表观遗传学和表型
分子生物学之表观遗传学
分子生物学：表观遗传学表观遗传学( epigenetics):指非基因序列变化导致的基因表达的可遗传的改变。
细胞中生物信息的表达受两种因素的调控：遗传调控提供了“生产’维持生命活动所必需的蛋白质的“蓝本”，而表观遗传调控则指导细胞怎样、何时和何地表达这些遗传信息。
表观遗传学研究的主要内容：DNA的甲基化，染色质的物理重塑和化学修饰，非编码RNA基因调节。
依赖ATP的染色质的重塑由ATP水解释放的能量可以使DNA和组蛋白的构象发生改变；包括DNA的甲基化和组蛋白N端尾巴上特殊位点的化学基团修饰，同样可以直按或间接地影响染色质的结构和功能。
二者之间相互渗透，相互作用，共同影响着染色质的结构和基因的表达。
此外，近些年发现转录组(transcriptome)中组有多种非编码RNA广泛参与基因表达调控，非编码RNA的基因调节也可属于表观遗传学的研究的范畴。
DNA甲基化的概况DNA的甲基化既可以发生在腺嘌呤的第6位氮原子上，也可以发生在胞嘧啶的第5位碳原子上。
*在真核生物中，DNA甲基化只发生在胞嘧啶第5位碳原子上。
真核DNA甲基化由DNA甲基转移酶(Dnmt, DNA methyltransferase)催化，S-腺苷甲硫氨酸(SAM, S-adenosyl methionine)作为甲基供体，将甲基转移到胞嘧啶上，生成5一甲基胞嘧啶(5-mC)。
在哺乳动物中，DNA甲基化主要发生在CpG双核苷酸序列，全部CG二核苷酸中约70%~80%的C是甲基化（mCpG), 所以CpG称为甲基化位点。
CG抑制:DNA中CG的排列出现的概率小于期望值1/16（A42+4=16），如人的基因组中CG排列小于1%，而非随机期望的约6%（1/16）.基因组中的CpG位点并非均一分布。
在某些区域中(大约有300～3 000 bp)，CpG位点出现的密度高(50%或更高），这些区域即所谓的CpG岛。
大部分CpG岛(>200bp, C+G含量=/>50%. CpG观测值/期望值=/>0.6) 位于基因的5’端，包括基因的启动子区域和第一外显子区，而且60%的人类(哺乳动物40%)基因组的启动子区都含有CpG岛(几乎所有管家基因都存在CpG岛），它们在基因表达调控中可能发挥着重要的作用。
表观遗传学(总结)
1.表观遗传学概念表观遗传是与DNA 突变无关的可遗传的表型变化，且是染色质调节的基因转录水平的变化，这种变化不涉及DNA 序列的改变。
表观遗传学是研究基因的核苷酸序列不发生改变的情况下，基因表达了可遗传的变化的一门遗传学分支学科。
表观遗传学内容包括DNA 甲基化、组蛋白修饰、染色质重塑、遗传印记、随机染色体失活及非编码RNA 等调节。
研究表明，这些表观遗传学因素是对环境各种刺激因素变化的反映，且均为维持机体内环境稳定所必需。
它们通过相互作用以调节基因表达，调控细胞分化和表型，有助于机体正常生理功能的发挥，然而表观遗传学异常也是诸多疾病发生的诱因。
因此，进一步了解表观遗传学机制及其生理病理意义，是目前生物医学研究的关键切入点。
别名：实验胚胎学、拟遗传学、、外遗传学以及后遗传学表观遗传学是与遗传学(genetic)相对应的概念。
遗传学是指基于基因序列改变所致基因表达水平变化，如基因突变、基因杂合丢失和微卫星不稳定等；而表观遗传学则是指基于非基因序列改变所致基因表达水平变化，如和染色质构象变化等；表观基因组学(epigenomics)则是在基因组水平上对表观遗传学改变的研究。
2.表观遗传学现象（1）DNA甲基化是指在DNA甲基化转移酶的作用下，在基因组CpG 二核苷酸的胞嘧啶5'碳位共价键结合一个甲基基团。
正常情况下，人类基因组“垃圾”序列的CpG 二核苷酸相对稀少，并且总是处于甲基化状态，与之相反，人类基因组中大小为100—1000 bp左右且富含CpG二核苷酸的CpG岛则总是处于未甲基化状态，并且与56%的人类基因组编码基因相关。
人类基因组序列草图分析结果表明，人类基因组CpG岛约为28890个，大部分每1 Mb就有5—15个CpG岛，平均值为每Mb含10．5个CpG岛，CpG岛的数目与基因密度有良好的对应关系[9]。
由于DNA甲基化与人类发育和肿瘤疾病的密切关系，特别是CpG岛甲基化所致抑癌基因转录失活问题，DNA甲基化已经成为表观遗传学和表观基因组学的重要研究内容。
