遗传学-第十二章 表观遗传学
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表观遗传学(共20张PPT)
异性降解的现象。PTGS是启动了细胞质内靶mRNA序列特异性的降解机制。
• 近几年来RNAi研究取得了突破性进展，被《Science》杂志评为2001年的十大科 学进展之一，并名列2002年十大科学进展之首。由于使用RNAi技术可以特异性剔 除或关闭特定基因的表达，所以该技术已被广泛用于探索基因功能和传染性疾病及 恶性肿瘤的基因治疗领域。
表观遗传学 EPIGENETICS
什么是表观遗传学？
表观遗传学是研究除DNA序列 变化外的其他机制引起的细胞表 型和基因表达的可遗传的改变。 表观遗传学调控真核基因表达， 与人类重大疾病，如肿瘤、神经 退行性疾病、自身免疫性疾病等 密切相关。
举两个例子~
在胚胎发育过程中，果蝇存在很多体节。对 Hox 基因来 说，在有些体节中表达，有些中不表达。一开始，这种表 达或不表达经不在了，由原来不 表达（Hox 基因）的细胞衍生的后代呢，这些基因仍然不 表达；表达那些 Hox 基因的细胞衍生的细胞，仍然表达。
• 最常见的DNA甲基化形式是将甲基加到胞嘧啶环的 5‘位置上，形成5’-甲基胞嘧啶。哺乳动物中大约有 5%的胞嘧啶被甲基化，而甲基化与否，基因的转录活 性相差了上百万倍。
• DNA甲基化的作用主要体现于抑制基因转录活性，而具 体的抑制机制还尚未明确
• MeCP1所结合的DNA序列常需要有10个以上的甲基化CpG, 这一蛋白广泛存在于许多组织。
工蜂和蜂王都由同种受精卵发育而来，如 果能吃到蜂王浆，就变成蜂后；吃不到就 变成工蜂。
与工蜂相比，蜂王的成熟期短平均在半
个月左右，而工蜂则需要二十天以上；
寿命长蜂王可以活几年，而工蜂则只有
几十天的寿命；有生殖能力蜂王每天可
蜂王
工蜂
以产下几百枚卵，而工蜂一般终生都不
• 近几年来RNAi研究取得了突破性进展，被《Science》杂志评为2001年的十大科 学进展之一，并名列2002年十大科学进展之首。由于使用RNAi技术可以特异性剔 除或关闭特定基因的表达，所以该技术已被广泛用于探索基因功能和传染性疾病及 恶性肿瘤的基因治疗领域。
表观遗传学 EPIGENETICS
什么是表观遗传学？
表观遗传学是研究除DNA序列 变化外的其他机制引起的细胞表 型和基因表达的可遗传的改变。 表观遗传学调控真核基因表达， 与人类重大疾病，如肿瘤、神经 退行性疾病、自身免疫性疾病等 密切相关。
举两个例子~
在胚胎发育过程中，果蝇存在很多体节。对 Hox 基因来 说，在有些体节中表达，有些中不表达。一开始，这种表 达或不表达经不在了，由原来不 表达（Hox 基因）的细胞衍生的后代呢，这些基因仍然不 表达；表达那些 Hox 基因的细胞衍生的细胞，仍然表达。
• 最常见的DNA甲基化形式是将甲基加到胞嘧啶环的 5‘位置上，形成5’-甲基胞嘧啶。哺乳动物中大约有 5%的胞嘧啶被甲基化，而甲基化与否，基因的转录活 性相差了上百万倍。
• DNA甲基化的作用主要体现于抑制基因转录活性，而具 体的抑制机制还尚未明确
• MeCP1所结合的DNA序列常需要有10个以上的甲基化CpG, 这一蛋白广泛存在于许多组织。
工蜂和蜂王都由同种受精卵发育而来，如 果能吃到蜂王浆，就变成蜂后；吃不到就 变成工蜂。
与工蜂相比，蜂王的成熟期短平均在半
个月左右，而工蜂则需要二十天以上；
寿命长蜂王可以活几年，而工蜂则只有
几十天的寿命；有生殖能力蜂王每天可
蜂王
工蜂
以产下几百枚卵，而工蜂一般终生都不
表观遗传学教学课件
患者的预后情况。
04
表观遗传学研究方法
基因组学技术
基因组测序
通过全基因组测序技术，可以检测基因组中的变异和表观遗传修饰，了解基因表达的调 控机制。
甲基化测序
甲基化测序技术可以检测基因组中DNA甲基化的水平，研究甲基化与基因表达的关系。
生物信息学分析
数据挖掘
利用生物信息学方法对大规模基因组 数据进行挖掘，寻找表观遗传修饰与 基因表达之间的关联。
