肿瘤免疫治疗相关不良反应处理.ppt
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肿瘤免疫治疗相关不良反应管理
毒性管理 毒性监测
毒性分级管理原则，常见毒性管理，少见毒性管理
ICIs相关的毒性包括irAEs和输注反应，也包括可能发生的脱靶反应
毒性监测
附录：重启ICIs所致毒性，ICIs的毒性特征，中国人群的毒性数据
CSCO免疫检查点抑制剂相关的毒性管理指南. 2019 Proprietary and Confidential ©AstraZeneca 2018 • FOR INTERNAL USE ONLY
CSCO免P疫r检op查rie点ta抑ry制a剂nd相C关o的nf毒id性en管tia理l 指©A南s.t2ra0Z19eneca 2018 • FOR INTERNAL USE ONLY
肺毒性（肺炎）
是一种罕见但有致命威胁的严重不良事件。在所有肺炎病例中，72% 的患者为 1~2 级。与甲状腺炎和肝 炎等自限性免疫反应不同，大部分的免疫相关性肺炎需要激素或免疫抑制剂的治疗。
PropriethartytapndsC:/o/nfdidoenit.iaol ©rgAs/tr1aZ0e.n1e0ca12601/8j.•cFeOlRl.I2NT0E1R8NA.0L 9US.0E 3ON5LY
CTLA-4抗体的作用机制
1. 阻断竞争抑制： 阻断T细胞上CTLA-4与B7分子的结合，减少CTLA-4下游抑制信号，恢复CD28介导T的细胞活性，增加T细胞浸润 2. 耗竭Treg： 抗体还能与肿瘤微环境中巨噬细胞的Fcγ受体反应，介导细胞吞噬/杀伤作用（ADCC/ADCP），选择性消除肿瘤病变内的Treg细胞。 （该作Pro用prie依tary赖and于Con肿fide瘤ntia微l ©A环stra境Zen中eca表201达8 • FFOcRγIN受TER体NA的L US巨E O噬NL细Y 胞的存在）
肿瘤免疫治疗相关不良反应处理PPT演示课件
• 免疫疗法所导致的不良反应与传统化疗药物所导致的不良反应存在本质的不同13,14。
irAEs与化疗不良反应的区别15
发生机制
发生模式
处理方式
化疗相关 不良反应
免疫相关 不良反应 (irAEs)
机制尚不明确，通常为非特 异性的，而在某些情况下， 是特异的
• 呈剂量依赖和周期依赖；化疗周期 通常在停药后
免疫相关毒性
所有等级 结肠炎 AST 皮疹 甲状腺功能减退 肺炎 高等级 结肠炎 AST 皮疹 甲状腺功能减退 肺炎
比较PD-1/PD-L1 和CTLA-4 抑制剂
PD-1/PD-L1 抑制剂 相对风险(95% CI)
CTLA-4抑制剂 相对风险（95%CI）
3.36 (1.36-8.33) 1.71 (1.01-2.89) 1.59 (0.90-2.82) 8.05 (4.26-15.2) 3.8 5(1.23-12.1)
2.47 (0.90-6.72) 1.26 (0.38-4.16) 0.91 (0.40-2.10) 0.85 (0.25-2.84) 1.49 (0.80-2.79)
11.3 (6.05-21.1) 1.92 (0.94-3.93) 3.94 (3.02-5.14) 4.64 (1.42-15.2) 11.1 (0.62-199.8)
毒性等级 估计发生不良反应的患者比例（%）
CTLA-4抑制剂
皮疹，瘙痒 肝脏毒性 腹泻，结肠炎 垂体炎
RR（95%CI）
与化疗相比，PD-1/PD-L1抑制剂 发生不良事件的风险
致停药的irAEs
0.42（0.35-0.51）
↓58%
3-5级irAEs 任何级别
