多药物异常反应的遗传基础和生化本质，这对于指导临床医生正确掌握用药的个体化原则，防止各种与遗传有关的药物反应都具有指导价值。
药物遗传学药物遗传学（pharmacogenetics）是生化遗传学的一个分支学科，它研究遗传因素对药物代谢动力学的影响，尤其是在发生异常药物反应中的作用。
临床医生在使用某些药物时，必须遵循因人而异的用药原则。
因为在群体中，不同个体对某一药物可能产生不同的反应，甚至可能出现严重的不良副作用，这种现象称为个体对药物的特应性（idiosyncracy）。
特应性产生的原因相当部分取决于个体的遗传背景。
药物反应的个体差异是临床实践和药物发展的主要问题，它能导致治疗失败或ADR。
对美国39所医院的预期分析研究表明，6.7%的住院病人曾发生过严重ADR，其中0.32%是致命的，ADR导致了美国每年100，000人死亡，是住院病人第四至第六大死亡原因。
是什么决定了个体发生ADR的风险？这种药理变化有多少能被预测？药物的不良反应有多少能被预防？这些将是这篇综述中所涉及的问题。
第九章_药物遗传学
药物基因组学与基因 单核苷酸多态性（ 单核苷酸多态性（SNPs）分析 ）
消化道腺癌5-FU化疗敏感性与亚甲基四氢叶酸还原酶 例：消化道腺癌 化疗敏感性与亚甲基四氢叶酸还原酶 (methylenetetrahydrofolate reductase,MTHFR) 基因 ) 基因C677T 多态性的关系 核酸切除修复（NER）系统ERCC2（即XPD）基因 核酸切除修复（ ）系统 （ ） Lys751Gln（A C）、 ）、Asp312Asn（G A）、 ）、C156A （ ）、 （ ）、 ），XRCC1基因 基因Arg399Gln（G A）与铂类 （silent, C A）， ）， 基因 （ ）与铂类 药物的化疗敏感性 的化疗敏感性。 药物的化疗敏感性。 二氢嘧啶脱氢酶活性与5-FU毒性之间的关系。 毒性之间的关系 二氢嘧啶脱氢酶活性与 毒性之间的关系。
药物代谢相关蛋白的多态性与药物反应的关系
基因座 表型 药物
异烟肼 氨苯砜
反应改变
减慢， 减慢，毒性神经炎 减慢， 减慢，膀胱癌
N－乙酰转移酶 乙酰化加快 － 或减慢 二氢嘧啶 脱氢酶 灭活降低
5－氟尿嘧啶 增强毒性作用 － 药物反应发生改变 对哮喘的控制作用 减弱 治疗效果的多样性 耐药
儿茶酚-O-甲基 甲基化水平增 左旋多巴 甲基 儿茶酚 转移酶 高或减低 甲基多巴 2肾上腺素受体 下调作用增强 沙丁胺醇 肾上腺素受体 5-羟色胺受体 羟色胺受体 多药耐药相关 蛋白 可变的多态性 录氮平 阿霉素， 肿瘤细胞高表 阿霉素，长 春新碱等 达
G6PD缺乏者可诱发贫血的药物 G6PD缺乏者可诱发贫血的药物
药物类别
1. 抗疟药 2. 解热镇痛药 3. 呋喃类 4. 磺胺类 5. 砜类 6. 其它
《药物遗传学》课件
药物遗传学研究方 法
DNA测序技术：了解基因序列和结 构
基因编辑技术：修改基因序列和功 能
添加标题
测基因表达和功 能
生物信息学技术：分析基因数据和 功能
基因测序技术：通过测序分析 基因突变
基因芯片技术：通过芯片检测 基因突变
荧光定量PCR技术：通过荧光 定量检测基因突变
关系
药物遗传学在疾病 治疗中的应用
药物遗传学：研究基因与药物反应的关系
个体化药物治疗：根据患者的基因型选择合适 的药物和剂量
药物反应：基因型影响药物的吸收、代谢和排 泄
药物副作用：基因型影响药物的副作用发生率
药物疗效：基因型影响药物的疗效和治疗效果
药物遗传学在疾病治疗中的应用：提高药物疗 效，降低药物副作用，实现个体化药物治疗
药物遗传学可以 减少药物副作用
药物遗传学可以 降低医疗成本
药物遗传学发展前 景与挑战
个性化医疗：根据个体基因差异制定治疗方案 药物研发：加快新药研发速度，降低研发成本 精准医疗：提高治疗效果，减少副作用 遗传咨询：提供遗传风险评估和预防建议
基因变异：个体基 因差异导致药物反 应不同
药物研发成本：基 因检测和个性化药 物研发成本高
