绿色、高效、实用的α,β-不饱和酮与芳香胺的迈克尔加成反应ppt课件
羟胺衍生物与α,β-不饱和羰基化合物的michael加成反应机理的理论研究
羟胺衍生物与α,β-不饱和羰基化合物的michael加成反应机理的理论研究羟胺衍生物与α，β-不饱和羰基化合物的Michael加成反应是一种常见的、重要的有机化
学反应。
它利用有机氨基酸衍生物与α，β-不饱和羰基相互作用，生成Michael加成反应产物，可用于有机合成医药产品中。
根据近十多年来不断增长的研究证据，可以推断出Michael加成
反应机理与一系列催化反应有关。
首先，当α，β-不饱和羰基化合物和有机氨基酸衍生物发生反应时，催化剂促使酸基部分
从α，β-不饱和羰基化合物分离，同时也需要α，β-不饱和羰基化合物的转化能力。
其次，在
催化剂的作用下，α，β-不饱和羰基化合物与有机氨基酸衍生物发生有机氨基取代反应，产生α，β-不饱和羰基的羰基迁移物。
第三，由于催化剂的作用，在α，β-焦烃具有活性键（此处可以插入你的科学原理），这样使Michael加成反应可以顺利完成。
最后，当Michael加成反应完成后，结果将会产生一个
新的α，β-不饱和羰基化合物，而有机氨基酸衍生物将被原子（此处可以插入你的科学原理）
取代，形成最终Michael加成反应产物。
综上所述，羟胺衍生物与α，β-不饱和羰基化合物的Michael加成反应的机理可以概括为：首先，α，β-不饱和羰基化合物分离及有机氨基取代反应；其次，α，β-焦烃产生活性键及α，
β-不饱和羰基的羰基迁移；最后，有机氨基酸衍生物被原子取代，形成Michael加成反应产物。
在这个反应过程中，催化剂起着关键作用，不仅加速反应的速度，而且保持Michael加成反应
的稳定性。
兰州大学《有机化学》PPT课件：14 不饱和醛酮酸
Xiezx -Lzu2一、α,β-不饱和醛酮二、醌三、羟基醛酮四、不饱和酸及其衍生物内容Xiezx -Lzu3C=C C=OC C C=O C C C=O C C=C O+_Br BrBr C=C C O +_+_C=C C OLi R C=C C OHRC C=C OH NuRLiH O1.Nu (1)(2)(3)(1)(2)(3)2.H C C C=O NuC=C 亲电加成C=O 亲核加成1,4-共轭加成α,β-不饱和醛酮的加成反应1、分类一、α,β-不饱和醛酮Xiezx-Lzu4C C=C OHNu H +互变异构C=C C=O+Nu -C C=C O -Nu C C C=O _Nu C C C=ONu H在碱性条件下1,4-加成反应的机理Xiezx-Lzu5C C=C OHC=C C OH++C=C C=O + H+Z -互变异构C C=C OH C C C=O ZZH在酸性条件下1,4-加成反应的机理Xiezx -Lzu61.卤素、HOX 不发生共轭加成，只在C=C 双键上发生亲电加成。
2.HX 、HCN 、NH 3及NH 3的衍生物等与α,β-不饱和醛酮的加成以发生1,4-共轭加成为主。
3.不饱和醛与RLi, RMgX 反应时以C=O 双键的1,2-亲核加成为主。
与R 2CuLi 反应，以1,4加成为主。
4.不饱和酮与金属有机物加成时，使用RLi,主要得C=O 的1,2-加成产物，使用R 2CuLi,主要得1,4-加成产物，使用RMgX,如有亚铜盐如CuX 做催化剂，主要得1,4-加成产物，如无亚铜盐做催化剂，发生1，2加成还是1,4-加成，与反应物的空间结构有关，空阻小的地方易发生反应。
α,β-不饱和醛酮加成反应的规律Xiezx -Lzu7C 6H 5CH=CHCOC 6H 5KCN,HOAc EtOH C 6H 5CHCH 2COC 6H 5CNRCH=CHR'KCN, HOAc EtOHN. R.（1）93-96%C 6H 5CH=CHCOCH 3C 6H 5CHCH 2COCH 3NHN+（2）（3）1,4-产物85%HX 、HCN 、NH 3及NH 3的衍生物与α,β-不饱和醛酮的加成以发生1,4-共轭加成为主.CH 2=CH-CH=O+ HCl-15o CClCH 2CH 2CH=O例子Xiezx -Lzu8(CH 3)2C=CHCOCH 3CH 2=CH-CCH 2COCH 3+(CH 2=CH -)2CuLi1. Et 2O2. H 2OCH 3CH 3(4)72%1. Et 2O2. H 2OOCH 3+(CH 3)2CuLi OCH 3CH 3(5)98%R 2CuLi 与α,β-不饱和醛酮的加成反应，以1,4-加成为主。
