抗菌药物的给药方案设计

13
PK / PD parameters
（μg/mL）
Cmax
Cmax / MIC
AUC MIC Time above MIC
AUC / MIC
‘ｈｏｕｒ
14
根据抗菌药物PK/PD特点，抗菌 药物大致可分为两大类
浓度依赖型抗菌药物 concentration dependent antimicrobial agents 时间依赖型抗菌药物 time dependent antimicrobial agents
碳 青 霉 烯
30% 增殖抑制
Bacterial stasis
50% 最大杀菌效果 Maximal bactericidal effect
100% 防止耐药Mutant pervertion
35
%T＞MIC的最大化
选择充足的用量：安全性高的药物
选择抗菌活性更为优异的抗菌药：MIC值低的药物
( Reuters Health Information Sept.12, 2001）
3
合理应用抗菌药物的概念
合理应用抗菌药物是指在有明确指征 的前提下选用适宜的抗菌药物，并采用适 当的给药方法（给药途径、给药时间、给 药次数、给药顺序、给药速度等）、剂量 和疗程，最大限度地发挥抗菌药物的治疗 和预防作用，以达到杀灭病原体和（或） 控制感染的目的；同时采用各种相应措施 防止和减少各种不良反应的发生。
给药方案 Time above MIC (h) % T>MIC
2.0g, q8h, iv 1h
来自百度文库
3.3
41.5%
美平2.0g, q8h, iv 1h药时曲线
34
碳青霉烯类的杀菌作用与%T＞MIC
• 比较10000例 ，美平0.5g, q6h与亚胺培南0.5g, q6h 给药时对肠杆 菌科细菌、鲍氏不动杆菌和铜绿假单胞菌的药效学
9
静态的方法用于评价抗菌药物的体内活性并非完全适当
浓 度
V
时间
评价抗菌药物治疗作用的PK参数





Cmax mg/L：血药峰浓度（maximum plasma concentration） tmax h：给药后达到最高血药浓度的时间，简称达 峰时间（time after doing at which maximum plasma concentration is reached） T1/2 h：药物的半衰期（elimination half life of drug） AUC mgh/L：药时曲线下面积（area under the plasma concentration － time curve） Vd L：表观分布容积（apparent volume of distribution）

15
浓度依赖型抗菌药物

对致病菌的抗菌活性取决于血 药峰浓度的高低，而与作用时 间关系不密切，即在很大范围
PK/PD
内血药峰浓度越高，杀灭致病 菌的作用越强。

这类药物通常均具有较长的抗 生素后效应(post antibiotics effect，PAE)
Effect
time
16
浓度依赖型抗菌药物
5
合理的抗菌药物给药方案
规范的给药方式意味着足够抗菌药 物暴露(Optimum exposure)
细菌学治愈:
细菌学清除
•临床治愈率高 •临床症状与体征迅速消失 •防止耐药菌的产生与传播
敏感菌 不敏感／耐药菌
6
不合理的抗菌药物给药方案
不规范的给药方式意味着没有足 够抗菌药物暴露(Suboptimum exposure) 细菌学失败: •临床治愈率低 •临床症状与体征逐渐消失 •存在治疗失败的危险性 •有增加并发症的危险
24
有明显PAE的时间依赖型抗菌药物

有明显PAE的时间依赖型抗菌药物给药间隔 时间可以适当延长，属于此类的有阿奇霉素 等新大环内酯类、四环素类、万古霉素类、 氟康唑等。
25
%T>MIC的临界值
不同抗生素 青霉素类 头孢菌素 碳青霉烯类 临界值不同
抑菌效应
30% 35－40% 20-30%
杀菌效应
抗菌药物的给药方案设计
1
抗菌药物滥用的后果
耐药菌株迅猛增加 药物不良反应增多
医疗资源浪费
患者经济负担加重
环境污染
2
来自W.H.O 的警告
由于耐药菌株的不断增加，抗生 素正在失去它们的临床效应。
在发达国家无效抗生素的使用以及 在发展中国家小剂量的使用抗生素 终
将导致耐药菌株的不断增长。
23