研究背景：肺 癌是全球发病 率和死亡率最 高的恶性肿瘤 之一，靶向治 疗是肺癌治疗 的重要手段之 一。
研究目的： 探讨EGFR基 因突变与肺 癌靶向治疗 疗效之间的 关系。
研究方法：采 用回顾性研究 方法，收集肺 癌患者EGFR 基因突变情况 和靶向治疗疗 效数据。
研究结果： EGFR基因突 变与肺癌靶向 治疗疗效存在 显著关联，突 变患者对靶向 治疗反应较好。
研究药物在人体内的代谢过程 研究药物在人体内的作用机制 研究药物在人体内的副作用 研究药物在人体内的耐药性
药学遗传学[可修改版ppt]
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Idiosyncracy
• 在群体中，不同个体对某一药物产生的 反应可能是不同的（包括严重的副作用） 的现象。产生的原因多取决于个体的遗 传背景。
• 如有些人对伯氨喹啉敏感。
第一节 药物代谢的遗传基础
一、药物代谢过程（解毒）：
– 药物摄入机体后面经过吸收、分布、 与细胞相互作用发生药效，经过生物 转化后而排出。
性状 ？ 蛋白
基因
第二节 异常药物反应的遗传基础
1、异烟肼慢灭活 2、葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏症 3、琥珀酰胆碱敏感性
1、异烟肼慢灭活
• （1）异烟肼灭活过程 • （2）异烟肼灭活的遗传基础 • （3）人群中有两种类型
（1）异烟肼灭活过程
乙酰化酶
异烟肼 + CH3CO~SCoA
乙酰化异烟肼 + HSCoA
药学遗传学
基本概念
• 药物遗传学(pharmacogenetics)： • 个体对药物的特异性(idiosyncracy)：
Pharmacogenetics
• 是生化遗传学的一个分支，它是研究 遗传因素对药物代谢动力学的影响， 尤其是在发生异常药物反应中的作用。
硝酸甘油气雾剂、舌下含片的体内吸收曲线
在肝脏中
乙酰肼 + 异烟酸
在体内 将导致VB6 缺 乏而引起得神经损伤
对肝脏有毒害，可以 产生肝坏死
（2）异烟肼灭活的遗传基础
• 不同种族的人慢灭活者发生率不同：
– 埃及人：83 % – 白种人：50 % – 黄种人：10 % ~ 30 %
• N-乙酰基转移酶（NAT,简称乙酰化酶）
– 基因簇：NAT1；NAT2；NATP – 基因定位：8pter-q11
对控制药物代谢的基因的分析：
药物遗传学介绍课件
02
药物剂量优化：根据个体遗传差异，确定最佳药物剂量
03
药物副作用预测：预测药物可能产生的副作用，提高药物安全性
04
药物疗效评估：评估药物疗效，为药物研发提供指导
临床治疗方案制定
01
根据患者的基因型制定个性化的治疗方案
02
预测药物疗效和副作用，提高治疗效果
03
指导药物剂量调整，实现精准用药
04
帮助医生选择合适的治疗方案，提高治疗成功率
基因编辑：对基因进行编辑，研究基因功能
单细胞测序：研究单个细胞中的基因表达，了解细胞间的差异
药物代谢研究
药物代谢途径：研究药物在体内的代谢过程和途径
药物代谢酶：研究药物代谢相关的酶，如CYP450酶系
药物代谢动力学：研究药物在体内的吸收、分布、代谢和排泄过程
药物相互作用：研究药物与药物、药物与食物、药物与疾病之间的相互作用
03
遗传变异的个体差异：遗传变异在不同个体之间存在差异，难以找到普遍适用的解决方案
04
研究方法的局限性
样本量不足：研究样本量较小，可能导致结果不准确
基因变异：基因变异可能导致研究结果不准确
环境因素：环境因素可能导致研究结果不准确
研究设计：研究设计可能存在缺陷，导致结果不准确
数据分析：数据分析方法可能存在缺陷，导致结果不准确
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药物遗传学的挑战与展望
单击此处输பைடு நூலகம்你的正文，文字是您思想的提炼，为了最终演示发布的良好效果，请尽量言简意赅的阐述观点.