详细描述
非编码RNA在表观遗传学中发挥重要作用， 它们通过与mRNA相互作用，影响基因表达 的转录和转录后水平。非编码RNA的异常表 达与多种疾病的发生和发展密切相关。
组蛋白修饰
总结词
组蛋白修饰是指组蛋白上的化学基团， 如乙酰化、甲基化和磷酸化等。
VS
详细描述
组蛋白修饰能够影响染色质的结构和基因 表达，与细胞分化、发育和肿瘤形成等生 物学过程密切相关。组蛋白修饰的异常与 多种疾病的发生和发展密切相关。
80%
药物研发
表观遗传学研究有助于发现新型 药物靶点，推动药物研发的创新 和进步。
表观遗传学面临的挑战与问题
技术难题
表观遗传学研究涉及多种复杂技 术，如高通量测序、染色质免疫 沉淀等，技术难度较大，需要专 业人员操作。
数据解读与分析
表观遗传学研究产生大量数据， 如何准确解读和分析这些数据是 一个挑战。需要发展新的数据分 析方法和算法。
个体化治疗
表观遗传学研究有助于实现个 体化治疗，即根据患者的表观 遗传学特征，制定个性化的治 疗方案。例如，针对特定基因 的靶向治疗等。
疾病预防
表观遗传学研究还有助于疾病 的预防。例如，通过调整饮食 和生活方式等，可以改变个体 的表观遗传学特征，从而预防 某些疾病的发生。
04
表观遗传学研究方法
基因组学技术
基因组测序
通过全基因组测序技术，可以检测基因组中的变异和表观遗传修饰，了解基因表达的调 控机制。
甲基化测序
甲基化测序技术可以检测基因组中DNA甲基化的水平，研究甲基化与基因表达的关系。
生物信息学分析
数据挖掘
利用生物信息学方法对大规模基因组 数据进行挖掘，寻找表观遗传修饰与 基因表达之间的关联。
详细描述
非编码RNA在表观遗传学中发挥重要作用， 它们通过与mRNA相互作用，影响基因表达 的转录和转录后水平。非编码RNA的异常表 达与多种疾病的发生和发展密切相关。
组蛋白修饰
总结词
组蛋白修饰是指组蛋白上的化学基团， 如乙酰化、甲基化和磷酸化等。
VS
详细描述
组蛋白修饰能够影响染色质的结构和基因 表达，与细胞分化、发育和肿瘤形成等生 物学过程密切相关。组蛋白修饰的异常与 多种疾病的发生和发展密切相关。
80%
药物研发
表观遗传学研究有助于发现新型 药物靶点，推动药物研发的创新 和进步。
表观遗传学面临的挑战与问题
技术难题
表观遗传学研究涉及多种复杂技 术，如高通量测序、染色质免疫 沉淀等，技术难度较大，需要专 业人员操作。
数据解读与分析
表观遗传学研究产生大量数据， 如何准确解读和分析这些数据是 一个挑战。需要发展新的数据分 析方法和算法。
个体化治疗
表观遗传学研究有助于实现个 体化治疗，即根据患者的表观 遗传学特征，制定个性化的治 疗方案。例如，针对特定基因 的靶向治疗等。
疾病预防
表观遗传学研究还有助于疾病 的预防。例如，通过调整饮食 和生活方式等，可以改变个体 的表观遗传学特征，从而预防 某些疾病的发生。
表观遗传学
In my mind, these studies stress the importance of keeping a close track of dietary intake while pregnant. As you probably know, obesity rates are on the rise and are associated with HUGE health care costs because of the slew of other health problems associated with obesity (diabetes, hypertension, etc.). Additionally, environmental toxins are unfortunately becoming somewhat ubiquitous and can apparently have the ability to exacerbate the obesity problem.
