四镇痛药的镇痛作用
药理学—镇痛药
镇痛药Opioid Analgesics & Antagonists概述疼痛是多种原因引起、使患者感受痛苦的一种症状。
一疼痛的性质：（1）快痛（锐痛：外伤，骨折，急性心梗）尖锐，定位清楚，快、短；（2）慢痛（钝痛：头痛、牙痛、月经痛、关节痛）烧灼痛，定位模糊，慢、长；概述二缓解疼痛的药物分类：（1）镇痛药（analgesics)（2）解热镇痛抗炎药（antipyretic-analgesics and anti-inflammatory drugs)（3）局麻药 local anesthetics，全麻药 anesthetics（4）三环抗抑郁药 tricyclic antidepressants（5）卡马西平，苯妥英钠 antiepileptic概述三镇痛药的特点；1.镇痛作用强；2.对呼吸有抑制作用；3.反复应用易成瘾四镇痛药的分类：1.阿片生物碱类镇痛药；2.人工合成镇痛药；3.具有镇痛作用的其他药第一节阿片生物碱类镇痛药阿片（opium)又名鸦片阿片的研究历史1)公元前１６世纪埃及的草纸文对鸦片已有记载，可能是鸦片的最早文字记载。
2)公元前１３０～６３年，“theriaca”中含有阿片。
3)公元１世纪，罗马学者的《百科全书》中记载阿片为止痛剂。
4)１０～１１世纪，阿拉伯医学家了解了阿片的麻醉用途（镇痛镇静）。
5)１６世纪，阿片在欧洲已被人们广泛应用，“鸦片酊”即为当时用于治疗腹泻的阿片制剂。
6)１８世纪以后，“复方樟脑酊”、“棕色合剂”在临床中发挥重要的作用，用于止泻止咳同时，吸鸦片开始在东方流行。
7)１９世纪开始，对阿片的主要成分进行开发。
阿片的化学成分20多种生物碱分两大类：阿片类生物碱的化学结构及构效关系【阿片类的作用机制研究历史】一、作用机制的研究历史①1915年：烯丙基去甲可待因可防止或消除吗啡或海洛英引起的呼吸抑制；②1940年：烯丙吗啡有较强的对抗吗啡作用，可促进阿片成瘾者的戒断症状；③1940年以后：环丁甲二氢吗喃、布普林诺啡、镇痛新等进入临床；④1963年：我国发现morphine的镇痛部位在第三脑室周围；⑤1967年，设想脑内有阿片受体⑥1973年：证明脑内、脊髓内存在阿片受体；⑦1975年：从猪脑中分离出两种脑啡肽，其在脑内的分布与阿片受体一致；⑧1993年：阿片受体分子克隆成功；阿片受体的分布①与痛觉整合及感受有关的部位：脊髓胶质区、丘脑内侧、脑室及导水管周围灰质区的阿片受体；②情绪及精神活动（新快、成瘾的作用部位）：边缘系统及蓝斑核阿片受体；③咳嗽反射、呼吸中枢和交感中枢：延髓的孤束核；④缩瞳有关部位：中脑盖前核；⑤胃肠活动（恶心、呕吐反射）：脑干极后区、孤束核、迷走神经背核；⑥肠肌也存在阿片受体。
镇痛药物的分类与用途
药店店员经典培训教材：镇痛药物的分类与用途临床用于治疗疼痛的药物包括：一、麻醉性镇痛药；二、解热镇痛药；三、抗神经痛药；四、抗偏头痛药；五、解痉止痛药。
麻醉性镇痛药麻醉性镇痛药又称为阿片类镇痛药，是最常见的镇痛药，临床主要有吗啡和芬太尼等，通过对中枢的阿片受体结合产生镇痛作用，主要分为以下三类：一、阿片受体激动药，如吗啡、芬太尼、哌替啶等；二、阿片受体激动-拮抗药，又称部分激动药，如喷他佐辛等；三、阿片受体拮抗药，如纳络酮等。
用途一、急性疼痛。
对急性疼痛患者，主张使用速效和短效药物，如即释吗啡、芬太尼针、杜冷丁针等。
需持续镇痛的患者可通过持续给药方法达到长时间镇痛。
二、慢性疼痛。
如骨关节痛、背痛、带状疱疹后遗神经痛、血管性疼痛、神经源性疼痛等。
对慢性疼痛患者，主要使用控释药物，如控缓释吗啡、芬太尼透皮贴剂等，以达到最小的药物浓度峰谷比。
三、癌痛。
解热镇痛药解热镇痛药是一类具有解热、镇痛，而且大多数还有抗炎、抗风湿作用的药物。