基因毒性杂质培训 PPT课件
对甲苯磺酸季戊酯（布洛芬）： 苯：溶剂石油醚可能含有苯
右旋布洛芬中可能含有的基因毒性杂质
右旋布洛芬中合成路线
甲苯中要控制苯！
布洛芬赖氨酸中可能含有的基因毒性杂质
布洛芬赖氨酸合成工艺
=
布洛芬赖氨酸水杨醛的限度问题
台湾2016年9月缺陷信及回复：
氟马西尼合成工艺
氟马西尼中N,N-二甲苯胺基因毒性
盐酸格拉司琼中可能含有的基因毒性杂质
Granisetron起始原料1-甲基吲唑-3-羧酸 中可能含有的基因毒性杂质
Granisetron起始原料氮杂壬胺可能含有的基因毒性杂质
盐酸格拉司琼中可能含有的基因毒性杂质
盐酸格拉司琼欧洲药品质量管理局(EDQM) 缺陷信
磷酸氟达拉滨中可能含有的基因毒性杂质
Fludarabine起始原料合成工艺
磷酸氟达拉滨合成工艺
氯苄
氯苄的毒性资料
The Carcinogenic Potency Database (CPDB)致癌物数据库公布的1547种致癌物质中有氯苄：
托拉塞米中可能含有的基因毒性杂质
托拉塞米起始原料合成工艺
O
O NH2 A Carbamates 氨基甲酸类
AA NN
AR Hydrazines and azo Compounds 肼和偶氮化合物
EWG
Michale-reactive Acceptors 迈克尔加成反应受体
O P
OR
O S
OR
Alkyl Esetrs of Phosphonates or Sulfonates 膦酸酯或者磺酸酯
D-（+）-樟脑磺酸乙酯
Michael迈克尔加成反应精PPT课件
应 用 迈克尔加成反应常与分子内的羟醛缩合反应联合起来构
建环，称为罗宾森环化反应。
当亲核试剂的两个位置都可以和α，β—不饱和羰基 化合物发生迈克尔加成反应时，反应大多发生在取代 基较多的碳原子上。
Michael反应在天然产物和药物合成中的应用
（+）-Dihydromevinolin的全合成 （+）-Dihydromevinolin是从红曲霉菌的发酵液中 分离得到的天然产物可以用作HMG-CoA还原酶的抑制 剂，可用于生产降血脂药物。
反应方程式
迈克尔加成反应就是一个亲电的共轭体系和一 个亲核的碳负离子进行共轭加成，其反应通式为：
从形式上看是对C=C的加成，而实际上是通过1,4加成反 应后，再通过烯醇式与酮式互变而成的。
第一步：
反应机理
由于羰基是强吸电子基团，致使亚甲基中的碳 原子的电子云密度降低，在碱的作用下，容易失去质 子而形成比较稳定的碳负离子，生成的碳负离子再作 为亲核试剂参与之后的反应。
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2019/7/23
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第二步：
R基是给电子基团，具有+I效应，使π电子云发生偏移。 碳负离子可以有两种进攻方式，即就是进行1,2加成，或是1,4加成， 分别是2号，4号位上的C。由产物我们可以知道，1,2加成得到的产 物中无共轭效应，氧负离子不能分散，不稳定，而1,4加成得到的产 物，有共轭体系，负电荷能被很好的分散，生成比较稳定的碳负离 子。 所以迈克尔加成反应实际上是不饱和醛、酮的1,4-加成反应。
Michael(迈克尔) 加成反应
反应背景
Michael反应是美国化学家Arthur Michael于1887 年发现的。 早在1883年，Komnenos等人已经报道了第一例碳 负离子与α，β-不饱和酯的共轭加成反应。但是， 直到1887年Michael发现使用乙醇钠可以催化丙二 酸二乙酯与肉桂酸乙酯的1，4-共轭加成，对该类 反应的研究才得以真正发展。此后 Michael又系 统地研究了各稳定的碳负离子与α，β-不饱和体 系进行的共轭加成反应，并在1849年报道了缺电 子炔烃也可以与碳负离子发生类似的反应。
α,β-不饱和羰基化合物aza-...