表观遗传学
❖ 经典遗传学以研究基因序列影响生物学功能为核心相比， ❖ 表观遗传学主要研究这些“表观遗传现象”的建立和维持
的机制。
多少年来，基因一直被认为是生物有机体一代代相传的一个 并且仅有的一个遗传载体。越来越多的生物学家发现了一 个被称为表观遗传的现象------生物有机体后天获得的非遗 传变异有时可以被遗传下去。有详细记录的100个关于代 间表观遗传的例子，提示非基因遗传要比科学家们以前想 象的多得多。
其他例子 Rats whose agouti gene is unmethylated (i.e., expressed) have a yellow-ish coat color and are
表观遗传学
❖ 经典遗传学以研究基因序列影响生物学功能为核心相比， ❖ 表观遗传学主要研究这些“表观遗传现象”的建立和维持
的机制。
多少年来，基因一直被认为是生物有机体一代代相传的一个 并且仅有的一个遗传载体。越来越多的生物学家发现了一 个被称为表观遗传的现象------生物有机体后天获得的非遗 传变异有时可以被遗传下去。有详细记录的100个关于代 间表观遗传的例子，提示非基因遗传要比科学家们以前想 象的多得多。
其他例子 Rats whose agouti gene is unmethylated (i.e., expressed) have a yellow-ish coat color and are
遗传学第十二章表观遗传学精选课件.ppt
胞的两条X染色体中会有一条发生随机失活的假说， X染色体基因的剂量补偿。
Y
X
XX
X-染色体失活
24
（一）X失活中心
• 2019年G.D.Penny等发现X染色体的Xq13.3区 段有一个X失活中心( X-inactivation center，Xic)，X失活中心有“记数”和“选 择”的功能。
• 长1Mb,4个已知基因：Xist；Xce；Tsix；
（三）DNA去甲基化作用（不讲）
13
二、组蛋白修饰
14
15
❖组蛋白密码 ❖组蛋白中被修饰氨基酸的种类、位置和修饰
类型被称为组蛋白密码（histone code）。 ❖组蛋白通过乙酰化、甲基化和磷酸化等共价
修饰，使染色质处于转录活性状态或非转录活 性状态，为其他蛋白与DNA的结合产生协同 或拮抗效应，属于一种动态的转录调控成分。 ❖类型：乙酰化，甲基化，磷酸化，泛素化， SUMO化，ADP核糖化，脱氨基化，脯氨酸异 构化。
16
• (一）组蛋白乙酰化作用 组蛋白N末端 Lys 上，组蛋白乙酰化能选择 性的使某些染色质区域的结构从紧密变得松散， 开放某些基因的转录，增强其表达水平 。
• 组蛋白乙酰化转移酶（histone acetyltransferase,HAT） • 组蛋白去乙酰化酶（histone deacetylase,HDAC）
• 第一节 表观遗传学的分子机制
• 1. 遗传编码信息：提供生命必需蛋白质的编码模 板。
• 2. 表观遗传学信息：何时、何地、以何种方式去 应用遗传编码信息。
• DNA和染色质上的表观遗传修饰： • DNA甲基化；组蛋白修饰；RNA相关沉默（非编码
RNA）；染色质重塑。
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Y
X
XX
X-染色体失活
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（一）X失活中心
• 2019年G.D.Penny等发现X染色体的Xq13.3区 段有一个X失活中心( X-inactivation center，Xic)，X失活中心有“记数”和“选 择”的功能。
• 长1Mb,4个已知基因：Xist；Xce；Tsix；
（三）DNA去甲基化作用（不讲）
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二、组蛋白修饰
