第十二章 表观遗传学
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表观遗传学(共20张PPT)
异性降解的现象。PTGS是启动了细胞质内靶mRNA序列特异性的降解机制。
• 近几年来RNAi研究取得了突破性进展，被《Science》杂志评为2001年的十大科 学进展之一，并名列2002年十大科学进展之首。由于使用RNAi技术可以特异性剔 除或关闭特定基因的表达，所以该技术已被广泛用于探索基因功能和传染性疾病及 恶性肿瘤的基因治疗领域。
表观遗传学 EPIGENETICS
什么是表观遗传学？
表观遗传学是研究除DNA序列 变化外的其他机制引起的细胞表 型和基因表达的可遗传的改变。 表观遗传学调控真核基因表达， 与人类重大疾病，如肿瘤、神经 退行性疾病、自身免疫性疾病等 密切相关。
举两个例子~
在胚胎发育过程中，果蝇存在很多体节。对 Hox 基因来 说，在有些体节中表达，有些中不表达。一开始，这种表 达或不表达经不在了，由原来不 表达（Hox 基因）的细胞衍生的后代呢，这些基因仍然不 表达；表达那些 Hox 基因的细胞衍生的细胞，仍然表达。
• 最常见的DNA甲基化形式是将甲基加到胞嘧啶环的 5‘位置上，形成5’-甲基胞嘧啶。哺乳动物中大约有 5%的胞嘧啶被甲基化，而甲基化与否，基因的转录活 性相差了上百万倍。
• DNA甲基化的作用主要体现于抑制基因转录活性，而具 体的抑制机制还尚未明确
• MeCP1所结合的DNA序列常需要有10个以上的甲基化CpG, 这一蛋白广泛存在于许多组织。
工蜂和蜂王都由同种受精卵发育而来，如 果能吃到蜂王浆，就变成蜂后；吃不到就 变成工蜂。
与工蜂相比，蜂王的成熟期短平均在半
个月左右，而工蜂则需要二十天以上；
寿命长蜂王可以活几年，而工蜂则只有
几十天的寿命；有生殖能力蜂王每天可
蜂王
工蜂
以产下几百枚卵，而工蜂一般终生都不
• 近几年来RNAi研究取得了突破性进展，被《Science》杂志评为2001年的十大科 学进展之一，并名列2002年十大科学进展之首。由于使用RNAi技术可以特异性剔 除或关闭特定基因的表达，所以该技术已被广泛用于探索基因功能和传染性疾病及 恶性肿瘤的基因治疗领域。
表观遗传学 EPIGENETICS
什么是表观遗传学？
表观遗传学是研究除DNA序列 变化外的其他机制引起的细胞表 型和基因表达的可遗传的改变。 表观遗传学调控真核基因表达， 与人类重大疾病，如肿瘤、神经 退行性疾病、自身免疫性疾病等 密切相关。
举两个例子~
在胚胎发育过程中，果蝇存在很多体节。对 Hox 基因来 说，在有些体节中表达，有些中不表达。一开始，这种表 达或不表达经不在了，由原来不 表达（Hox 基因）的细胞衍生的后代呢，这些基因仍然不 表达；表达那些 Hox 基因的细胞衍生的细胞，仍然表达。
• 最常见的DNA甲基化形式是将甲基加到胞嘧啶环的 5‘位置上，形成5’-甲基胞嘧啶。哺乳动物中大约有 5%的胞嘧啶被甲基化，而甲基化与否，基因的转录活 性相差了上百万倍。
• DNA甲基化的作用主要体现于抑制基因转录活性，而具 体的抑制机制还尚未明确
• MeCP1所结合的DNA序列常需要有10个以上的甲基化CpG, 这一蛋白广泛存在于许多组织。
工蜂和蜂王都由同种受精卵发育而来，如 果能吃到蜂王浆，就变成蜂后；吃不到就 变成工蜂。
与工蜂相比，蜂王的成熟期短平均在半
个月左右，而工蜂则需要二十天以上；
寿命长蜂王可以活几年，而工蜂则只有
几十天的寿命；有生殖能力蜂王每天可
蜂王
工蜂
以产下几百枚卵，而工蜂一般终生都不
细胞生物学-13表观遗传学
泛素化-- 一般是C端Lys修饰，启动基因表达。
SUMO（一种类泛素蛋白）化-- 可稳定异染色质。
其他修饰
第十二章 表观遗传学
组蛋白密码（histone code）：组蛋白中被修饰氨基酸 的种类、位置和修饰类型，为遗传密码的表观遗传学延伸 ，决定了基因表达调控的状态，并且可遗传。
Bryan M. Turner, nature cell biology, 2007
第十二章 表观遗传学
研究不涉及DNA序列改变的基因表达和调 控的可遗传变化。或者说是研究从基因演绎为 表型的过程和机制的一门新兴遗传学分支。
第十二章 表观遗传学
Jirtle R Waterland RA 由于Agouti基因 (A)编码一种旁分泌的信号分子能使毛 囊黑色素细胞从合成黑色素转为合成黄色素，因此在鼠毛生 长的中间阶段，A基因的一过性短暂表达在每根鼠毛的毛尖 下方形成黄色条带，使野生型Agouti小鼠呈现特征性的棕 褐色。
组蛋白修饰种类： 乙酰化-- 一般与活化的染色质构型相关联，乙酰化修 饰大多发生在H3、H4的 Lys 残基上。
甲基化-- 发生在H3、H4的 Lys 和 Asp 残基上，可以 与基因抑制有关，也可以与基因的激活相关，这往往 取决于被修饰的位置和程度。
磷酸化-- 发生与 Ser 残基，一般与基因活化相关。
鼠 的仔鼠大多数为黄色。
第十二章 表观遗传学
第十二章 表观遗传学
基因表达模式
相同的基因型
不同的表型
一个多细胞生物机体的不同类型细胞
第十二章 表观遗传学
基因表达模式 (gene expression pattern)
决定细胞类型的不是基因 本身，而是基因表达模式，通 过细胞分裂来传递和稳定地维 持具有组织和细胞特异性的基 因表达模式对于整个机体的结 构和功能协调是至关重要的。
SUMO（一种类泛素蛋白）化-- 可稳定异染色质。
其他修饰
第十二章 表观遗传学
组蛋白密码（histone code）：组蛋白中被修饰氨基酸 的种类、位置和修饰类型，为遗传密码的表观遗传学延伸 ，决定了基因表达调控的状态，并且可遗传。