主要包括：一、非选择性环氧酶抑制药，如水杨酸类（如阿司匹林）、苯胺类（如醋氨酚）、吡唑酮类（如保泰松）、有机酸类（如布洛芬、吲哚美辛）；二、选择性环氧酶抑制药，如尼美舒利、美洛昔康、塞来昔布。
用途一、解热镇痛。
可用于发热、头痛、牙痛、神经痛、关节、肌肉痛和痛经。
二、血栓形成。
三、胆道蛔虫症。
抗神经痛药抗神经痛药大部分都是经过临床试用发现可能有效，再进行系统临床研究，然后回到实验室研究，探讨其机制，推动新药研究发展的一类药物。
主要包括：一、抗癫痫药，如苯妥英钠；二、抗抑郁剂，如阿米替林；三、局部麻醉药，如利多卡因；四、其他药物，如神经妥乐平。
用途一、抗抑郁药。
抗抑郁药可用于治疗各种慢性疼痛综合征。
第一代抗抑郁剂对带状疱疹神经痛、慢性腰背痛、慢性紧张性头痛、糖尿病性和非糖尿病性多发神经炎性疼痛等神经痛具有镇痛作用。
二、局部麻醉药。
可缓解中枢和外周神经痛。
上世纪90年代末，美国FDA批准了利多卡因贴片局部贴敷治冶带状疱疹神经性疼痛和其他神经痛。
镇痛药和解热镇痛药
镇痛药和解热镇痛药镇痛药一、吗啡（一）药理作用1.中枢神经系统（1）镇痛：本品具有强大的镇痛作用，对各种疼痛均有效，对钝痛效力大于锐痛，对内脏绞痛须配合解痉药(本品可提高平滑肌张力)。
（2）镇静和欣快感：本品具有明显的镇静作用，能消除由疼痛引起的焦虑，紧张，恐惧等，情绪反应，因而显著提高对疼痛的耐受力，本品可产生欣快感，易导致成瘾，使其应用受到限制。
（3）抑制呼吸：呼吸抑制是吗啡致死的原因（4）镇咳：抑制咳嗽中枢。
（5）缩瞳，中毒时呈针尖状（6）其他：兴奋延脑催吐化学感受区，引起恶心呕吐。
2.心血管系统（1）扩张外周血管体位性低血压（2）脑血管扩张颅内压升高（3）保护缺血心肌3.平滑肌（1）胃肠道：便秘①提高胃肠平滑肌张力，蠕动减慢，括约肌张力升高②抑制消化液分泌③抑制中枢（2）胆道：胆绞痛，oddis 括约肌收缩（3）其他：子宫张力降低，延缓产程；外括约肌张力高，尿潴留；大剂量收缩支气管，诱发哮喘4.抑制免疫（二）临床应用1.镇痛（1）因本品成瘾性强，仅用于其他镇痛药无效的急性锐痛(严重创伤，烧伤等)。
（2）可用于心肌梗塞引起的剧痛(吗啡有镇痛、镇静，扩血管作用，因此不仅止痛，尚可消除紧张，减轻心脏负担)（3）胆绞痛、肾绞痛须配合阿托品使用。
2.心源性哮喘3.止泻（三）不良反应1.治疗量: 有眩晕，恶心、呕吐，便秘，排尿困难，胆绞痛，呼吸抑制.嗜睡等副作用。
2.连续反复使用:治疗量 3 次/日，连用 1-2 周即可成瘾，成瘾者对药物产生耐受性和依赖性，一旦停药则可出现戒断症状(兴奋、失眠、流泪、流涕、出汗、震颤、呕吐、腹泻，甚至虚脱、意识丧失等)，若给予治疗量吗啡则症状立即消失。
3.急性中毒：剂量过大，可致急性中毒，昏迷，呼吸抑制，瞳孔缩小成针尖样，血压下降甚至休克，死于呼吸麻痹。
注射吗啡拮抗剂(纳洛酮)解毒。
（四）禁忌症分娩止痛、哺乳期止痛、支气管哮喘，肺心病患者、颅脑损伤、颅压增高病人及肝功能严重减退患者。
镇痛药
2.镇痛：可待因为弱效阿片类药物，能与脑中 的阿片受体结合，模拟内阿片肽，并产生激动作 用。激活脑内抗痛系统，阻断痛觉传导，产生中枢 镇痛作用。镇痛作用仅为吗啡的1/12～1/7，但强于 一般解热镇痛药，作用持续时间与吗啡相似；多用 于中度疼痛的治疗，与解热镇痛药并用有协同作 用。其镇痛效果部分源于代谢产物吗啡，与吗啡有 交叉耐受性。 镇静作用不明显；药物成瘾性弱于吗啡，但仍 属限制性应用的精神 药品。