0.39（0.26-0.58） 0.48（0.44-0.46）
irAEs与化疗不良反应的区别15
发生机制
发生模式
处理方式
化疗相关 不良反应
免疫相关 不良反应 (irAEs)
机制尚不明确，通常为非特 异性的，而在某些情况下， 是特异的
• 呈剂量依赖和周期依赖；化疗周期 通常在停药后
免疫相关毒性
所有等级 结肠炎 AST 皮疹 甲状腺功能减退 肺炎 高等级 结肠炎 AST 皮疹 甲状腺功能减退 肺炎
比较PD-1/PD-L1 和CTLA-4 抑制剂
PD-1/PD-L1 抑制剂 相对风险(95% CI)
CTLA-4抑制剂 相对风险（95%CI）
3.36 (1.36-8.33) 1.71 (1.01-2.89) 1.59 (0.90-2.82) 8.05 (4.26-15.2) 3.8 5(1.23-12.1)
2.47 (0.90-6.72) 1.26 (0.38-4.16) 0.91 (0.40-2.10) 0.85 (0.25-2.84) 1.49 (0.80-2.79)
11.3 (6.05-21.1) 1.92 (0.94-3.93) 3.94 (3.02-5.14) 4.64 (1.42-15.2) 11.1 (0.62-199.8)
毒性等级 估计发生不良反应的患者比例（%）
CTLA-4抑制剂
皮疹，瘙痒 肝脏毒性 腹泻，结肠炎 垂体炎
RR（95%CI）
与化疗相比，PD-1/PD-L1抑制剂 发生不良事件的风险
致停药的irAEs
0.42（0.35-0.51）
↓58%
3-5级irAEs 任何级别
0.39（0.26-0.58） 0.48（0.44-0.46）
抗肿瘤药物不良反应处置完整版PPT资料
2000’ 2010’
OXA CPT-II Xeloda
Pemetrexed
？
单药化疗
联合化疗
化疗药物的分类——来源和作用机制
• 烷化剂 • 抗代谢药物 • 抗生素类 • 植物药 • 其他
化疗药物的分类——细胞动力学
• 细胞周期特异性 • 细胞周期非特异性
化疗药物的分类——作用的分子靶 点
• 作用于DNA化学结构的药物（烷化剂、铂 类）
抗肿瘤药物的合理应用
抗肿瘤药物使用原则
• 抗肿瘤药物治疗是恶性肿瘤综合治疗的重 要组成部分
• 必须首先明确具体的病人使用抗肿瘤药物 的目的（新辅助？辅助？姑息？）
• 通盘考虑病人的整体治疗计划 • 细胞毒药物与其他抗肿瘤药物的合理联合
或序贯
抗肿瘤化疗的原则
• 联合化疗为主，单药化疗为例外 • 联合化疗的优点
➢ G 期：博来霉素，平阳霉素 博来霉素、苯丁酸氮芥、多西他赛、柔红霉素、去甲柔红霉素、羟基脲、环已亚硝脲、更生霉素、环磷酰胺、氟脲嘧啶、吉西他滨、
2 吉非替尼、艾罗替尼、西妥昔单抗等
血IFO小→板D计➢D数P过S减低少期时IF应O输：的注毒单性阿采血糖小板。胞苷，吉西他滨，5-FU，6-MP
还包括两组不同的联合化疗方案的序贯或交替使用
• 时间依赖性 患者诉输注部位疼痛，即使无外渗征象，也应立即停止输液。
用量大时应足量补液，长期用药者需定期随访尿常规 增加细胞内DDP积聚，也与抑制DNA合成、S期的阻滞有关。
• 在一定范围内，杀伤率与剂量成正比 蒽环类药物心脏毒性的预防
DDP可致细胞内合成蛋氨酸增加，相应增加还原型甲酰四氢叶酸和三联复合物，加强5-FU的作用。
康达，阿糖胞苷，吉西他滨 • 核苷酸还原酶抑制剂：羟基脲
免疫治疗的副反应处理(医生版)ppt课件
常见副作用的健康宣教
便秘
减轻便秘的方法包括: 多摄取水分，每天至少喝8杯水。 尽量喝热饮，喝温暖饮品有助缓解便秘。 摄入高纤维食物，如全麦面包和麦片、干果、煮熟的干