Bryan M. Turner, nature cell biology, 2007
第十二章 表观遗传学
研究不涉及DNA序列改变的基因表达和调 控的可遗传变化。或者说是研究从基因演绎为 表型的过程和机制的一门新兴遗传学分支。
第十二章 表观遗传学
Jirtle R Waterland RA 由于Agouti基因 (A)编码一种旁分泌的信号分子能使毛 囊黑色素细胞从合成黑色素转为合成黄色素，因此在鼠毛生 长的中间阶段，A基因的一过性短暂表达在每根鼠毛的毛尖 下方形成黄色条带，使野生型Agouti小鼠呈现特征性的棕 褐色。
组蛋白修饰种类： 乙酰化-- 一般与活化的染色质构型相关联，乙酰化修 饰大多发生在H3、H4的 Lys 残基上。
甲基化-- 发生在H3、H4的 Lys 和 Asp 残基上，可以 与基因抑制有关，也可以与基因的激活相关，这往往 取决于被修饰的位置和程度。
磷酸化-- 发生与 Ser 残基，一般与基因活化相关。
鼠 的仔鼠大多数为黄色。
第十二章 表观遗传学
第十二章 表观遗传学
基因表达模式
相同的基因型
不同的表型
一个多细胞生物机体的不同类型细胞
第十二章 表观遗传学
基因表达模式 (gene expression pattern)
决定细胞类型的不是基因 本身，而是基因表达模式，通 过细胞分裂来传递和稳定地维 持具有组织和细胞特异性的基 因表达模式对于整个机体的结 构和功能协调是至关重要的。
表观遗传学
In my mind, these studies stress the importance of keeping a close track of dietary intake while pregnant. As you probably know, obesity rates are on the rise and are associated with HUGE health care costs because of the slew of other health problems associated with obesity (diabetes, hypertension, etc.). Additionally, environmental toxins are unfortunately becoming somewhat ubiquitous and can apparently have the ability to exacerbate the obesity problem.
表观遗传学
❖ 经典遗传学以研究基因序列影响生物学功能为核心相比， ❖ 表观遗传学主要研究这些“表观遗传现象”的建立和维持
的机制。
多少年来，基因一直被认为是生物有机体一代代相传的一个 并且仅有的一个遗传载体。越来越多的生物学家发现了一 个被称为表观遗传的现象------生物有机体后天获得的非遗 传变异有时可以被遗传下去。有详细记录的100个关于代 间表观遗传的例子，提示非基因遗传要比科学家们以前想 象的多得多。
其他例子 Rats whose agouti gene is unmethylated (i.e., expressed) have a yellow-ish coat color and are
表观遗传学
❖ 经典遗传学以研究基因序列影响生物学功能为核心相比， ❖ 表观遗传学主要研究这些“表观遗传现象”的建立和维持
的机制。
多少年来，基因一直被认为是生物有机体一代代相传的一个 并且仅有的一个遗传载体。越来越多的生物学家发现了一 个被称为表观遗传的现象------生物有机体后天获得的非遗 传变异有时可以被遗传下去。有详细记录的100个关于代 间表观遗传的例子，提示非基因遗传要比科学家们以前想 象的多得多。
其他例子 Rats whose agouti gene is unmethylated (i.e., expressed) have a yellow-ish coat color and are
遗传学第十二章表观遗传学精选课件.ppt
胞的两条X染色体中会有一条发生随机失活的假说， X染色体基因的剂量补偿。
Y
X
XX
X-染色体失活
24
（一）X失活中心
• 2019年G.D.Penny等发现X染色体的Xq13.3区 段有一个X失活中心( X-inactivation center，Xic)，X失活中心有“记数”和“选 择”的功能。
• 长1Mb,4个已知基因：Xist；Xce；Tsix；
（三）DNA去甲基化作用（不讲）
13
二、组蛋白修饰
14
15
❖组蛋白密码 ❖组蛋白中被修饰氨基酸的种类、位置和修饰
类型被称为组蛋白密码（histone code）。 ❖组蛋白通过乙酰化、甲基化和磷酸化等共价
修饰，使染色质处于转录活性状态或非转录活 性状态，为其他蛋白与DNA的结合产生协同 或拮抗效应，属于一种动态的转录调控成分。 ❖类型：乙酰化，甲基化，磷酸化，泛素化， SUMO化，ADP核糖化，脱氨基化，脯氨酸异 构化。
16
• (一）组蛋白乙酰化作用 组蛋白N末端 Lys 上，组蛋白乙酰化能选择 性的使某些染色质区域的结构从紧密变得松散， 开放某些基因的转录，增强其表达水平 。
• 组蛋白乙酰化转移酶（histone acetyltransferase,HAT） • 组蛋白去乙酰化酶（histone deacetylase,HDAC）
• 第一节 表观遗传学的分子机制
• 1. 遗传编码信息：提供生命必需蛋白质的编码模 板。
• 2. 表观遗传学信息：何时、何地、以何种方式去 应用遗传编码信息。
• DNA和染色质上的表观遗传修饰： • DNA甲基化；组蛋白修饰；RNA相关沉默（非编码