（2）抑制呼吸：镇痛剂量的吗啡明显降低呼吸中枢对 CO2的敏感性，使呼吸频率减慢、潮气量降低；剂量增大， 则抑制增强。急性中毒时呼吸频率可减慢至3～4次/分。引 起呼吸麻痹而死亡，是吗啡急性中毒的主要死因。 （3）镇咳： 吗啡抑制延髓咳嗽中枢，有强大的镇咳作 用。因成瘾性强，少用于镇咳药使用。 （4）其他：兴奋动眼神经缩瞳核，引起瞳孔缩小，针尖 样瞳孔为其中毒特征。吗啡可兴奋延脑催吐化学感受区 （CTZ）引起恶心、呕吐。还可促进垂体后叶素释放抗利尿 激素。抑制促性腺释放激素和促肾上腺皮质释放激素的释放 而致血中LH（黄体生成素）、FSH（卵泡刺激素）和ACTH （促肾上腺皮质激素）水平降低。
阿片类生物碱及其合成品： 强大镇痛作用； 各种原因引起的急慢性疼痛； 有明显呼吸抑制、镇静和欣快等中枢作用； 长期使用易致耐受性、依耐性和成瘾性；
这类药被称为麻醉性镇痛药，药政管理上 列为“麻醉药品”，国家颁布《麻醉药品管理 条 例》，对生产供应和使用都严格加以管理和 限制。
阿片生物碱类镇痛药
其他镇痛药
四氢帕马丁
延胡索中提起的生物碱，四氢帕马丁（延胡索乙素）为 消旋体。有效部分为左旋体，即罗通宁。服药后10~30min 起效，持续2~5小时，镇痛作用与阿片受体无关。 对慢性持续性钝痛效果较好，可用于胃肠和肝胆系统钝 痛、一般性头痛、痛经及分娩痛。对产程及胎儿几无影响。 本品尚有镇静、催眠作用。
药物化学04 镇痛药
HO
OH
6
（3）吗啡的稳定性受pH和温度影响，pH4最稳定，中 性和碱性条件下极易被氧化。
吗啡与酸性条件加热，经分子重排可生成阿扑吗啡－－多巴 胺受体的激动剂，可兴奋中枢的呕吐中心，作为催吐剂。
美沙醇
去甲美沙醇
二去甲美沙醇
美沙酮的体内活性代谢物 美沙醇、去甲美沙醇和二去甲美沙醇为活性代谢物，半衰期比 Methadone长，是美沙酮镇痛作用时间较吗啡长的原因。
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开链的镇痛药物还有：
O H OH O . HCl . H O 2 O C O N C O N N . HO O H OH OH
盐酸右丙氧酚
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吗啡的性质：
（1） 吗啡结构中3位有酚羟基，呈弱酸性。17位的叔氮 原子呈碱性，因此能与酸或强碱生成稳定的盐使水 溶性增加。临床上常用其盐酸盐。
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（2） 3位酚羟基的存在，使吗啡及其盐的水溶液不 稳定，放置过程中，受光催化易被空气中的氧氧化 变色，生成毒性大的双吗啡（Dimorphine）或称伪 吗啡(Pseudomorphine)，和N-氧化的吗啡。
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镇痛药的分类
一、吗啡类生物碱 二、半合成镇痛药 －吗啡分子的结构修饰物 三、全合成镇痛药
2
*盐酸吗啡 Morphine hydrochloride
吗啡是从罂粟的浆果浓缩物－阿片中提取，再经精制得 到的 吗啡自古就用于镇痛。1804年提取得到纯品，1847年确 定分子式；1927年阐明化学结构；1952年全合成；1968 年完成绝对构型的研究，随后揭示了其作用机制。
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哌替啶结构改造后的药物：
药理学实验四药物的镇痛作用
3.给药后5、15、30、60分钟分别测定痛反应1
次，共测4次，记录每次反应时间，如超过60 秒钟无反应者应立即取出以免烫伤，作为60秒 钟记录。
【结果】
按下式计算痛阈提高百分率：
用药后平均反应时间 用药前平均反应时间
×100%
痛阈提高百分率=
用药前平均反应时间
根据给药后不同时间的痛阈提高百分率作图，横坐标表 示时间，纵坐标表示痛阈提高百分率，观察吗啡、阿司 匹林的镇痛作用，作用起始时间及维持时间。