豆或豆类。
谢谢聆听！
主讲人：XXX 医院：XX
by：秃了个驴的防晒霜。 外出时戴宽边帽源自尽量避免在上午10时至下午4时之间受
阳光直接照射。 淋浴时宜使用较为温和、不含浓烈香味的肥皂。建议使用温水淋浴，避免长时间的热
水淋浴。另外，避免使用含有浓烈香味的洗衣粉。
常见副作用的健康宣教
类似流感症状
类似流感症状： 类似流感症状通常会在治疗后立即出现。症状包括发烧、 发冷、肌肉和关节疼痛、恶心、呕吐、食欲减退。
酸奶、芝士、鸡蛋、奶昔、麦片、布丁等。 通过添加调味料、肉汁、牛油、芝士、果仁或坚果、黄油来增加食物中的能
量和蛋白质。 多饮水，但应在两餐之间饮用，避免正餐时多饮而过快产生饱腹感。 在轻松愉快的环境进食，并与家人或朋友一起用餐。
常见副作用的健康宣教
恶心和呕吐
减轻此类症状的方法包括: 避免食用气味强烈、过甜、油腻、油炸或味道浓烈的食物。 进食较冷或室温的食物往往能让人更容易接受。 吃一些薄脆饼干或吐司；胃部比较容易接受这些食物。 避免空腹服用饭后药物，这可减轻药物对肠胃的刺激而引起恶心。
常见副作用的健康宣教
皮肤问题
轻度皮肤反应可能会出现肿起或痕痒的红色皮疹。其他可能出现的皮肤问题包括皮肤颜 色改变、水泡、荨麻疹和白斑。
缓解皮肤症状的方法包括： 一旦出现皮肤反应，请立即告诉医生，并请医生开出保湿霜、乳霜和药物来缓解症状。 避免阳光直接照射皮肤，并使用防晒指数(SPF)最少为15
了对肿瘤的攻击力。
0202 免疫治疗常见的副作用
抗肿瘤药物的不良反应与防治措施培训课件
常见引起黏膜炎的药物有甲氨蝶呤、氟 尿嘧啶和抗肿瘤抗生素
常见引起腹泻的药物有氟尿嘧啶、甲氨 蝶呤、阿霉素、阿糖胞苷、顺铂等
治疗原则均以对症为主，明显腹泻者应 给予肠道粘膜保护剂，补充液体、电解 质、能量等
抗肿瘤药物的不良反应与防治措施
10
消化系统毒性
长春碱类药物多引起便秘，可给予轻泻剂。 3.肝毒性
抗肿瘤药物的不良反应与防治措施
5
骨髓抑制
2.血小板减少
血小板减少多发生在粒细胞减少以后
当血小板低于20×10^9/L，内脏出血危险 增大
血小板低于10×10^9/L，易出现中枢神经 系统，胃肠道出血
血小板减低可用低剂量糖皮质激素（如强的
松 10mg 1-2次/日），予以血小板滴注，
予以促血小板生长的细胞因子TPO，白介
抗肿瘤药物的不良反应与防治措施
15
心脏毒性
极少情况发生急性左心衰、心包炎。
2.慢性心脏毒性
最常见，多在用药数周或数月发生，以心肌病 和（或）充血性心力衰竭为特征，表现为胸闷、 气急、肝肿大、肺水肿和全身水肿等。
3.迟发型心脏毒性
多发生在化疗后1年以后，主要表现为隐匿性 心室功能异常、心律失常、心肌病、充血性心 力衰竭。
素-11等
抗肿瘤药物的不良反应与防治措施
6
消化系统毒性
1.恶心、呕吐
机制：1）化疗药的直接刺激
2）化疗药引起肠壁嗜铬细胞瘤释放5HT，激活第四脑室化学感受诱发区引发中枢 性呕吐。
形式：1）立即呕吐，化疗后24小时内发生的呕 吐。
2）延迟呕吐，化疗24小时以后至第5-9 日发生的呕吐
抗肿瘤药物的不良反应与防治措施
1.粒细胞减少
近期毒性：多在停药后3-4日出现，如氮芥、环 磷酰胺等的大剂量冲击治疗
常见引起腹泻的药物有氟尿嘧啶、甲氨 蝶呤、阿霉素、阿糖胞苷、顺铂等
治疗原则均以对症为主，明显腹泻者应 给予肠道粘膜保护剂，补充液体、电解 质、能量等
抗肿瘤药物的不良反应与防治措施
10
消化系统毒性
长春碱类药物多引起便秘，可给予轻泻剂。 3.肝毒性
抗肿瘤药物的不良反应与防治措施
5
骨髓抑制
2.血小板减少
血小板减少多发生在粒细胞减少以后
当血小板低于20×10^9/L，内脏出血危险 增大