α,β-不饱和羰基化合物aza-...目录摘要 .......................................................................................................................... (I)ABSTRACT ......................................................................................................... ........... III 第1章绪论 .. (1)1.1 引言 (1)1.2 α,β-不饱和羰基化合物的aza-Michael加成反应研究 (1)1.2.1 脂肪胺与α,β-不饱和羰基化合物的aza-Michael加成反应(2)1.2.2 含氮芳香杂环与α,β-不饱和羰基化合物的aza-Michael加成反应 (4)1.2.3 含氮芳香杂环的aza-Michael加成反应在绿色合成法中的应用 (6)1.3 Michael加成在串联反应中的研究应用 (8)1.3.1 有机分子催化的串联反应 (8)1.3.2 碱催化的串联反应 (13)1.3.3 绿色合成法中的串联反应 (14)1.4 本章小结 (15)1.5 论文选题思想 (15)第2章催化的水相aza-Michael addition反应绿色合成苯并咪唑衍生物及其抗微生物活性研究 (17)2.1 引言 (17)2.2 结果与讨论 (17)2.2.1 反应条件优化 (17)2.2.2 底物的拓展 (18)2.2.3 活性测试 (19)2.3 本章小结 (20)2.4 实验部分 (20)2.4.1 仪器与试剂 (20)2.4.2 实验过程和结构表征 (21)2.4.3 化合物3体外抗微生物活性研究 (25)第3章催化的Michael addition/retro-Claisen condensation串联反应一锅法合成1,5-二羰基酯 (27)3.1 无机碱催化的Michael addition/retro-Claisen condensation串联反应一锅法合成1,5-二羰基酯 (27)3.1.1 引言 (27)3.1.2 结果与讨论 (28)3.1.3小结 (33)3.2 NEt3、NaCl协同作用的1,3-二酮和丙烯酸酯的加成/逆克莱森缩合串联反应合成1,5-二羰基酯 (33)3.2.1 引言 (33)3.2.2 结果与讨论 (34)3.2.3小结 (38)3.3 本章小结 (38)3.4 实验部分 (38)3.4.1 仪器与试剂 (38)3.4.2 实验过程和结构表征 (38)参考文献 (47)化合物谱图 (61)致谢 (139)硕士期间科研成果 (140)符号说明英文缩写英文名称中文名称IR Infrared spectroscopy 红外光谱NMR Nuclear magnetic resonance 核磁共振MS Mass spectrometry 质谱HRMS High resolution mass spectrometry 高分辨质谱S. aureus Staphylococcus aureus 金黄色葡萄球菌S. dysenteriae Shigella dysenteriae 痢疾志贺菌E. coli Escherichia coli 大肠埃希杆菌MRSA Methicillin resistant staphylococcus aureu甲氧西林耐药金黄色葡萄球菌P. aeruginosa Pseudomonas aeruginosa 铜绿假单胞菌E. typhi Eberthella typhi 伤寒沙门菌B. subtilis Bacillus