RNA）；染色质重塑。
7
Y
X
XX
X-染色体失活
24
（一）X失活中心
• 2019年G.D.Penny等发现X染色体的Xq13.3区 段有一个X失活中心( X-inactivation center，Xic)，X失活中心有“记数”和“选 择”的功能。
• 长1Mb,4个已知基因：Xist；Xce；Tsix；
（三）DNA去甲基化作用（不讲）
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二、组蛋白修饰
14
15
❖组蛋白密码 ❖组蛋白中被修饰氨基酸的种类、位置和修饰
类型被称为组蛋白密码（histone code）。 ❖组蛋白通过乙酰化、甲基化和磷酸化等共价
修饰，使染色质处于转录活性状态或非转录活 性状态，为其他蛋白与DNA的结合产生协同 或拮抗效应，属于一种动态的转录调控成分。 ❖类型：乙酰化，甲基化，磷酸化，泛素化， SUMO化，ADP核糖化，脱氨基化，脯氨酸异 构化。
16
• (一）组蛋白乙酰化作用 组蛋白N末端 Lys 上，组蛋白乙酰化能选择 性的使某些染色质区域的结构从紧密变得松散， 开放某些基因的转录，增强其表达水平 。
• 组蛋白乙酰化转移酶（histone acetyltransferase,HAT） • 组蛋白去乙酰化酶（histone deacetylase,HDAC）
• 第一节 表观遗传学的分子机制
• 1. 遗传编码信息：提供生命必需蛋白质的编码模 板。
• 2. 表观遗传学信息：何时、何地、以何种方式去 应用遗传编码信息。
• DNA和染色质上的表观遗传修饰： • DNA甲基化；组蛋白修饰；RNA相关沉默（非编码
RNA）；染色质重塑。
7
《表观遗传学》PPT课件
❖ 复制过程中，组蛋白更易与新核结合。 ❖ 转录过程中，核心组蛋白从DNA分离出来，并加
速转录中所需蛋白与相应位点结合。
2021/4/23
南京农业大学 生命科学学院 生物化学与分子生物学系
16
组蛋白低乙酰化促进DNA甲基化
❖ 脊椎动物中，含甲基化DNA结合结构域的蛋白， 如MeCP2或MBD（DNA甲基化结合蛋白）可作为 接头分子将甲基化胞嘧啶连接到组蛋白去乙酰化 复合物上。
23
X染色体失活
❖ 失活X染色体即为巴氏小体。 ❖ 失活X染色体特点：
组蛋白H4不被乙酰化 CpG岛的高度甲基化
巴氏小体
2021/年4/42月3 23日
南京农业大学 生命科学学院 生物化学与分子生物学系
24
表观遗传学的意义
❖ 表观遗传学已成为生命科学中普遍关注的前沿，在功能 基因组时代尤其如此。它是生命科学中一个普遍而又十分 重要的新的研究领域。它不仅对基因表达、调控、遗传有 重要作用，而且在肿瘤、免疫等许多疾病的发生和防治中 亦具有十分重要的意义。
白修饰、染色质重塑。
❖ 基因组印迹特点：
基因组印迹依靠单亲传递某种性状的遗传信息，被印 迹的基因会随着其来自父源或母源而表现不同，即源 自双亲的两个等位基因中一个不表达或表达很弱。
不遵循孟德尔定律，是一种典型的非孟德尔遗传，正 反交结果不同。
❖ 基因组印迹的机制:
配子在形成过程中，DNA产生的甲基化、核组蛋白产生 的乙酰化、磷酸化和泛素化等修饰，使基因的表达模 式发生了改变。
2021/年4/42月3 23日
南京农业大学 生命科学学院 生物化学与分子生物学系
20
基 因 组印 迹
❖ 由正反交实验可以看出：
印迹基因的正反交结果不一致、不符合孟德尔 定律。
速转录中所需蛋白与相应位点结合。
2021/4/23
南京农业大学 生命科学学院 生物化学与分子生物学系
16
组蛋白低乙酰化促进DNA甲基化
❖ 脊椎动物中，含甲基化DNA结合结构域的蛋白， 如MeCP2或MBD（DNA甲基化结合蛋白）可作为 接头分子将甲基化胞嘧啶连接到组蛋白去乙酰化 复合物上。
23
X染色体失活
❖ 失活X染色体即为巴氏小体。 ❖ 失活X染色体特点：
组蛋白H4不被乙酰化 CpG岛的高度甲基化
巴氏小体
2021/年4/42月3 23日
南京农业大学 生命科学学院 生物化学与分子生物学系
24
表观遗传学的意义
❖ 表观遗传学已成为生命科学中普遍关注的前沿，在功能 基因组时代尤其如此。它是生命科学中一个普遍而又十分 重要的新的研究领域。它不仅对基因表达、调控、遗传有 重要作用，而且在肿瘤、免疫等许多疾病的发生和防治中 亦具有十分重要的意义。
白修饰、染色质重塑。
❖ 基因组印迹特点：
基因组印迹依靠单亲传递某种性状的遗传信息，被印 迹的基因会随着其来自父源或母源而表现不同，即源 自双亲的两个等位基因中一个不表达或表达很弱。
不遵循孟德尔定律，是一种典型的非孟德尔遗传，正 反交结果不同。
❖ 基因组印迹的机制:
配子在形成过程中，DNA产生的甲基化、核组蛋白产生 的乙酰化、磷酸化和泛素化等修饰，使基因的表达模 式发生了改变。
2021/年4/42月3 23日
南京农业大学 生命科学学院 生物化学与分子生物学系
20
基 因 组印 迹
❖ 由正反交实验可以看出：
印迹基因的正反交结果不一致、不符合孟德尔 定律。
第十二章-表观遗传学
表观遗传修饰的分子机制
11 2 3
DNA 甲基化 DNA 甲基化
组蛋白修饰 RNA调控
一、DNA甲基化
DNA甲基化(DNA methylation)是研究得最清楚、 也是
最重要的表观遗传修饰形式，主要是基因组 DNA上的胞嘧 啶第5位碳原子和甲基间的共价结合，胞嘧啶由此被修饰为 5甲基胞嘧啶(5-methylcytosine，5mC)。
NOEY2 1p31
被组蛋白覆盖的基因如果要表达，首先要改变组蛋白的
修饰状态，使其与DNA的结合由紧变松，这样靶基因 才能与转录复合物相互作用。因此，组蛋白是重要的染