血小板低于10×10^9/L，易出现中枢神经 系统，胃肠道出血
血小板减低可用低剂量糖皮质激素（如强的
松 10mg 1-2次/日），予以血小板滴注，
予以促血小板生长的细胞因子TPO，白介
抗肿瘤药物的不良反应与防治措施
15
心脏毒性
极少情况发生急性左心衰、心包炎。
2.慢性心脏毒性
最常见，多在用药数周或数月发生，以心肌病 和（或）充血性心力衰竭为特征，表现为胸闷、 气急、肝肿大、肺水肿和全身水肿等。
3.迟发型心脏毒性
多发生在化疗后1年以后，主要表现为隐匿性 心室功能异常、心律失常、心肌病、充血性心 力衰竭。
素-11等
抗肿瘤药物的不良反应与防治措施
6
消化系统毒性
1.恶心、呕吐
机制：1）化疗药的直接刺激
2）化疗药引起肠壁嗜铬细胞瘤释放5HT，激活第四脑室化学感受诱发区引发中枢 性呕吐。
形式：1）立即呕吐，化疗后24小时内发生的呕 吐。
2）延迟呕吐，化疗24小时以后至第5-9 日发生的呕吐
抗肿瘤药物的不良反应与防治措施
1.粒细胞减少
近期毒性：多在停药后3-4日出现，如氮芥、环 磷酰胺等的大剂量冲击治疗
抗肿瘤药物常见不良反应及处理PPT课件
《肿瘤学》周彩存等主编. 同济大学出版社 2010年1月第一版.
骨髓抑制：贫血
贫血的治疗
促红细胞生成素(EPO) 阿法达贝汀
输血
EPO：减少输血，改善患者生 活质量
指征：Hb≤8.5g/dL，且有气 促、低血压症状
Hb≤10g/dL，且有症状，EPO 种类 治疗 – 浓缩红细胞 – 全血
– 血小板减少
– 贫血
作用药物
低危药物 VCR、博来霉素、DDP
《肿瘤学》周彩存等主编. 同济大学出版社 2010年1月第一版.
高危药物 紫杉醇、CBP、米托蒽醌、IFO、 长春地辛、替尼泊苷、氮芥类
骨髓抑制评级标准(WHO)
0度 血红蛋白(g/L) 白细胞(×109/L) 粒细胞(×109/L) 血小板(×109/L) 出血 ≥110 ≥4.0 ≥2.0 ≥100 无 I度 95-109 3.0-3.9 1.5-1.9 75-99 瘀点 II度 80-94 2.0-2.9 1.0-1.4 50-74 轻度失血 III度 65-79 1.0-1.9 0.5-0.9 25-49 明显失血 IV度 <65 <1.0 <0.5 <25 严重失血
《肿瘤规范化诊疗指南》于世英主编. 华中科技大学出版社 2009年7月第一版
骨髓抑制：血小板减少
导致自发性出血
– 外周血小板计数<50×109/L，引起皮肤或黏膜出血
– 外周血小板计数<20×109/L，有自发性出血可能
治疗方法：
– 血小板成分输血
– 细胞因子
• IL-11：多效造血因子，诱导早期祖细胞分化 • TPO：调节巨核细胞，分裂形成有功能的血小板
进展期肿瘤患者发生率约21%-68%1 可由直接作用于呕吐中枢
免疫治疗免疫相关不良反应的处理PPT课件
III级推荐
G3~G4
G3:剧烈腹痛; 大便习惯改变; 需要药物干预治 疗;腹膜刺激 征 (3 级腹泻频率 ≥ 7 次 / 日) G4:症状危及生 命;需要紧急
干 预治疗
化验检查和粪便检查同上 有结肠炎体征推荐腹盆腔增强 CT 预约结肠镜检查和活检 每 天复查血常规、肝肾功能和电解质、CRP 饮食指导(禁食、流食、全肠外营养);
• 内分泌系统：6% • 肝脏：5% • 神经、肌肉骨骼系统、血液、眼睛：很少涉及 • 3级及以上：
胃肠道：11% 皮肤、内分泌系统、肝脏：不到5%
Wang Y, et al. JAMA Oncol. 2019;5(7):1008-1019. Bertrand A, et al. BMC Med. 2015;13:211.