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❖组蛋白密码 ❖组蛋白中被修饰氨基酸的种类、位置和修饰
类型被称为组蛋白密码（histone code）。 ❖组蛋白通过乙酰化、甲基化和磷酸化等共价
修饰，使染色质处于转录活性状态或非转录活 性状态，为其他蛋白与DNA的结合产生协同 或拮抗效应，属于一种动态的转录调控成分。 ❖类型：乙酰化，甲基化，磷酸化，泛素化， SUMO化，ADP核糖化，脱氨基化，脯氨酸异 构化。
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• (一）组蛋白乙酰化作用 组蛋白N末端 Lys 上，组蛋白乙酰化能选择 性的使某些染色质区域的结构从紧密变得松散， 开放某些基因的转录，增强其表达水平 。
• 组蛋白乙酰化转移酶（histone acetyltransferase,HAT） • 组蛋白去乙酰化酶（histone deacetylase,HDAC）
• 第一节 表观遗传学的分子机制
• 1. 遗传编码信息：提供生命必需蛋白质的编码模 板。
• 2. 表观遗传学信息：何时、何地、以何种方式去 应用遗传编码信息。
• DNA和染色质上的表观遗传修饰： • DNA甲基化；组蛋白修饰；RNA相关沉默（非编码
RNA）；染色质重塑。
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2024版遗传学第十二章表观遗传学精选课件
精选课件•表观遗传学概述•表观遗传变异类型•表观遗传机制探讨•实验方法与技术手段目•疾病发生发展中作用•药物研发及临床应用前景录01表观遗传学概述表观遗传学定义与特点定义表观遗传学是研究基因表达发生可遗传变化而不涉及DNA序列改变的学科。
特点表观遗传变化可逆且可遗传，受环境因素影响，涉及DNA甲基化、组蛋白修饰等机制。
表观遗传学与经典遗传学关系经典遗传学关注基因序列与遗传信息传递，而表观遗传学关注基因表达的调控与可遗传性。
两者相互补充，共同解释生物体遗传与发育的复杂现象。
研究历史与现状研究历史表观遗传学概念在20世纪40年代提出，随后逐渐发展成为独立学科。
研究现状随着高通量测序技术的发展，表观遗传学在基因组学、转录组学等领域取得重要进展，为疾病诊断和治疗提供新思路。
重要意义及应用前景重要意义表观遗传学揭示了环境因素对基因表达的影响及其可遗传性，为理解生物体发育、进化及疾病发生机制提供新视角。
应用前景表观遗传学在医学、农业、生物技术等领域具有广阔应用前景，如疾病早期诊断、个性化治疗、作物遗传改良等。
02表观遗传变异类型DNA 甲基化是指在DNA 分子上添加甲基基团的化学修饰过程，通常发生在CpG 二核苷酸中的胞嘧啶上。
定义作用异常影响DNA 甲基化能够影响基因表达，参与细胞分化、胚胎发育、X 染色体失活等生物过程。
异常的DNA 甲基化与多种疾病相关，如癌症、神经系统疾病等。
030201DNA 甲基化定义组蛋白修饰是指对组蛋白分子进行化学修饰的过程，包括乙酰化、甲基化、磷酸化等。
作用组蛋白修饰能够改变染色质结构和基因表达，参与细胞周期、转录调控等生物过程。
异常影响异常的组蛋白修饰与多种疾病相关，如癌症、自身免疫性疾病等。
组蛋白修饰030201非编码RNA调控定义非编码RNA是指不编码蛋白质的RNA分子，包括微小RNA（miRNA）、长链非编码RNA（lncRNA）等。
作用非编码RNA能够通过与靶基因结合或调控转录因子等方式，影响基因表达和细胞功能。
表观遗传学简述ppt课件.pptx
总结
表观遗传学信息提供了何时、何地、以何种方式去 执行DNA遗传信息的指令，它通过有丝分裂和减数 分裂将遗传信息从上一代传递给下一代。
决定表观遗传学过程的主要因素为DNA的甲基化、 组蛋白修饰、染色质重塑和非编码RNA调控,这4个 因素的相互关系以及它们如何共同来调节染色质 结构还有待进一步研究。
甲基转移作用通常发生在 5′-胞嘧啶位置上, 具有调 节基因表达和保护DNA该 位点不受特定限制酶降解 的作用。