色体结构维持单元和基因表达的负控制因子。
组蛋白修饰种类
乙酰化-- 一般与活化的染色质构型相关联，乙酰化修饰
大多发生在H3、H4的 Lys 残基上。
等位基因处于不同的修饰状态。
表达的调控。 RNA干扰。
蛋白修饰：通过对特殊蛋白修饰或改变蛋白的构象实现对基因 非编码RNA调控：通过某些机制实现对基因转录的调控，如
意义：
任何一个层面异常，都将影响染色质结构和基因表达，导致复
杂综合征、多因素疾病以及癌症。和DNA序列改变不同的是， 许多表观遗传的改变是可逆的，这就为疾病的治疗提供乐观的 前景。
第十二章 表观遗传学
不依赖于DNA序列的遗传现象
掌握表观遗传、基因组印记的概念
熟悉DNA甲基化、组蛋白修
1. DNA自身通过复制传递遗传信息；
2. DNA转录成RNA； 3. RNA自身能够复制 (RNA病毒)； 4. RNA能够逆转录成DNA； 5. RNA翻译成蛋白质。
DNMT1
SAM S-腺苷甲硫氨酸 胞嘧啶
杨同文.表观遗传学课件
基因印迹使基因的表达受到抑制，导致被印迹
的基因的生物功能的丧失。
2014年5月30日
10
基因印迹过程
印迹的形成
印迹形成于成熟配子，并持续到出生后。 印记的维持 印记的去除 印记的去除过程是发生在原始生殖细胞的早期阶段。 基因组印迹的机制
配子在形成过程中，DNA产生的甲基化、核组蛋白产生
39
2014年5月30日
2014年5月30日
40
组蛋白修饰种类
乙酰化-- 一般与活化的染色质构型相关联，乙酰化修饰
大多发生在H3、H4的 Lys 残基上。
甲基化-- 发生在H3、H4的 Lys 和 Asp 残基上，可以与
基因抑制有关，也可以与基因的激活相关，这往往取决 于被修饰的位置和程度。
一系列以染色质上核小体变化为基本特征 的生物学过程。
染色质重塑是由染色质重塑复合物介导的
组蛋白尾巴的化学修饰（乙酰化、甲基化
及磷酸化等）可以改变染色质结构，从而
2014年5月30日
43
核小体
2014年5月30日
44
核小体定位是核小体在DNA上特异性定位的现
象。 核小体核心DNA并不是随机的，其具备一定的 定向特性。
基化平均水平远高于对照组，转录调控区的高甲基化使原该呈异位表达的基
因趋于沉默，毛色也趋于棕褐色。
哺乳动物基因组中5mC占胞嘧啶总量的2%-7%，约70% 的5mC存在于CpG二连核苷。
在结构基因的5’端调控区域, CpG二连核苷常常以 成簇串联形式排列，这种富含CpG二连核苷的区域称 为CpG岛(CpG islands)，其大小为500-1000bp，约 56%的编码基因含该结构。 基因调控元件(如启动子)所含CpG岛中的5mC会阻碍 转录因子复合体与DNA的结合。
的基因的生物功能的丧失。
2014年5月30日
10
基因印迹过程
印迹的形成
印迹形成于成熟配子，并持续到出生后。 印记的维持 印记的去除 印记的去除过程是发生在原始生殖细胞的早期阶段。 基因组印迹的机制
配子在形成过程中，DNA产生的甲基化、核组蛋白产生
39
2014年5月30日
2014年5月30日
40
组蛋白修饰种类
乙酰化-- 一般与活化的染色质构型相关联，乙酰化修饰
大多发生在H3、H4的 Lys 残基上。
甲基化-- 发生在H3、H4的 Lys 和 Asp 残基上，可以与
基因抑制有关，也可以与基因的激活相关，这往往取决 于被修饰的位置和程度。
一系列以染色质上核小体变化为基本特征 的生物学过程。
染色质重塑是由染色质重塑复合物介导的
组蛋白尾巴的化学修饰（乙酰化、甲基化
及磷酸化等）可以改变染色质结构，从而
2014年5月30日
43
核小体
2014年5月30日
44
核小体定位是核小体在DNA上特异性定位的现
象。 核小体核心DNA并不是随机的，其具备一定的 定向特性。
基化平均水平远高于对照组，转录调控区的高甲基化使原该呈异位表达的基
因趋于沉默，毛色也趋于棕褐色。
哺乳动物基因组中5mC占胞嘧啶总量的2%-7%，约70% 的5mC存在于CpG二连核苷。
在结构基因的5’端调控区域, CpG二连核苷常常以 成簇串联形式排列，这种富含CpG二连核苷的区域称 为CpG岛(CpG islands)，其大小为500-1000bp，约 56%的编码基因含该结构。 基因调控元件(如启动子)所含CpG岛中的5mC会阻碍 转录因子复合体与DNA的结合。
12表观遗传学
particularchromatinstructuremayestablishingdnamethylation15151515真核生物全部遗传信息遗传密码组蛋白密码密码基因组dna序列组蛋白氨基端修饰相同的基因型相同的基因型不同的表现型不同的表现型基因表达模式基因表达模式2016年4月15日1919基因表达模式决定细胞类型的不是基因本身而是基因表达模式通过细胞分裂来传递和稳定地维持具有组织和细胞特异性的基因表达模式对于整个机体的结构和功能协调是至关重要的
一、DNA甲基化
哺乳动物基因组中5mC占胞嘧啶总量的2%-7%，约70%的5mC 存在于CpG二连核苷。 在结构基因的5’端调控区域, CpG二连核苷常常以成簇串 联形式排列，这种富含CpG二连核苷的区域称为CpG岛(CpG islands)，其大小为500-1000bp，约56%的编码基因含该 结构。
获得性遗传（ Inheritance
of acquired characteristics）
Jean-Baptiste Lamarck
(1744-1829)
Science 7 April 2000:Vol. 288. no. 5463, p. 38
Was Lamarck Just a Little Bit Right?