卡瑞利珠单抗：0.9%
出现腹痛、腹泻，要警惕免疫相关性胃肠毒性的可能性
分级
描述
I级推荐
无症状;只需临
化验检查:血常规、肝肾功能、电解质、甲状 腺功能 粪便检查:镜检白细胞、虫卵、寄生
G1
床或诊断性观察 (1 级 腹 泻
虫、培养、 病毒、艰难梭菌霉素、隐孢子虫和培养耐药病 原体
≤ 4 次 / 日)
可继续 ICIs 治疗 必要时口服补液、使用止泻药物对症处理 避免高纤维 / 乳糖饮食
在ICIs治疗的第一个周期内（73.1%）。 c. 到目前为止，尚无ICIs治疗导致4-5级RCCEP的报道。
中国临床肿瘤学会(CSCO)免疫检查点抑制剂相关的毒性管理指南, 2019
第8页/共34页
胃肠毒性(腹泻/结肠炎)的处理
是最常见的不良事件之一，发生率：
纳武利尤单抗：13%
帕博利珠单抗：12%
目录
抗肿瘤药物的不良反应及对策 PPT课件
恶心/呕吐 黏膜炎 腹泻 便秘
消化系统：恶心/呕吐 [1]
进展期肿瘤患者发生率约21%-68%1 可由功能性障碍或器质性病变引起1 发病机制2
– 化疗药物直接作用于呕吐中枢 1化疗药物对消化道黏膜的嗜铬细胞释放过量5-HT、多巴胺等神 经递质 2结合相应受体，兴奋迷走神经将信号传至中枢化学感受器诱发区 3进一步传到呕吐中枢而导致呕吐
消化系统：腹泻
引起腹泻的药物：如5-氟尿嘧啶、CPT-11、EGFR-TKI 机制1：化疗对肠粘膜的急性损伤；白细胞低下继发感染 治疗2
– 支持治疗：调节水、电解质及酸碱平衡、调整饮食 – 病因治疗：晚期癌症患者多见伪膜性肠炎，临床常用甲硝唑 – 对症治疗
吸收剂、吸附剂、粘膜保护剂、阿片剂、中草药治疗 常用药物：甲基纤维素、思密达、碳片、易蒙停、可待因
不能进食
短暂呕吐
呕吐需治疗 难控制呕吐
短暂(<2d)
能耐受(>2d)
不能难受、 需治疗
血性腹泻
轻度
中度
重度、腹胀 腹胀、呕吐
《肿瘤学》周彩存等主编. 同济大学出版社 2010年1月第一版.
恶心/呕吐的治疗
精神性呕吐
发生
化疗前 2-3小时
处理
给予抗 焦虑药物
急性呕吐
迟发性呕吐
轻度致吐化疗方案 处理：胃复安、丙氯 拉嗪
0度 ≤1.25N ≤1.25N ≤1.25N
正常
无 无 无
I度 1.26-2.5N
II度 2.6-5N
III度 5.1-10N
IV度 >10N
1.26-2.5N
2.6-5N
5.1-10N
>10N
1.26-2.5N