无明显PAE的时间依赖型抗菌药物

无明显PAE的时间依赖型抗菌药物的特点是当体 内药物浓度低于MIC时，细菌可迅速重新生长繁 殖，属于此类的有β-酰胺类、红霉索等老一代大 环内酯类品种、林可霉素类、利奈唑胺等，应用 此类抗菌药物时应尽量延长T>MIC，应用β-内酰 胺类时T>MIC的时间应达到两次给药间期的40～ 50％，故除极少数半衰期较长的药物外，宜采用 将一日总药量分为多次给予的方案。

增加每次给药量
增加每日给药次数
延长点滴时间或持续给药
36
A.增加每次给药量

通过增加每次给药量可增加%T＞MIC 效果费用比上---不是首先推荐的方法。
50% 60－70% 40-50%
Craig WA. Clin Infect Dis, 1998, 26: 1-12 26
T>MIC与疗效的关系

对于β-内酰胺类药物， %T>MIC的时间达 到40-50%，细菌的清除率可达85%以上。

青霉素类或头孢菌素类治疗试验性动物肺 炎链球菌肺炎， %T>MIC的时间达到4050%，动物的存活率可达90-100%。
21
MIC对抗菌药物PD的影响
MIC升高： 浓度依赖型抗菌药物：
Cmax/ MIC AUC / MIC
明显降低
22
时间依赖型抗菌药物

抗菌作用与药物在体内大于对病原菌最低抑菌 浓度（MIC）的时间相关，与血药峰浓度关系 并不密切。 当血药浓度>致病菌4-5 MIC时，其杀菌效果便 达到饱和程度，继续增加血药浓度，杀菌效应 也不再增加。 对该类药物应提高T>MIC这一指标来增加临床 疗效。
31
美平0.5g q8h, iv 60min, 对不同细菌的 Time>MIC(%)
MIC90 (mg/L) 铜绿假单胞菌（123） Time above MIC Time>MIC (%) （h)
8
1.5h
18.8%
鲍曼不动杆菌（88）
4
2.4h
29.6%
美平1g, q12h, iv 60min对不同细菌的 Time>MIC(%)
的依据：
其杀菌活性和临床疗效与Cmax／MIC
和AUC24／MIC密切相关，减少给药次 数，加大每次用药剂量有利于提高血 药峰浓度，从而增强疗效； 本类药物有较长的PAE； 本类药物有首次接触效应(first exposure effect，FEE)； 降低肾毒性和耳毒性 。
19
但氨基糖苷类抗生素一日一次的给药

这类药物可以通过提高血 药峰浓度来提高临床疗效。 但对这类药物中治疗窗比 较狭窄的药物如氨基糖苷 类，应注意在治疗中不能 使药物浓度超过最低毒性 剂量。
PK/PD

Effect
time
17
浓度依赖型抗菌药物

氨基糖苷类


氟喹诺酮类
酮内酯类（替利霉素等）


两性霉素B
甲硝唑
18
氨基糖苷类采用一日一次给药方法
铜绿假单胞菌(268)
不动杆菌属(211) 大肠埃希菌(365) 肺炎克雷伯菌(244) 阴沟肠杆菌(96)
2
1 0.031 0.031 0.25
4.3h
5.3h 10.3h 10.3h 7.3h
35.9%
44.3% 85.8% 85.8% 60.9%
李家泰，中华医学杂志2003年，第83卷第12期
6.3h
79%
李家泰，中华医学杂志2003年，第83卷第12期
29
美平1g, q12h, iv 60min药时曲线
住友制药内部资料 30
美平1g, q12h, iv 60min对不同细菌 的Time>MIC(%)
MIC90 (mg/L) Time above MIC (h) Time>MIC (%)
方案不宜用于感染性心内膜炎、G－杆 菌脑膜炎、骨髓炎、肾功能减退者、 大面积烧伤及肺囊性纤维化、新生儿 和孕妇等感染患者
20