7
表观遗传学的含义：
可遗传性，即这类改变通过有丝分裂或减数分裂 ，能在细胞或个体世代间遗传；
基因表达的可变性，可逆性的基因表达调节，也 有较少的学者描述为基因活性或功能的改变； 无DNA序列的改变或不能用DNA序列变化来解释。
8
发 展 历 史
2000 多年前，古希腊哲学家亚里士多德在 《On the Generation of Animals》一书中首 先提出后生理论（the theory of epigenesis） ，它相对于先成论，新器官的发育由未分 化的团块逐渐形成的。
一、DNA甲基化
哺乳动物基因组中5mC占胞嘧啶总量的2%-7%，约70%的5mC 存在于CpG二连核苷。 在结构基因的5’端调控区域, CpG二连核苷常常以成簇串 联形式排列，这种富含CpG二连核苷的区域称为CpG岛(CpG islands)，其大小为500-1000bp，约56%的编码基因含该 结构。
获得性遗传（ Inheritance
of acquired characteristics）
Jean-Baptiste Lamarck
(1744-1829)
Science 7 April 2000:Vol. 288. no. 5463, p. 38
Was Lamarck Just a Little Bit Right?
7
表观遗传学的含义：
可遗传性，即这类改变通过有丝分裂或减数分裂 ，能在细胞或个体世代间遗传；
基因表达的可变性，可逆性的基因表达调节，也 有较少的学者描述为基因活性或功能的改变； 无DNA序列的改变或不能用DNA序列变化来解释。
8
发 展 历 史
2000 多年前，古希腊哲学家亚里士多德在 《On the Generation of Animals》一书中首 先提出后生理论（the theory of epigenesis） ，它相对于先成论，新器官的发育由未分 化的团块逐渐形成的。
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双向(bidirectional);内含子间(intronic); 基因间(intergenic);5种lncRNA。 （二）Polycomb蛋白表观遗传调控（不讲） （三）染色体位置效应（不讲）
23
24
• 第二节
表观遗传学的功能
一、X染色体失活的表观遗传学 • 1961年M.F.Lyon就提出了关于雌性哺乳动物体细 胞的两条X染色体中会有一条发生随机失活的假说， X染色体基因的剂量补偿。
WASP基因突变，多男患；女患者由于携带 正常WASP基因X染色体过多失活导致。
31
• 第二节
遗传印记
♀驴（31对）×♂马(32对）
♀马×♂驴
马骡
驴骡
32
• (一)遗传印记 • 是一种典型的非孟德尔遗传，是指不同亲本来源 的一对等位基因之间存在功能上的差异。 • 基因印记过程 印记的去除（去甲基化） 印记的去除过程是发生在原始生殖细胞的早 期阶段。 父源将甲基直接去除。 印记的形成（重新甲基化） 印记形成于成熟配子，并持续到出生后。 印记的维持（甲基化维持） 母源甲基化维持失败
• 基因调控元件(如启动子)所含CpG岛中的5mC会阻 碍转录因子复合体与DNA的结合。 DNA甲基化一般与基因沉默相关联； 非甲基化一般与基因的活化相关联； 而去甲基化往往与一个沉默基因的重新激活相 关联。
11
• DNA甲基化对基因表达的时空调控
DNA全新甲基化
DNA主动去甲基化
DNA甲基• • • • • （一）非编码RNA的表观遗传学 非编码RNA（non-protein-coding RNA,ncRNA) tRNA,rRNA;短链非编码RNA,长链非编码RNA。 1.短链非编码RNA 短链RNA(又称小RNA)，小干涉RNA(short interfering RNA ,siRNA—双链) 和 微小RNA(microRNA ,miRNA—单链)。 • RNA干扰（RNAi）：是通过小RNA分子在mRNA水平上 介导mRNA的降解诱导特异性序列基因沉默的过程。 • 诱导染色质结构的改变,决定着细胞的分化命运,还 对外源的核酸序列有降解作用以保护本身的基因组。
13
2. DNMT3 （DNMT3A; DNMT3B；调控因子DNMT3L） 重新（重头）甲基化。维持甲基化也有作用，
重复序列甲基化。DNMT3L缺乏-COOH末端催化结构域。
•（二）DNMTs与细胞增殖和分化
DNMTs参与大规模去甲基化、再甲基化实现胚胎发育 中基因表达的重新编程，可遗传。
DNA甲基化异常：甲基化增强、甲基化降低。 与细胞增殖和分化有关的基因表达异常相关。
33
父亲
母亲
遗 传 印 记 的 形 成
印记基因
印记基因
印记去除 精子
印记去除
配子
卵子
印记形成
子代
基因印记过程来自父方和母方的等位基因 具有不同的甲基化模式
34
（二）遗传印记的特点
①遗传印记基因遍布基因组，50多印记基因 聚集成簇形成12个染色体印记区。 ②遗传印记基因的内含子小，雄性印记基因 的重组率高于雌性印记基因。 ③印记基因组织特异性表达，如鼠在胰腺中 Ins1和Ins2同时表达，在卵黄中Ins1表达。 ④遗传印记在世代传递中可以逆转。
赖氨酸特异性SET结构域HMT：H3K4;H3K9;H3K27;H4K20 非SET结构域HMT：H3K79
精氨酸甲基化酶：H3R2;H3R17;H3R26;H4R3
组蛋白去甲基转移酶：H3K4;H3K9（LSD1,第一个发现的
组蛋白去甲基转移酶）。
19
• 组蛋白甲基化可以与基因抑制有关，也可以与基因 的激活相关，这往往取决于被修饰氨基酸的位置和 程度，引发不同的效应。 转录始动及延伸：
22
2.长链非编码RNA (long noncoding RNA, lncRNA)