2、组蛋白修饰
组蛋白是真核生物染色体的基本结构蛋白,是一类 小分子碱性蛋白质,有5种类型:H1、H2A、H2B、H3、 H4,它们富含带正电荷的碱性氨基酸,能够同DN中带 负电荷的磷酸基团相互作用。
小组成员及分工
谢吕欣：表观遗传学最新研究进展资料查找 陈绪：表观遗传学作用机制资料查找、PPT报告 庞锡泉：表观遗传学前沿方向资料查找 金丽菁：PPT制作、文献资料汇总整理
THANK YOU FOR WATCHING
染色质重塑是指 在能量驱动下核 小体的置换或重 新排列,它改变了 核小体在基因启 动子区的排列,增 加了基础转录装 置和启动子的可 接近性。染色质 重塑主要包括2 种类型:
依赖共 价结合 反应的 化学修
饰
利用ATP水解所产生的能量使核小体 结构发生如下4种突变：(1)核小体在 DNA上的滑动；（2）DNA和核小体的 解离；（3）将组蛋白八聚体从染色 质上去除；（4）组蛋白变异体和经 典组蛋白间的置换
表观遗传学的前沿研究与进展
1.非编码RNA的进展
随着复杂性的增加，非蛋白质编码序列日益成为多细 胞生物的基因组的主导者，其相反与蛋白质编码基因， 相当的稳定。它能够在大多数哺乳动物基因组，甚至 所有真核生物细胞和组织中表达，越来越多的证据表 明，非编码ＲＮＡ的表达涉及到基因表达的调控。
12表观遗传学
particularchromatinstructuremayestablishingdnamethylation15151515真核生物全部遗传信息遗传密码组蛋白密码密码基因组dna序列组蛋白氨基端修饰相同的基因型相同的基因型不同的表现型不同的表现型基因表达模式基因表达模式2016年4月15日1919基因表达模式决定细胞类型的不是基因本身而是基因表达模式通过细胞分裂来传递和稳定地维持具有组织和细胞特异性的基因表达模式对于整个机体的结构和功能协调是至关重要的
一、DNA甲基化
哺乳动物基因组中5mC占胞嘧啶总量的2%-7%，约70%的5mC 存在于CpG二连核苷。 在结构基因的5’端调控区域, CpG二连核苷常常以成簇串 联形式排列，这种富含CpG二连核苷的区域称为CpG岛(CpG islands)，其大小为500-1000bp，约56%的编码基因含该 结构。
获得性遗传（ Inheritance
of acquired characteristics）
Jean-Baptiste Lamarck
(1744-1829)
Science 7 April 2000:Vol. 288. no. 5463, p. 38
Was Lamarck Just a Little Bit Right?
7
表观遗传学的含义：
可遗传性，即这类改变通过有丝分裂或减数分裂 ，能在细胞或个体世代间遗传；
基因表达的可变性，可逆性的基因表达调节，也 有较少的学者描述为基因活性或功能的改变； 无DNA序列的改变或不能用DNA序列变化来解释。
8
发 展 历 史
2000 多年前，古希腊哲学家亚里士多德在 《On the Generation of Animals》一书中首 先提出后生理论（the theory of epigenesis） ，它相对于先成论，新器官的发育由未分 化的团块逐渐形成的。
一、DNA甲基化
哺乳动物基因组中5mC占胞嘧啶总量的2%-7%，约70%的5mC 存在于CpG二连核苷。 在结构基因的5’端调控区域, CpG二连核苷常常以成簇串 联形式排列，这种富含CpG二连核苷的区域称为CpG岛(CpG islands)，其大小为500-1000bp，约56%的编码基因含该 结构。
获得性遗传（ Inheritance
of acquired characteristics）
Jean-Baptiste Lamarck
(1744-1829)
Science 7 April 2000:Vol. 288. no. 5463, p. 38
Was Lamarck Just a Little Bit Right?