备课素材：表观遗传学解释相关概念-高一下学期生物人教版必修2
表观遗传学解释相关概念表观遗传是指生物体基因的碱基序列保持不变，但基因表达和表型发生可遗传变化的现象。
《普通高中生物学课程标准（2017 年版2020 年修订）》新增“概述某些基因中碱基序列不变但表型改变的表观遗传现象”这一概念。
这一课程内容的调整，是生物科学的发展对遗传学某些概念的内涵进行完善的体现，也提醒人们应重新审视高中生物学中的关于分化、遗传、进化和生物技术的一些事实与概念。
1 细胞分化的实质性原因旧版高中生物学教材提及细胞分化的原因是基因的选择性表达。
但为什么基因会选择性表达？已分化的细胞如何长久地保持其特定基因的选择性表达模式而不转变为其他种类的细胞？要回答这些实质性问题，可能要从表观遗传学的视角解释。
表观遗传学认为，在发育过程中，分化程度和方向不同的细胞会程序化地加入不同的表观遗传修饰，通过表观遗传修饰而开启或关闭不同的基因群，表观遗传修饰包括DNA 的甲基化及组蛋白的化学修饰等多种方式，这些分子修饰虽然对碱基的排列顺序没有任何影响，但它们能决定基因是否进行表达及其表达量，并且这些表观遗传修饰能从亲代细胞传递至子代细胞。
这是基因选择性表达的分子机理，也是细胞分化的实质性原因。
2 细胞的全能性受抑制及再激发的机理旧版高中生物学教材提及高等动物的已分化细胞的全能性受到抑制，卵细胞细胞质中的物质可激发动物细胞核全能性的表达，其生物学机理是什么？从表观遗传学视角审视能揭开这些问题的部分“面纱”。
哺乳动物受精卵在发育进程中，起初受精卵中的表观遗传修饰极少（少量的印记区域会保留表观遗传修饰），分化开始后（如同程序开始运行），不同的细胞就会带上表观遗传修饰从而向不同方向分化，“ 程序”运行至某一时期，DNA 中的某些特定基因就会被表观遗传修饰，不可逆转。
表观遗传系统控制着数百种不同细胞分化的方向，这种修饰可被细胞一代代遗传，长久地控制细胞的归属。
哺乳动物高度分化的细胞虽然含有发育成完整个体的全套信息，但由于表观遗传修饰影响了特定发育相关基因的表达，无法发育成完整的个体，除非将该分化细胞内的表观遗传修饰移除（类似于程序重新启动），这样该细胞才具有了全能性。
基因多样性和表观遗传学的分析方法
基因多样性和表观遗传学的分析方法基因多样性是指在一个种群或物种内部所拥有的不同基因型的数量。
基因多样性是生物多样性的一部分，它对群体的适应性以及进化有着重要的影响。
表观遗传学则是研究基因表达和细胞分化等现象的学科。
本文将详细探讨基因多样性和表观遗传学的分析方法。
一、基因多样性的测量方法1.等位基因频率法等位基因频率法是指通过测量不同等位基因出现的频率来反映基因多样性。
在杂合子中，一个基因座上可以存在两种或多种等位基因，不同等位基因的频率比例就反映了一个物种的基因多样性。
等位基因频率法是经常被使用的方法之一，它可通过PCR、电泳等分子生物学技术进行测定。
2.基因型频率法基因型频率法是指通过测量不同基因型出现的频率来反映基因多样性的方法。
在基因型频率法中，同一基因座上不同等位基因的组合形式就称为基因型。
基因型频率法通过测量不同基因型的出现频率来反映种群内基因多样性的程度。
不同于等位基因频率法，基因型频率法需要对不同基因型的组合进行精确的确定。
因此，它通常需要结合分子标记和统计学方法进行测定。
3.遗传构效因素法遗传构效因素法是指通过测量基因的功能和结构变异来反映基因多样性。
基因的多样性因素不仅涵盖等位基因和基因型，还包括了遗传构件和结构变异。
这种方法应用广泛，包括基因测序和蛋白质质谱技术等多种方法。
二、表观遗传学的分析方法1.甲基化测序技术甲基化测序技术是一种高通量测序方法，它能够同时测定基因组中的甲基化状态和DNA序列。
甲基化水平能够直接影响基因的表达。
高甲基化的基因会被沉默，而低甲基化的基因则会被激活。
因此，甲基化测序技术是表征表观遗传学重要方法之一。
2.组蛋白修饰信号测序技术组蛋白是常见的核小体成分之一。
它们可被泛素化、酰化、甲基化和磷酸化等多种修饰方式改变。
这些基因组层面的修饰可以直接影响染色质的结构和稳定性。
组蛋白修饰信号测序技术可以用于鉴定组蛋白分子上的修饰类型和位置，进而研究其对基因表达的影响。
遗传学名词解释
1. 表现度（Expressivity）：一些基因在不同个体中表达不一致，具有个体差异性。