长度超过200bp； Xist基因17kb非编码RNA在DNA甲基化和组蛋白修饰的参与 下共同导致并维持X染色体的失活； 其他长链非编码RNA参与染色质修饰；基因组修饰；转录 激活；转录干扰；核内复制等。
位置结构分类：正义（sense);反义(antisense)；
H3K4me1;H3K4me2;H3K4me3;
H3K4甲基化存在活性基因启动子区域，位于松散 常染色质。
转录延伸：HK36me2/me3 转录抑制：H3K9;H3K27;H4K20。 H3K9甲基化位于凝缩异染色质——中心粒；端 粒；失活X染色体，沉默基因启动子。
20
H3-K9转录抑制； H3-K4转录活化
36
交互易换式印记调节（增强子/染色体屏障调节模式)
MBDs
父源等位基因 IGF2 DMR H19 组织特异性增强子 CTCF 母源等位基因 IGF2
DMR
H19
methyl-CpG binding proteins (MBDs)
DMR
隔离子（insulator)----染色质屏障作用
37
三、衰老的表观遗传学（不讲）
28
• Tsix基因： Xist反义基因，瞬时调控元件，Tsix
RNA是Xist RNA的反义RNA，对Xist起负调节作用。 具染色体屏障调节蛋白CTCF结合位点，在增强子 阻断中可以发挥功能。Tsix基因和CTCF共同组成 了Xist的外源开关功能。 • DXPas34基因：靠近Tsix主要启动子的DXPas34富 含CpG，15kb微卫星重复序列，通过对Tsix基因调 控影响X染色体失活。
DNA甲基转移酶：DNA methyltransferases,DNMTs DNMT1；DNMT2；DNMT3A; DNMT3B S-腺苷甲硫氨酸: S-adenosylmethionine,SAM S-腺苷同型半胱氨酸:S-adenosylhomocysteine，SAH
9
10
• 在结构基因的5’端调控区域, CpG二连核苷常常 以成簇串联形式排列，这种富含CpG二连核苷的区 域称为CpG岛(CpG islands)，其大小为5001000bp，约56%的编码基因含该结构。
35
（三）印记基因及其可能的调控方式
遗传印记是生殖细胞系的一种表观遗传修饰；印 记中心（imprinting center,ICs)直接介导了不 同亲本来源的印记基因的DNA甲基化模式，并协调 遗传印记在发育全过程中的维持和传递。 胰岛素样生长因子2-----父源表达 （insulin-like growth factor,IGF2) H19（非编码RNA）------母源表达 差异甲基化区域----富含CpG岛 (differentially methylated region,DMR) 5′- IGF2 – DMR - H19 - 3′
29
• 失活X染色体特点： 组蛋白修饰----组蛋白H3、H4不被乙酰化 是X失活染色体的一个重要特征
甲基化----CpG岛的高度甲基化是维持失
活的另一个重要因素。
30 2017年3月12日
（二）与X染色体失活相关的疾病
不对称X染色体失活。
Wiskott-Aldrich综合征：XR
免疫缺陷、湿疹、伴血小板缺乏症。
第十二章
表观遗传学
2017年3月12日
1
遗传信息的传递：中心法则
• • • • • 1. 2. 3. 4. 5. DNA自身通过复制传递遗传信息； DNA转录成RNA； RNA自身能够复制 (RNA病毒)； RNA能够逆转录成DNA； RNA翻译成蛋白质。
• 1939年，生物学家 Conrad Hal Waddington 首先在《现代遗传学导论》 中提出了epigenetics这一术语， 表观基因型（epigenotype） • 并于 1942 年定义表观遗传学为“生物 学的分支，研究基因型产生表型的过 程”。
遗 传 与 表 观 遗 传
基因序列发生改变
基因序列未发生改变；可遗传
6
表观遗传学的特点：
1、可遗传的，即这类改变通过有丝分裂
或减数分裂，能在细胞或个体世代间遗传。
2、基因表达的可变性。
3、没有DNA序列的改变或不能用DNA序列
变化来解释。
• 第一节
表观遗传学的分子机制
• 1. 遗传编码信息：提供生命必需蛋白质的编码模 板。 • 2. 表观遗传学信息：何时、何地、以何种方式去 应用遗传编码信息。
HAT促进基因的转录，松散的常染色质状态；
HDAC抑制基因的转录，凝缩的异染色质状态。
18
• （二）组蛋白甲基化作用
• 发生在H3、H4的 Lys 和 Arg 残基上，精氨酸残基上 存在单甲基化、双甲基化；赖氨酸残基上的甲基化存 在单甲基化、双甲基化和三甲基化3种状态。
• 组蛋白甲基转移酶（histone methyltransferase，HMT）
17
• (一）组蛋白乙酰化作用 组蛋白N末端 Lys 上，组蛋白乙酰化能选择 性的使某些染色质区域的结构从紧密变得松散， 开放某些基因的转录，增强其表达水平 。
• 组蛋白乙酰化转移酶（histone acetyltransferase,HAT ）
• 组蛋白去乙酰化酶（histone deacetylase,HDAC）
• 1987年，Hollidy R 对表观遗传学进行了较 为系统的描述。
• 他认为表观遗传学是研究不涉及 DNA 序列改 变的基因表达和调控的可遗传变化的学科， 或者说是研究从基因型演绎为表型的过程中 规律和机制的一门新兴的遗传学分支。
• 概念：基因的 DNA 序列不发生改变的情 况下，基因的表达水平与功能发生改变， 并产生可遗传的表型。
• DNA和染色质上的表观遗传修饰：
• DNA甲基化；组蛋白修饰；RNA相关沉默（非编码
RNA）；染色质重塑。