7
表观遗传学的含义：
可遗传性，即这类改变通过有丝分裂或减数分裂 ，能在细胞或个体世代间遗传；
基因表达的可变性，可逆性的基因表达调节，也 有较少的学者描述为基因活性或功能的改变； 无DNA序列的改变或不能用DNA序列变化来解释。
8
发 展 历 史
2000 多年前，古希腊哲学家亚里士多德在 《On the Generation of Animals》一书中首 先提出后生理论（the theory of epigenesis） ，它相对于先成论，新器官的发育由未分 化的团块逐渐形成的。
表观遗传学课件(带目录)
表观遗传学课件一、引言表观遗传学是研究基因表达调控机制的一门学科，它涉及到基因序列不发生变化，但基因表达却发生了可遗传的改变。
这种调控机制对于生物体的生长发育、细胞分化、疾病发生等过程具有重要作用。
本文将对表观遗传学的基本概念、调控机制及其在疾病中的应用进行详细阐述。
二、表观遗传学的基本概念1.基因表达调控：基因表达调控是指生物体通过一系列机制，控制基因在特定时间和空间的表达水平。
基因表达调控是生物体生长发育、细胞分化、环境适应等生命现象的基础。
2.表观遗传修饰：表观遗传修饰是指在基因的DNA序列不发生改变的情况下，通过DNA甲基化、组蛋白修饰、染色质重塑等机制调控基因表达的过程。
3.表观遗传学的研究内容：表观遗传学主要研究基因表达调控的分子机制，包括DNA甲基化、组蛋白修饰、染色质重塑、非编码RNA调控等。
三、表观遗传学的调控机制1.DNA甲基化：DNA甲基化是指在DNA甲基转移酶的催化下，将甲基基团转移至DNA分子的过程。
DNA甲基化通常发生在基因的启动子区域，抑制基因表达。
2.组蛋白修饰：组蛋白修饰是指在组蛋白分子上发生的一系列化学修饰，如乙酰化、磷酸化、甲基化等。
这些修饰可以改变组蛋白与DNA的结合状态，从而调控基因表达。
3.染色质重塑：染色质重塑是指染色质结构发生变化，使基因的表达状态发生改变的过程。
染色质重塑可以通过改变核小体结构、DNA甲基化、组蛋白修饰等方式实现。
4.非编码RNA调控：非编码RNA是指不具有编码蛋白质功能的RNA分子，包括miRNA、lncRNA、circRNA等。
这些RNA分子可以通过与mRNA结合、调控转录因子活性等方式调控基因表达。
四、表观遗传学在疾病中的应用1.癌症：表观遗传学在癌症研究中的应用主要涉及肿瘤发生、发展和治疗。
研究发现，癌细胞的表观遗传修饰模式发生改变，导致肿瘤相关基因的表达异常。
通过研究这些表观遗传修饰，可以为癌症的早期诊断、预后评估和治疗提供新靶点。
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• 第一节 表观遗传学的分子机制
• 1. 遗传编码信息：提供生命必需蛋白质的编码模 板。
• 2. 表观遗传学信息：何时、何地、以何种方式去 应用遗传编码信息。
• DNA和染色质上的表观遗传修饰： • DNA甲基化；组蛋白修饰；RNA相关沉默（非编码
RNA）；染色质重塑。
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一、DNA甲基化机制 DNA甲基化(DNA methylation)是研究
22
2.长链非编码RNA (long noncoding RNA, lncRNA)
长度超过200bp；
Xist基因17kb非编码RNA在DNA甲基化和组蛋白修饰的参与
下共同导致并维持X染色体的失活； 其他长链非编码参与RNA染色质修饰；基因组修饰；转录
激活；转录干扰；核内复制等。 位置结构分类：正义（sense);反义(antisense)；
33
父亲
母亲
遗
印记基因
传
印记基因
印
印记去除
印记去除
记
精子
卵子
的
配子
形 印记形成 子代
成
基因印记过程来自父方和母方的等位基因
具有不同的甲基化模式
34
（二）遗传印记的特点
①遗传印记基因遍布基因组，50多印记基因 聚集成簇形成12个染色体印记区。
②遗传印记基因的内含子小，雄性印记基因 的重组率高于雌性印记基因。
S-腺苷甲硫氨酸: S-adenosylmethionine,SAM S-腺苷同型半胱氨酸:S-adenosylhomocysteine，SAH
9
10