具有相同基因型个体间基因表达的变化程度。
2. 拟表型(Phenocopy)：环境改变所引起的表型变化，有时与基因改变引起的表型变化类似。
3.完全显性（complete dominance）：F1表现与亲本之一相同，而非双亲的中间型或者同时表现双亲的性状。
4. 不完全显性(incomplete dominance)：杂合子中显性形状不能完全掩盖隐性性状的现象。
5.镶嵌显性(Mosaic dominance)：F1同时表现双亲性状。
6.共显性（Codominance）：如果双亲的性状同时在F1个体上表现出来，这种显性表现称为共显性，或叫并显性。
7. 致死基因(lethal allele)：指那些使生物体不能存活的等位基因。
8.隐性致死(recessive lethal)：杂合时不影响个体的生活力，但在纯合状态有致死效应的基因叫隐性致死基因。
如植物中的白化基因等。
9.显性致死(dominant lethal)：杂合状态即表现致死作用的基因。
如显性基因Rb引起的视网膜母细胞瘤，人的结节性硬化症。
10.配子致死（gametic lethal）：在配子期致死。
11.合子致死(zygotic lethal)：在胚胎期或成体期致死。
12. 等位基因（allele）：二倍体生物中，位于同源染色体相同基因座位上，以不同方式影响同一性状的两个基因。
13.复等位基因(multiple allele)：指在群体中，占据同源染色体相同基因座位的两个以上的等位基因。
14. 自交不亲和性（self-incompatibility）：指不能进行自花受精或同一品系内异株花粉受精，而不同基因型株间授粉可结实的现象。
15. 连锁(linkage)：若干非等位基因位于同一染色体而发生连系遗传的现象。
16. 连锁群（linkage group）：在染色体中具有不同的连锁程度并按线性顺序排列的一组基因座位。
表观遗传学概念
表观遗传学概念一、引言表观遗传学是研究基因表达和细胞分化过程中的可逆性修饰，以及这些修饰对基因功能和表型的影响的学科。
表观遗传学主要研究DNA甲基化、组蛋白修饰、非编码RNA等方面的内容。
本文将从定义、历史、基本概念、研究方法、应用前景等方面全面阐述表观遗传学。
二、定义表观遗传学是指在不改变DNA序列的情况下，细胞内发生的一系列可逆性修饰，如DNA甲基化和组蛋白修饰等，这些修饰可以影响染色质结构和基因转录活性，从而影响细胞分化和发育过程。
与传统遗传学不同，表观遗传学并不关注DNA序列本身，而是关注在某个特定环境下某个特定细胞如何表达其基因。
三、历史早在20世纪初期，人们就开始了解到DNA甲基化现象，并且认为这种现象可能与癌症等疾病有关。
1960年代起，人们开始探究组蛋白修饰的作用。
1990年代以来，随着技术的进步，表观遗传学逐渐成为了一个独立的学科。
四、基本概念1. DNA甲基化：DNA甲基化是指在DNA分子上加上一个甲基基团，从而改变DNA的结构和功能。
这种修饰可以影响染色质结构和基因转录活性，从而影响细胞分化和发育过程。
2. 组蛋白修饰：组蛋白是染色体中最主要的蛋白质之一，它可以通过乙酰化、甲基化、磷酸化等方式进行修饰，从而影响染色质结构和基因转录活性。
3. 非编码RNA：非编码RNA是指不具有编码功能的RNA分子。
它们可以通过多种方式调控基因表达，包括转录后调控、转录抑制等。
五、研究方法1. 甲基化检测：通过PCR扩增或者测序等方法检测DNA分子上的甲基化状态。
2. 组蛋白修饰检测：通过染色质免疫共沉淀等方法检测组蛋白上的修饰状态。
3. RNA测序：通过高通量测序等方法检测基因转录水平和非编码RNA表达水平。
4. CRISPR-Cas9技术：通过基因编辑技术改变细胞内的表观遗传修饰状态，从而研究这些修饰对基因功能和表型的影响。
六、应用前景1. 癌症治疗：表观遗传学在癌症治疗中具有重要作用。
什么是表观遗传学什么是表观遗传学，简述其研究进展
什么是表观遗传学什么是表观遗传学，简述其研究进展表观遗传学（epige***ics）——主要研究任务是通过对生活习惯、饮食习惯等因素的研究，寻找在没有改变dna序列的前体下，环境如何影响我们的基因的答案。
比如说，空气中的污染物如何改变一个人的dna的表达，从而导致像肺气肿或肺癌之类的疾病。