遗传变异的复杂性
遗传变异的多样性：遗传变异涉及多种基因和表型，难以预测和研究
01
遗传变异的相互作用：遗传变异之间存在复杂的相互作用，难以解析
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药物代谢相关蛋白的多态性与药物反应的关系
基因座
表型
N －乙酰转移酶 乙酰化加快
或减慢
药物
异烟肼 氨苯砜
反应改变
减慢，毒性神经炎 减慢，膀胱癌
二氢嘧啶 脱氢酶 儿茶酚-O- 甲基 转移酶
2 肾上腺素受体
5- 羟色胺受体 多药耐药相关
蛋白
灭活降低
甲基化水平增 高或减低
下调作用增强
可变的多态性 肿瘤细胞高表
调控基因突变
个 体
药物反应的个体变异可
数
以是连续的或不连续的
? 药物反应的连续变异可以得到一个单峰的曲线，频数分 布呈单众数分布。
? 药物代谢受控于多基因
个 体 数
? 对于不连续的变异，频数分布曲线呈双众数或三众数。 ? 药物代谢可能受单基因控制，如，R（显性）、r（隐性） 基因
注意区别（非遗传性）机体身体状况对药物代谢的影响。
目前认为更应该放入个体的 遗传背景、细胞基因 组整体加以考虑。
“药物基因组学 （pharmacogenomics ）”的提出
20 世纪90 年代后期，随着人类基因组计划的提 出和实施进展，人类对药物与遗传之间关系的研 究也在不断深化。认识到，药物与遗传之间的关 系十分复杂性，不能仅用单基因的方法进行研究， 提出“药物基因组学”概念： 在基因组背景下， 研究基因变异与药效、药物安全性之间的关系 。
药物转运蛋白的遗传多态性
很多药物进入机体后必须和转运蛋白结合，才能 被运输到其作用的靶位点而发挥作用。 转运蛋白包括：膜转运蛋白，血清转运蛋白。 药物转运蛋白的活性高低直接影响某些药物的作 用。 MDR1/P -糖蛋白表达与肿瘤化疗。
药物靶受体的遗传多态性
可以从以下几个方面影响个体间药物效应的差异： （1）受体与药物的亲和力 （2）受体本身的稳定性和受体的调节能力 （3）受体与信号传导系统的偶合或与靶基
因的结合能力的改变 （4）多个受体之间的调节作用
药物代谢表现型 受体表现型
疗效 毒性 （% ）
物 浓 度
药物反应的多基因控制（药物代谢和药物受体基因）
药物遗传学发展中一些重要工作
Carson （1956 ）研究发现，部分个体对伯氨 喹啉敏感（诱发性贫血 )是由于其红细胞内谷 胱甘肽浓度降低；其根本原因是葡萄糖－ 6－ 磷酸脱氢酶（ G6PD ）的遗传性缺陷。 G6PD 催化磷酸己糖旁路的第一步。葡萄糖这 一代谢途径的一个重要功能是产生 NADPH （还原型辅酶 II），后者对于维护谷胱甘肽和 巯基水平，以保护细胞蛋白免受氧化剂损害是 必需
第九章 药物遗传学与药物基因组学
(Pharmacogenetics and Pharmacogenomics)
药物反应差异的现象：
对“水杨酸钠” 产生不良反应时，个体间巨大的 剂量差异,一些个体服用 >100g 始发生反应；另 一些个体仅服用数克即出现反应； 在朝鲜战争期间，美国士兵使用 伯氨喹啉预防疟 疾。约 10 ％的黑人士兵发生溶血并继发急性贫血 （但可以自身限制）。少数白人士兵（通常是地 中海血统）患上一种相似的但更为严重的溶血性 贫血。
达