subtilis 枯草芽孢杆菌C. albicans Candida albicans 白色念珠菌P. Vulgaris proteus vulgaris 变形杆菌C. mycoderma Candida mycoderma 假丝酵母菌HSA Human serum albumin 人血清白蛋白THF Tetrahydrofuran 四氢呋喃DMSO Dimethyl sulfoxide 二甲亚砜DMF N,N-Dimethylformamide N,N-二甲基甲酰胺Tris 2-Amino-2-(hydroxymethyl)-1,3-propanediol 三羟甲基氨基甲烷MIC Minimum inhibitory concentration 最低抑菌浓度TLC Thin layer chromatography 薄层色谱。
α,β—不饱和醛酮的反应
α,β—不饱和醛酮的反应
不饱和醛酮是一类含有碳碳双键和醛基或酮基的有机化合物。
它们可以参与多种反应，下面列举了其中一些常见的反应。
1. 加成反应：不饱和醛酮可以与亲核试剂发生加成反应。
例如，它们可以与碱性溶液中的亲核试剂如水、胺或醇反应，生成相应的加成产物。
2. Michael加成：不饱和醛酮可以参与Michael加成反应，与
含有可负电荷的亲核试剂（如醇、胺、硫醇等）反应，形成
1,4-加成产物。
3. 氧化反应：不饱和醛酮可以被氧化剂如氧气、过氧化氢等氧化，形成相应的醛酸或酮酸。
4. 还原反应：不饱和醛酮可以通过还原反应还原为相应的醇。
还原剂包括金属铝、钠、锂等还原剂，还有氢气与催化剂（如铂或钯）反应。
5. 缩合反应：不饱和醛酮可以与胺反应形成亲缘结构的胺缩合产物。
6. 羟基化反应：不饱和醛酮可以与水或醇反应，羰基碳上的氢可以被羟基取代。
需要注意的是，不同的不饱和醛酮结构对应的反应也会有所不
同。
因此，具体的反应条件和产物取决于具体的不饱和醛酮结构和试剂条件。
有机化学课件--不饱和醛酮 共32页
C H 3 C H = C H C H = O
2-丁烯醛
O
C H 3 C H = C H C C H 3
3-戊烯-2-酮
O
O
C H 3C C H =C H C 6H 5
4-苯基-3-丁烯-2-酮
甲基-2-环己烯-1-酮
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课件
3
一 特性 体系稳定 C=C与 C=O 组成共轭体系
OH- CH3CH=CHCH=O
1,4-加成产物为主
1) RMgX,CuCl 2)H3O+
1,4-加成产物为主
1) RLi 2) H2O
1) RMgX
1,2-加成产物为主 不饱和醛(1,2-加成产物为主)
2)H2O
不饱和酮 甲基酮(1,2-加成为主)
其他酮(1,4-加成为主)
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课件
6
例:
KCN,HOAc
C6H5CH=CHCOC6H5
CN-
ArCHO
O-
Ar-C-H
CN
H2O
OH-
OH
Ar-C-H
CN
OH-
OH
Ar-C-
H2O
CN
ArCHOH-
H CN
OHOH OH-
Ar-C-C-Ar
H2O H CN
-CN-
OHO
Ar-C-C-Ar +CN+ Ar-C-C-Ar
H CN
H
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课件
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一. 反应
二. 1. 1-羟基酮的反应
(1) 银镜反应 (2)与苯肼作用生成脎(osazones)(成脎反应).