在基因组中除了dna和rna序列以外，还有许多调控基因的资讯，它们虽然本身不改变基因的序列，但是可以通过基因修饰，蛋白质与蛋白质、dna和其它分子的相互作用，而影响和调节遗传的基因的功能和特性，并且通过细胞**和增殖周期影响遗传。
因此表观遗传学又称为实验遗传学、化学遗传学、特异性遗传学、后遗传学、表遗传学和基因外调节系统，它是生命科学中一个普遍而又十分重要的新的研究领域。
它不仅对基因表达、调控、遗传有重要作用，而且在肿瘤、免疫等许多疾病的发生和防治中亦具有十分重要的意义。
表观遗传学（epige***ics）研究转录前基因在染色质水平的结构修饰对基因功能的影响，这种修饰可通过细胞**和增值周期进行传递。
表观遗传学已成为生命科学中普遍关注的前沿，在功能基因组时代尤其如此。
免疫系统被认为是一个解析表观遗传学调控机制的良好模型，而且免疫细胞伯分化及功能表达和表观遗传学的联络甚密，无疑使这一交叉领域的发展一开始就置身于一片沃土之中。
为此，本文对表观遗传学的免疫学意义作一简介，侧面重于t细胞分化特别是th1、th2及相关细胞因子基因表达中的表观遗传学调控。
研究基因的核苷酸序列不发生改变的情况下，基因表达了可遗传的变化什么是表观遗传学，简述其研究进展表观遗传学，研究基因的核苷酸序列不发生改变的情况下，基因表达的可遗传的变化的一门遗传学分支学科。
发展一直以来人们都认为基因组dna决定着生物体的全部表型，但逐渐发现有些现象无法用经典遗传学理论解释，比如基因完全相同的同卵双生双胞胎在同样的环境中长大后，他们在性格、健康等方面会有较大的差异。
表观遗传学
海伦凯勒英语读后感Helen. Keller is a fate not fair to her, in her 18 months time, because of a seriously ill health, leading to blind, deaf ears. Learned here, I have attempted to heart, how bad luck to befall her head, God is really unfair ofthe ? A person with this vivid and dramatic isolation from the world, to face immense from the darkness and thesilence Siyi Ban, which is very painful thing ah ?Fortunately, the brave, however unfortunate that the small Helen Anne encountered a family of teachers. Sullivan, Helen Sullivan, the teacher has learned to read, write and arithmetic, learned a finger "to speak," so that Helen enhance the life of courage and confidence. Learned here, I am pleased to Helen, Helen was strong and indomitablespirit of infection. Helen Rujisike learning, skills liveup to conscientious, 1900 Helen with outstanding achievements admitted to the University, 1904 University graduate.Helen in the life of the 14 pleted works. "My life story," "Song of stone walls" and "out of the dark" and so had a worldwide impact, Helen also her life dedicated tothe welfare and education, won the praise of world public opinion, the United Nations