氟喹诺酮类药物现在也主张采用一日一次 的给药方案，并认为该方案不仅能提高疗 效，还能减少耐药菌的产生。把Cmax／ MIC和AUC24／MIC作为预测氟喹诺酮类疗 效的参数，其中最主要的参数是AUC24／ MIC，并发现AUC24／MIC为125时是细菌 学和临床疗效的重要判断点。但并非对所 有细菌都要大于125，如对肺炎链球菌， AUC24／MIC在25～35范围就能有效地抗菌。
11
评价抗菌药物治疗作用的PD参数



MIC mg/L：最低抑菌浓度(minimal inhibitory concentration) MIC50, MIC90, MIC mode, MIC range MBC mg/L：最低杀菌浓度(minimal bactericidal concentration) MBC50, MBC90, Killing effect, Killing Curve MPC mg/L：防突变浓度（mutant prevention concentration） MSW, 突变选择窗(mutant selection window)，即MIC与 MPC之间的浓度范围
4
抗菌药物疗效的评价
1. 临床疗效：即临床治愈率/有效率。 2. 病原学疗效：病原菌从病灶或血液中的清除率。 与抗菌药物的最低抑菌浓度（MIC）和给药方 案有关。 目前认为病原菌的清除率更为重要。 只有感染灶内的病原菌被清除，才能达到彻底 治愈的目的；同时病原菌被杀灭也防止了耐药 菌的产生。感染灶内病原菌不能清除，有可能 造成感染的迁延、复发和耐药菌株的产生。
Cralg WA. Dlagn Microbiol Infection Dis 1996,25: 213-217
27
PK / PD parameters
（μg/mL）
Cmax
•MIC升高：
时间依赖性抗生素： T>MIC明显缩短
BC
MIC Time above MIC
28 ‘ｈｏｕｒ
美平0.5g q8h, iv 60min, 对不同细菌 的Time>MIC(%)
MIC90 (mg/L) 铜绿假单胞菌（123） 鲍曼不动（88） Time above MIC (h) Time>MIC (%)
8 4
2. 4h 3.3h
19.8% 27.6%
2003年中国十家医院革兰阴性菌耐药监测
32
美平对细菌MIC=4mg/L时的 %T>MIC
给药方案
0.5g q6h, iv 60min
Time above MIC（h） Time>MIC (%) 2.4h 39.8%
1.0g q8h, iv 60min
1.0g, q8h, iv2h 2.0g, q12h, iv2h
3.3h
3.9h 4.9h
41.5%
48.3% 40.6%
*2003年中国十家医院革兰阴性菌耐药监测
33
对于MIC值达到8mg/L以上的致病菌，如 铜绿假单胞菌, 美平可采用以下给药方案
MIC90 (mg/L) 铜绿假单胞菌(268) 不动杆菌属(211) 大肠埃希菌(365) 肺炎克雷伯菌(244) Time above MIC (h) Time>MIC (%)
2 1 0.031 0.031
3.3h 4.3h 8h 8h
41.5% 54% 100% 100%
阴沟肠杆菌(96)
0.25
12
评价抗菌药物PK/PD相关参数

AUC/MIC(AUIC)：药时曲线下面积与MIC的比值 Cmax/MIC：血药峰浓度与MIC的比值 Time>MIC(T>MIC)
（1）time above MIC(h)：超过MIC的浓度维持时间，用 小时表示 （2）time>MIC(%)：超过MIC浓度维持时间占给药间隔时 间的百分率（%）
耐药菌持续存在并繁殖
•耐药性的诱导和传播
敏感菌 不敏感／耐药菌
7
大量研究显示：

根据PK/PD原理制订给药方案，可以达到更 有效地清除病原菌，提高临床治疗效果，并 防止在治疗过程中细菌产生耐药性。
8


药物代谢动力学(pharmacokinetics,PK):研究药物 在体内的吸收、分布、代谢和排泄的动力学过程 及人体在不同生理病理状态下对这一动力过程的 影响。 药物效应动力学(pharmacodynamics,PD):研究药 物的作用及作用机制。