8
一、DNA甲基化机制 DNA甲基化(DNA methylation)是研究得 最清楚、也是最重要的表观遗传修饰形式， 主要是基因组 DNA上的胞嘧啶第5位碳原子和 甲基间的共价结合，胞嘧啶由此被修饰为5甲 基胞嘧啶(5-methylcytosine，5mC)。
23
24
• 第二节
表观遗传学的功能
一、X染色体失活的表观遗传学 • 1961年M.F.Lyon就提出了关于雌性哺乳动物体细 胞的两条X染色体中会有一条发生随机失活的假说， X染色体基因的剂量补偿。
WASP基因突变，多男患；女患者由于携带 正常WASP基因X染色体过多失活导致。
31
• 第二节
遗传印记
♀驴（31对）×♂马(32对）
♀马×♂驴
马骡
驴骡
32
• (一)遗传印记 • 是一种典型的非孟德尔遗传，是指不同亲本来源 的一对等位基因之间存在功能上的差异。 • 基因印记过程 印记的去除（去甲基化） 印记的去除过程是发生在原始生殖细胞的早 期阶段。 父源将甲基直接去除。 印记的形成（重新甲基化） 印记形成于成熟配子，并持续到出生后。 印记的维持（甲基化维持） 母源甲基化维持失败
• 基因调控元件(如启动子)所含CpG岛中的5mC会阻 碍转录因子复合体与DNA的结合。 DNA甲基化一般与基因沉默相关联； 非甲基化一般与基因的活化相关联； 而去甲基化往往与一个沉默基因的重新激活相 关联。
11
• DNA甲基化对基因表达的时空调控
DNA全新甲基化
DNA主动去甲基化
DNA甲基• • • • • （一）非编码RNA的表观遗传学 非编码RNA（non-protein-coding RNA,ncRNA) tRNA,rRNA;短链非编码RNA,长链非编码RNA。 1.短链非编码RNA 短链RNA(又称小RNA)，小干涉RNA(short interfering RNA ,siRNA—双链) 和 微小RNA(microRNA ,miRNA—单链)。 • RNA干扰（RNAi）：是通过小RNA分子在mRNA水平上 介导mRNA的降解诱导特异性序列基因沉默的过程。 • 诱导染色质结构的改变,决定着细胞的分化命运,还 对外源的核酸序列有降解作用以保护本身的基因组。
13
2. DNMT3 （DNMT3A; DNMT3B；调控因子DNMT3L） 重新（重头）甲基化。维持甲基化也有作用，
重复序列甲基化。DNMT3L缺乏-COOH末端催化结构域。
•（二）DNMTs与细胞增殖和分化
DNMTs参与大规模去甲基化、再甲基化实现胚胎发育 中基因表达的重新编程，可遗传。
DNA甲基化异常：甲基化增强、甲基化降低。 与细胞增殖和分化有关的基因表达异常相关。
33
父亲
母亲
遗 传 印 记 的 形 成
印记基因
印记基因
印记去除 精子
印记去除
配子
卵子
印记形成
子代
基因印记过程来自父方和母方的等位基因 具有不同的甲基化模式
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（二）遗传印记的特点
①遗传印记基因遍布基因组，50多印记基因 聚集成簇形成12个染色体印记区。 ②遗传印记基因的内含子小，雄性印记基因 的重组率高于雌性印记基因。 ③印记基因组织特异性表达，如鼠在胰腺中 Ins1和Ins2同时表达，在卵黄中Ins1表达。 ④遗传印记在世代传递中可以逆转。
赖氨酸特异性SET结构域HMT：H3K4;H3K9;H3K27;H4K20 非SET结构域HMT：H3K79
精氨酸甲基化酶：H3R2;H3R17;H3R26;H4R3
组蛋白去甲基转移酶：H3K4;H3K9（LSD1,第一个发现的
组蛋白去甲基转移酶）。
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• 组蛋白甲基化可以与基因抑制有关，也可以与基因 的激活相关，这往往取决于被修饰氨基酸的位置和 程度，引发不同的效应。 转录始动及延伸：
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2.长链非编码RNA (long noncoding RNA, lncRNA)
长度超过200bp； Xist基因17kb非编码RNA在DNA甲基化和组蛋白修饰的参与 下共同导致并维持X染色体的失活； 其他长链非编码RNA参与染色质修饰；基因组修饰；转录 激活；转录干扰；核内复制等。
位置结构分类：正义（sense);反义(antisense)；
H3K4me1;H3K4me2;H3K4me3;
H3K4甲基化存在活性基因启动子区域，位于松散 常染色质。
转录延伸：HK36me2/me3 转录抑制：H3K9;H3K27;H4K20。 H3K9甲基化位于凝缩异染色质——中心粒；端 粒；失活X染色体，沉默基因启动子。
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H3-K9转录抑制； H3-K4转录活化
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交互易换式印记调节（增强子/染色体屏障调节模式)
MBDs
父源等位基因 IGF2 DMR H19 组织特异性增强子 CTCF 母源等位基因 IGF2
DMR
H19
methyl-CpG binding proteins (MBDs)
DMR
隔离子（insulator)----染色质屏障作用
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三、衰老的表观遗传学（不讲）
28
• Tsix基因： Xist反义基因，瞬时调控元件，Tsix