Launched to "Helen. Keller" study the world movement.Ah yes, we really would like to Helen learn from her that the indomitable spirit of struggle, she did not because of childhood deafness, Yanxia and retreat, but the courage to move forward. Where fall on where to stand up, we have to do in life.。
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预期研究的基本问题是，病例组的充足的 样本大小仅仅是对于跟踪种群的一般的疾 病可以获得，所以对于稀有疾病，追溯研 究是唯一的选择。
一个典型的阵列研究经过很多年仅仅能收 集到一个疾病中等发生率的几百个病例， 并且因为大多数研究都是对中年人进行跟 踪，因此疾病具有相对早发性，这将有代 表性不足的缺点。
SNPs相对比较普遍，但是，对于基因—环 境相互作用，我们面对的“比较”问题是 涉及多个基因、多种暴露和多种相互作用 的模型。另外，用统计的方法控制假阳性 比例，基因—环境相互作用在两个或更多 研究中的重复性将很重要。
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2、统计模型
除了上述的一些描述相互作用的定性模型 外，还有一些评估相互作用统计显著性的 方法。
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一些应用
1、评估复杂混合物推理 复杂混合物中的哪些引起疾病，比如：空 气污染、饮食或吸烟等。如果环境因子对 一个或多个特殊基因变异的影响不一样， 则通过基因的功能分离复杂混合物中的原 因元素。 某些研究已证明，红色肉的摄入与结肠瘤 在NAT2载体等位基因有强相关
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2、化学预防的遗传药理学（个性化预防） 药理学是基因和环境相互作用的一个特殊 的研究领域，其中，环境暴露（药物）通 常被很好的测量。有助于识别具有不良药 物反应或治疗失败的个体。
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回忆偏差：是指在询问或调查某种过去经 历的事件或暴露史时，因回忆缺乏准确性 和完整性而产生的系统偏差。但，对环境 因子的有偏差的主要影响的存在并不意味 着基因和环境相互作用的有偏估计。
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预期设计
在预期研究中，可以将选择和回忆偏差最 小化。DNA样本和暴露信息是从对人群的 很多年的追踪中得到的。因为引起病例组 的种群被定义，所以这种研究可以最小化 选择偏差；因为关于暴露的信息时在诊断 之前被收集的，所以可以消除回忆偏差。
因为大多数研究对检测中等的相互作用力 量不足，因此需要一个较小的p-value来抵 消这个问题，这就将导致真阳性相互作用 作为显著性的一个较低的概率。
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虽然对影响基因调控的变异的科学还在起 步阶段，但对改变基因功能的基因变异的 限制分析很有吸引力。
定义一个合理的先验有很大的主观性，一 个人的合理候选可能是另一个人的低概率 假设
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描述基因—环境相互作用
遗传倾向可以从家族史、表型或DNA序列 的直接分析推得；环境因子可以在流行病 学研究中用自我报告的信息被测量。但很 多遗传倾向的研究得到很少的关于环境和 生活方式的信息；相似，不相关个体的流 行病学研究获得很少的直接评估遗传变异 的DNA信息。因此要整合二者的数据进行 相互作用的研究。
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在无关个体中的关联研究