• 在结构基因的5’端调控区域, CpG二连核苷常常 以成簇串联形式排列，这种富含CpG二连核苷的 区域称为CpG岛(CpG islands)，其大小为5001000bp，约56%的编码基因含该结构。
甲基化 低甲基化
38
• 肿瘤生成中的DNA甲基化改变模式：
• 异常甲基化的两个方面：肿瘤局部相关基因 的高甲基化（抑癌基因失活）和肿瘤整体基 因组的低甲基化（原癌基因去甲基化激活）。
• DNA修复基因的高甲基化 • 侵袭抑制基因的高甲基化
39
CpG甲基化导致肿瘤抑制基因转录失活是 肿瘤发生的重要机制之一。
双向(bidirectional);内含子间(intronic); 基因间(intergenic);5种lncRNA。 （二）Polycomb蛋白表观遗传调控（不讲） （三）染色体位置效应（不讲）
23
24
• 第二节 表观遗传学的功能
一、X染色体失活的表观遗传学 • 1961年M.F.Lyon就提出了关于雌性哺乳动物体细
IGF2
MBDs DMR CTCF
父源等位基因 H19
组织特异性增强子
IGF2
DMR
H19
母源等位基因
methyl-CpG binding proteins (MBDs)
DMR 隔离子（insulator)----染色质屏障作用
三、衰老的表观遗传学（不讲） 37
第三节 表观遗传学与人类疾病 • 一、癌症的表观遗传学
有相同的Xce等位基因（纯合的），那么X 失活是随机的；如果一个X染色体带有弱 Xce等位基因，而另一个X染色体带有强 Xce等位基因（杂合的），则X失活就会发 生偏向，前者的X失活几率比后者的大。
28
• Tsix基因： Xist反义基因，瞬时调控元件，Tsix RNA是Xist RNA的反义RNA，对Xist起负调节作用。 具染色体屏障调节蛋白CTCF结合位点，在增强子 阻断中可以发挥功能。Tsix基因和CTCF共同组成 了Xist的外源开关功能。
马骡
驴骡
32
• (一)遗传印记 • 是一种典型的非孟德尔遗传，是指不同亲本来源
的一对等位基因之间存在功能上的差异。 • 基因印记过程
印记的去除（去甲基化） 印记的去除过程是发生在原始生殖细胞的早
期阶段。 父源将甲基直接去除。
印记的形成（重新甲基化） 印记形成于成熟配子，并持续到出生后。
印记的维持（甲基化维持） 母源甲基化维持失败
（三）DNA去甲基化作用（不讲）
14
二、组蛋白修饰
15
16
❖组蛋白密码 ❖组蛋白中被修饰氨基酸的种类、位置和修饰
类型被称为组蛋白密码（histone code）。 ❖组蛋白通过乙酰化、甲基化和磷酸化等共价
修饰，使染色质处于转录活性状态或非转录活 性状态，为其他蛋白与DNA的结合产生协同 或拮抗效应，属于一种动态的转录调控成分。 ❖类型：乙酰化，甲基化，磷酸化，泛素化， SUMO化，ADP核糖化，脱氨基化，脯氨酸异 构化。
• 基因调控元件(如启动子)所含CpG岛中的5mC会 阻碍转录因子复合体与DNA的结合。
DNA甲基化一般与基因沉默相关联； 非甲基化一般与基因的活化相关联； 而去甲基化往往与一个沉默基因的重新激活相
关联。
11
• DNA甲基化对基因表达的时空调控
DNA全新甲基化
DNA主动去甲基化
DNA甲基化状态的保
H3K9甲基化位于凝缩异染色质——中性粒；端 粒；失活X染色体，沉默基因启动子。
20
H3-K9转录抑制； H3-K4转录活化
21
• 三、其他表观遗传过程
• （一）非编码RNA的表观遗传学 • 非编码RNA（non-protein-coding RNA,ncRNA) • tRNA,rRNA;短链非编码RNA,长链非编码RNA。 • 1.短链非编码RNA • 短链RNA(又称小RNA)，小干涉RNA(short
组蛋白去甲基转移酶）。
19
• 组蛋白甲基化可以与基因抑制有关，也可以与基因 的激活相关，这往往取决于被修饰氨基酸的位置和 程度，引发不同的效应。
转录始动及延伸： H3K4me1;H3K4me2;H3K4me3; H3K4甲基化存在活性基因启动子区域，位于松散
常染色质。 转录延伸：HK36me2/me3 转录抑制：H3K9;H3K27;H4K20。
13
2. DNMT3 （DNMT3A; DNMT3B；调控因子DNMT3L） 重新（重头）甲基化。维持甲基化也有作用，
重复序列甲基化。DNMT3L缺乏-COOH末端催化结构域。