Hale Waihona Puke 5 －氟尿嘧啶左旋多巴 甲基多巴 沙丁胺醇
录氮平 阿霉素，长 春新碱等
增强毒性作用
药物反应发生改变
对哮喘的控制作用 减弱 治疗效果的多样性 耐药
药物代谢酶的遗传多态性
绝大多数的药物进入机体后必须经过相应的代谢酶处理后 才能发挥作用和排除体外：5-Fu 是一种核苷类似物，进入 机体以后经胸苷激酶转化，以5-氟-2-脱氧尿苷掺入细胞 DNA 和RNA ，干扰DNA 和RNA 的正常功能。 药物代谢酶活性的高低直接影响药物在体内的滞留时间。 广谱性的代谢酶类： （1）细胞色素P450 ；（2）N-乙酰转移酶 特异性的代谢酶类： （1）儿茶酚-O-甲基转移酶；（2）巯基嘌呤-S-甲基转移 酶
药物基因组学:
从基因和基因表达水平解释个体间药物反应差异 的根本机制； 运用人类基因组研究的最新理论和技术成果，综 合多个学科来研究药物的作用； 目标：发现新的药物相关的靶点，阐明决定药物 疗效和毒副作用基因的作用机制。
药物遗传学和药物基因组学的差异
药物遗传学： 主要研究药物作用谱中狭窄的药物 代谢遗传差异的作用机制，侧重于特异位点的遗 传学变化。 药物基因组学： 研究决定药物行为和敏感性的整 个基因组表达谱，从细胞基因组每一个可能的分 析靶点入手，研究各种基因的变异与药效及药物 安全性之间的关系。
药物遗传学研究的任务
阐明遗传因素在机体对药物和外源性物质 反应个体差异中的作用。 主要运用个体间基因序列的变异性来说明 药物反应个体差异的发生机制。 用遗传分析指导用药，提高药物临床效果。
药物遗传学提出之初主要是从单基因的角度对药 物和遗传之间的关系进行研究，认为药物代谢过程 中涉及各种 酶和受体，他们都是基因控制下形成的 蛋白质。如果基因突变产生异常的酶，或酶合成障 碍，药物代谢过程就要发生改变，从而引起异常的 药物反应。
G6PD 缺乏者可诱发贫血的药物
药物类别
1. 抗疟药 2. 解热镇痛药 3. 呋喃类 4. 磺胺类 5. 砜类 6. 其它
药物举例
伯胺喹啉 乙酰水杨酸
呋喃唑酮 磺胺吡啶 硫氧二砜
氯霉素
Kalow和Genest（1957 ）证实个体对肌松药 琥珀胆碱的反应差异主要是血清胆碱酯酶的亲 和力差异所致。
药物遗传学（pharmacogenetics ）
Motulsky （1957 ）年提出：不同个体对药物的 异常反应是由于遗传决定的酶缺陷引起的； “药物遗传学”术语最初是由 Vogel 于1959 年提 出，用于反映 药物和遗传之间的关系 。其提出这 一概念的背景是生化遗传学正取得巨大进展之时， 一个基因一种酶的概念正得以确立。并且临床也 看到了个体间药物作用的巨大差异 。
对“异烟肼”，病人服用后存在“ 快失活型” 和“慢失活型 ”。而慢失活型者，临床上易出 现服用“异烟肼”导致的副作用，如多发性神 经炎。Evans（1960 ）发现这种代谢的个体间 差异受遗传控制
无过氧化氢酶症：日本医生Takahara1959 年发现。 他用过氧化氢给一女孩清创时伤口渗出的血液转棕黑 色（正常时为鲜红色），考虑该女孩缺乏可将过氧化 氢分解为水和氧的过氧化氢酶。 测定人群血清过氧化氢酶含量可区分三种表型：正常 纯合型，半量杂合型，缺乏酶活性的纯合型。 过氧化氢酶基因定位于染色体11p13 基因突变形式：结构基因突变