1、追溯“病例—对照”研究 环境和生活方式的数据以及用于DNA和生 物标志物研究的样本都是从病例组中疾病 的诊断后获得的。
2、预期研究 环境和生活方式数据从研究的最开始获得， 用于DNA和生物标志物研究的样本也是从 研究开始的时候获得。
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追溯研究
追溯研究主要限制因素是，会存在一些偏 差。比如：选择偏差和回忆偏差。
对于二分环境和基因型的最简单的情况， 涉及了检验联合环境暴露后的相对风险比 单独环境或基因时，是变大还是变小？
另一个常用的检验是比例差而不是相对风 险，基因和环境的联合影响与期望的不同， 这个期望是指，单独环境和基因情况下的 比例相加。
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3、生物可靠性
在一个大数目基因型和很多环境暴露的数 据集中筛选可能的基因—环境相互作用大 大增加了在传统的统计显著性水平发现假 阳性结果。
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1、定性模型
最简单的是二分基因型（基因变异携带者 和非携带者）和二分暴露（暴露和非暴 露），这四种可能的组合以2X4表的形式表 现，相对风险可以表现在图上
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在这种简单情况下，有几个描述不同疾病 的遗传易感和环境暴露的相互作用的不同 模式
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对于环境暴露和遗传都可以分为多类 这种“多比较”问题在关联研究中测试
环境、表观遗传学和表型
张媛媛 2009.12.11
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讨论内容
基因和环境在人类疾病中的相互作用 表观遗传学对表型的影响
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一、基因和环境相互作用
研究基因和环境的相互作用目的：描述遗传 和环境因子是怎样联合影响人类疾病的发展。
可以用一些模型描述基因—环境的相互作用， 这些模型考虑了环境暴露修饰遗传影响的多 种方式。
3、传染疾病 更好的理解导致疾病的环境原因是传染病 的因子，假设是相应传染疾病的唯一决定 性因子
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二、表观遗传学对表型的影响
Gartner研究发现除了环境和基因型对表型 产生影响以外，还有另一个元素对表型有 影响，这就是表观遗传学观点。
选择偏差体现在：种族的不同，会导致假 的相互作用关系（种族分层：在一个种群 中不同的等位基因频率的多子群的存在性。 在采样子群中不同等位基因频率与每个子 群中的疾病独立，并且他们导致连锁不平 衡或疾病相关的错误结论）。
通过基因分型非原因基因变异评估病例和 对照组的种群子结构的方法被提出，可以 用来改正这种现象
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对基因—环境相互作用的研究设计
基于家系的研究：
多代间的家谱分析提供了对一个假设的初步评估， 这个假设是指一个变异的外显率随时间改变， 这就暗示：生活方式和环境的改变影响基因外 显率。 局限性：这种性质的评估只能用于相对的高渗透 基因突变，也就是说，引起清楚地家族聚集性 的足够高的外显率的基因变异。 整合环境数据到家谱中，或其他的基于家系的 研究（同胞对设计或病例—父母设计）允许对 特殊的基因—环境相互作用的直接确定。
研究设计的选择、样本大小和基因分型技术 都影响基因—环境相互作用的分析和解释3Βιβλιοθήκη 研究基因—环境相互作用的原因
获得对可归因种群风险的更好的评估； 通过在遗传易感个体中测试环境因子，加
强环境因子和疾病的关联； 用集中在与疾病相关的生物路径，与生物
路径相关的环境因子的易感基因信息，有 助于解剖人类疾病机制； 用生物路径的信息设计新的预防和治疗策 略；