绿色、高效、实用的α,β-不饱和酮与芳香胺的迈克尔加成反应ppt课件
2.2刷选不饱和酮和芳香胺的范围
不变β-不饱和酮以甲基乙烯酮为底物来研讨芳香胺的范围。
结论：1、卤代和甲苯胺与甲基乙烯胺反响收率高。但由于空间效应邻位的产率较间对位的产率低
2、N-甲苯胺的产率较低
常用催化剂：路易斯酸〔In、Yb、Cu、Bi、Fe、Sm、分子碘〕、布朗斯特酸、碱、离子 溶液和其他。
缺陷： 要求条件苛刻 产率低 操作过程复杂 柱层析提纯
绿色化学的追求：消除和减少有害溶剂
无溶剂、无催化剂在aza-加成反响中运用：超声波的条件下第二类的脂肪胺可以与酮 类反响，并能得到比较高的收率
绿色、高效、适用的α,β-不饱和酮与芳香胺的迈克尔加成反响
1、摘要 2、实验过程 3、总结
1、摘要：β-氨基酮合成பைடு நூலகம்开展
β-氨基羰基分子常存在生物产品和药物合性物质当中。在过去的几十年里有很多合成这 一骨架的方法，在这些方法中aza-迈克尔加成反响以其原子经济性好、高选择性和操作过 程简单的特点而最好。
面临挑战 1、芳香胺由于其很弱的亲核性在此类反响中几乎是惰性的 2、单一加成和双加成也是一个挑战在催化剂添加的系统中
特点:1、常温、无催化剂、无溶剂 2、在我们的许多例子中可以不用常用的纯化方法〔柱层析和重结晶〕 3、在相对大量的实验中能获得超越2g的量，因此这一方法能够被运用到工业过程中。
2、实验过程
2、1挑选溶剂 用1:1.3个当量的4-氯苯胺与甲基乙烯酮在常温下挑选最优的溶剂〔见图1〕
受MeCN做溶剂、在不加催化剂的条件 下可以反响的启发，依次挑选
CH3NO2,DMF, toluene,1,4-dioxane, THF and EtOH
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3、总结
总之，这篇文章提 供了一种环保的、 良性的，通过α，β －不饱和酮与芳香 氨进行迈克尔加成 反应来合成β－芳 香胺基酮的方法。
显著特点： （１）这一 反应能在不 加催化剂和 溶剂的条件 下成功的反 应，因此避
Thanks!
发现反应在质子化溶 剂中比在非质子化溶 剂总产率高，依次筛 选H2O, glycol, glycerol, and PEG-
2.2刷选不饱和酮和芳香胺的范围
不变β-不饱和酮以甲基乙烯酮为底物来研究芳香胺 的范围。 结论：1、卤代和甲苯胺与甲基乙烯胺反应收率高。 但由于空间效应邻位的产率较间对位的产率低 2、N-甲苯胺的产率较低
2、在我们的许多例子中可以不用常用的纯化 方法（柱层析和重结晶） 3、在相对大量的实验中能获得超过2g的量， 因此这一方法可能被应用到工业过程中。
2、实验过程
2、1筛选溶剂
用1:1.3个当量的4-氯苯胺与甲基乙烯酮在常温下筛选 最优的溶剂（见图1）
受MeCN做溶 剂、在不加催 化剂的条件下 可以反应的启 发，依次筛选
绿色、高效、实用的α ,β -不饱 和酮与芳香胺的迈克尔加成反应
1、摘要：βห้องสมุดไป่ตู้氨基酮合成的发展
β-氨基羰基分子常存在生物产品和药物合性物质当中。在过去的几十年里有很 多合成这一骨架的方法，在这些方法中aza-迈克尔加成反应以其原子经济性好、 高选择性和操作过程简单的特点而最好。 常用催化剂：路易斯酸（In、Yb、Cu、Bi、Fe、Sm、分子碘）、布朗斯特酸、 碱、离子溶液和其他。 缺点： 要求条件苛刻 产率低 操作过程复杂 柱层析提纯
绿色化学的追求：消除和减少有害溶剂
无溶剂、无催化剂在aza-加成反应中应用：超声波的条件下第二类 的脂肪胺能够与酮类反应，并能得到比较高的收率
面临挑战 1、芳香胺由于其很弱的亲核性在此类反应中 几乎是惰性的 2、单一加成和双加成也是一个挑战在催化剂 添加的系统中
此篇文章提供的方法
特点:1、常温、无催化剂、无溶剂
研究酮类的范围：1、引进乙基乙烯酮可以得到同 样的结果。
2、2-氧代环己烯与对氯苯胺得到94%的产率。 3、在酮上引进苯环大大的阻碍了反应、基本不 反应。
苯三唑与甲基乙烯酮同样可以得到N烷基产物，产率可以达到53%
这一温和、绿色的方法在合成β-氨基酮中 非常有用，将这个反应按比例的扩大：
为了努力扩大研究方法的范围，我们做了 一些其他的亲核试剂，数据见表格２令我 们满意的是硫代萘５ａ能与１ａ、１ｂ、 １ｃ反应得到对应的β－芳香酮类化合物。 然而类似的５ａ与1ｂ在经过２４ｈ反应后 得到的产率较低一点。