•（二）DNMTs与细胞增殖和分化
DNMTs参与大规模去甲基化、再甲基化实现胚胎发育 中基因表达的重新编程，可遗传。
DNA甲基化异常：甲基化增强、甲基化降低。 与细胞增殖和分化有关的基因表达异常相关。
第十二章 表观遗传学
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遗传信息的传递：中心法则
• 1. DNA自身通过复制传递遗传信息； • 2. DNA转录成RNA； • 3. RNA自身能够复制 (RNA病毒)； • 4. RNA能够逆转录成DNA； • 5. RNA翻译成蛋白质。
• 1939年，生物学家 Conrad Hal Waddington首先在《现代遗传学导论》 中提出了epigenetics这一术语，
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（二）与X染色体失活相关的疾病 不对称X染色体失活。 Wiskott-Aldrich综合征：XR 免疫缺陷、湿疹、伴血小板缺乏症。 WASP基因突变，多男患；女患者由于携带
正常WASP基因X染色体过多失活导致。
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• 第二节 遗传印记
♀马×♂驴
♀驴（31对）×♂马(32对）
•
DXPas34
• X失活特异转录基因（X-inactivion specific
transcript, Xist）
17kb非编码RNA
•
XistRNA锚钉样整体包裹X，
•
异染色质化和失活
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•裂解
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X
染 色 体 失 活 过 程 模 式 图
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• X控制元件(X controlling element,Xce) • 导致了X失活的偏向 ，如果两个X染色体带
表观基因型（epigenotype）
• 并于1942年定义表观遗传学为“生物 学的分支，研究基因型产生表型的过 程”。
• 1987年，Hollidy R 对表观遗传学进行了较 为系统的描述。
• 他认为表观遗传学是研究不涉及DNA序列改 变的基因表达和调控的可遗传变化的学科， 或者说是研究从基因型演绎为表型的过程中 规律和机制的一门新兴的遗传学分支。
得最清楚、也是最重要的表观遗传修饰形式， 主要是基因组 DNA上的胞嘧啶第5位碳原子 和甲基间的共价结合，胞嘧啶由此被修饰为5 甲基胞嘧啶(5-methylcytosine，5mC)。
DNA甲基转移酶：DNA methyltransferases,DNMTs DNMT1；DNMT2；DNMT3A; DNMT3B
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• (一）组蛋白乙酰化作用 组蛋白N末端 Lys 上，组蛋白乙酰化能选择 性的使某些染色质区域的结构从紧密变得松散， 开放某些基因的转录，增强其表达水平 。
• 组蛋白乙酰化转移酶（histone acetyltransferase,HAT） • 组蛋白去乙酰化酶（histone deacetylase,HDAC）
• DXPas34基因：靠近Tsix主要启动子的DXPas34富 含CpG，15kb微卫星重复序列，通过对Tsix基因调 控影响X染色体失活。
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• 失活X染色体特点： 组蛋白修饰----组蛋白H3、H4不被乙酰化 是X失活染色体的一个重要特征 甲基化----CpG岛的高度甲基化是维持失 活的另一个重要因素。
• 概念：基因的DNA序列不发生改变的情 况下，基因的表达水平与功能发生改变， 并产生可遗传的表型。
遗 传 与 表 观 遗 传
基因序列发生改变
基因序列未发生改变；可遗传
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表观遗传学的特点：