RNA是Xist RNA的反义RNA，对Xist起负调节作用。 具染色体屏障调节蛋白CTCF结合位点，在增强子 阻断中可以发挥功能。Tsix基因和CTCF共同组成 了Xist的外源开关功能。 • DXPas34基因：靠近Tsix主要启动子的DXPas34富 含CpG，15kb微卫星重复序列，通过对Tsix基因调 控影响X染色体失活。
DNA甲基转移酶：DNA methyltransferases,DNMTs DNMT1；DNMT2；DNMT3A; DNMT3B S-腺苷甲硫氨酸: S-adenosylmethionine,SAM S-腺苷同型半胱氨酸:S-adenosylhomocysteine，SAH
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• 在结构基因的5’端调控区域, CpG二连核苷常常 以成簇串联形式排列，这种富含CpG二连核苷的区 域称为CpG岛(CpG islands)，其大小为5001000bp，约56%的编码基因含该结构。
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（三）印记基因及其可能的调控方式
遗传印记是生殖细胞系的一种表观遗传修饰；印 记中心（imprinting center,ICs)直接介导了不 同亲本来源的印记基因的DNA甲基化模式，并协调 遗传印记在发育全过程中的维持和传递。 胰岛素样生长因子2-----父源表达 （insulin-like growth factor,IGF2) H19（非编码RNA）------母源表达 差异甲基化区域----富含CpG岛 (differentially methylated region,DMR) 5′- IGF2 – DMR - H19 - 3′
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• 失活X染色体特点： 组蛋白修饰----组蛋白H3、H4不被乙酰化 是X失活染色体的一个重要特征
甲基化----CpG岛的高度甲基化是维持失
活的另一个重要因素。
30 2017年3月12日
（二）与X染色体失活相关的疾病
不对称X染色体失活。
Wiskott-Aldrich综合征：XR
免疫缺陷、湿疹、伴血小板缺乏症。
第十二章
表观遗传学
2017年3月12日
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遗传信息的传递：中心法则
• • • • • 1. 2. 3. 4. 5. DNA自身通过复制传递遗传信息； DNA转录成RNA； RNA自身能够复制 (RNA病毒)； RNA能够逆转录成DNA； RNA翻译成蛋白质。
• 1939年，生物学家 Conrad Hal Waddington 首先在《现代遗传学导论》 中提出了epigenetics这一术语， 表观基因型（epigenotype） • 并于 1942 年定义表观遗传学为“生物 学的分支，研究基因型产生表型的过 程”。
遗 传 与 表 观 遗 传
基因序列发生改变
基因序列未发生改变；可遗传
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表观遗传学的特点：
1、可遗传的，即这类改变通过有丝分裂
或减数分裂，能在细胞或个体世代间遗传。
2、基因表达的可变性。
3、没有DNA序列的改变或不能用DNA序列
变化来解释。
• 第一节
表观遗传学的分子机制
• 1. 遗传编码信息：提供生命必需蛋白质的编码模 板。 • 2. 表观遗传学信息：何时、何地、以何种方式去 应用遗传编码信息。
HAT促进基因的转录，松散的常染色质状态；
HDAC抑制基因的转录，凝缩的异染色质状态。
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• （二）组蛋白甲基化作用
• 发生在H3、H4的 Lys 和 Arg 残基上，精氨酸残基上 存在单甲基化、双甲基化；赖氨酸残基上的甲基化存 在单甲基化、双甲基化和三甲基化3种状态。
• 组蛋白甲基转移酶（histone methyltransferase，HMT）
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• (一）组蛋白乙酰化作用 组蛋白N末端 Lys 上，组蛋白乙酰化能选择 性的使某些染色质区域的结构从紧密变得松散， 开放某些基因的转录，增强其表达水平 。
• 组蛋白乙酰化转移酶（histone acetyltransferase,HAT ）
• 组蛋白去乙酰化酶（histone deacetylase,HDAC）
• 1987年，Hollidy R 对表观遗传学进行了较 为系统的描述。
• 他认为表观遗传学是研究不涉及 DNA 序列改 变的基因表达和调控的可遗传变化的学科， 或者说是研究从基因型演绎为表型的过程中 规律和机制的一门新兴的遗传学分支。
• 概念：基因的 DNA 序列不发生改变的情 况下，基因的表达水平与功能发生改变， 并产生可遗传的表型。
• DNA和染色质上的表观遗传修饰：
• DNA甲基化；组蛋白修饰；RNA相关沉默（非编码
RNA）；染色质重塑。
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一、DNA甲基化机制 DNA甲基化(DNA methylation)是研究得 最清楚、也是最重要的表观遗传修饰形式， 主要是基因组 DNA上的胞嘧啶第5位碳原子和 甲基间的共价结合，胞嘧啶由此被修饰为5甲 基胞嘧啶(5-methylcytosine，5mC)。