注意事项 1.本实验不能使用雄性小鼠，因雄性小鼠受热后阴囊下 坠，阴囊皮肤对痛敏感。 2.室温对此实验有一定影响，以15-20℃为宜。过低时小 鼠反应迟钝，过高则过于敏感，易引起跳跃，均会影响 结果的准确性。 3.正常小鼠一般在放到热板上10-15秒内出现不安、举前 肢、舔前足、踢后肢，跳跃等现象，但这些动作均不作 为痛指标，只有舔后足才作为疼痛的指标。
【结果与处理】
收集全实验室结果，按下列公式计算药物镇痛 百分率：
实验组无扭体反应动物数—对照组无扭体反应动物数
药物镇痛百分率（%）=
对照组无扭体反应动物数
×100%
【注意事项】 1、醋酸溶液（也可用1%酒石酸锑钾溶液）宜新 鲜配制。 2、室温宜恒定于20℃,过高或过低均不易发生 扭体反应。 3、给药组扭体动物数比对照组减少50%以上才 能认为有镇痛作用。
实验三、药物的镇痛作用
热板法
一、热板法
【目的】 观察解热镇痛抗炎药的镇痛作用效果。 【原理】 利用一定的温度刺激动物躯体的某一部位以 产生疼痛反应。把小鼠放在事先加热到55℃ 的金属盘上，以舔后足为“疼痛”反应指标， 以产生痛反应所需的时间为痛阈值。通过测定 给药前后痛阈值的变法
实验四、药物的镇痛作用
实验方法
• 取小鼠6只，称重，均分为3组，分别为吗啡组、 安痛定组和生理盐水组。观察每组动物的正常 活动情况。 • 1组：腹腔注射0.1%吗啡0.1 ml/10g。 • 2组：腹腔注射1%阿司匹林0.1 ml/10g。 • 3组：注射等容量的生理盐水。 • 30 min后，三组小鼠分别腹腔注射0.6%醋酸(或 1% 酒石酸锑钾) 0.1 ml/10g。 • 观察20 min内各组出现扭体反应动物数及其平 均扭体次数。
公式计算
实验结果
注意事项
• 小鼠个体差异大，应挑选痛阈值在5～30s 以内者为合格，不到5s或超过30s或喜跳跃 者均剔除。 • 小鼠以雌性为好，雄性因为阴囊受热后易 松弛，与热板接触而致反应过敏。 • 室温对实验有影响，过低小鼠反应迟钝， 过高则敏感，易引起跳跃。13～18℃范围 内，小鼠反应波动较小。
实验四、药物的镇痛作用几类？各自的特点是什么？
• 如何模拟现有的临床疼痛类型制作疼痛 动物模型？
一、扭体实验
• 小鼠腹腔注射化学刺激剂(如酒石酸锑钠、
醋酸溶液等)可诱导疼痛，动物表现出特 征性的躯体伸缩行为称之为扭体反应 • 扭体反应表现：腹部收缩内陷、躯干扭 曲与后腿伸展及蠕行等。
课后思考
• 阐述吗啡镇痛作用的机制及其用途。
• 比较安痛定与吗啡在镇痛作用上的异同
点？
公式计算
实验结果
注意事项
• 酒石酸锑钾溶液或冰醋酸溶液应临时配制，放置 过久，其作用明显减弱。 • 致痛剂腹腔注射的部位和操作技术应力求一致。 • 将给药组与对照组相比，若药物使小鼠扭体反应 发生率减少50%以上的，才能认为其有镇痛作用。
二、热板实验
• 把小鼠放在事先加热至55℃±0.5℃的热板测痛 仪的金属板上，秒表记录小鼠痛阈值。给药前先 测定每只小鼠的痛阈值（共测定两次，以平均值 不超过30 s者为合格）。 • 取合格小鼠6只，均分为3组。 • 1组：腹腔注射0.1%吗啡0.1 ml/10g， • 2组：腹腔注射1%阿司匹林0.1 ml/10g， • 3组：注射等容量的生理盐水。 • 30 min后，每隔1/2～1 h测定一次痛阈值，连续 数次，如痛阈值超过60s，即停止测试而按60s计。 • 以时间为横坐标，痛阈提高百分率为纵坐标，绘 出镇痛作用时程曲线，以分析药物的作用强度， 开始作用时间和持续时间。
合成镇痛药的基本结构
合成镇痛药的基本结构
合成镇痛药是一种利用化学合成技术合成出的药物，其基本结构是由苯环、吡啶环和另外一个不同的环组成的。
其中，苯环和吡啶环是镇痛药的核心结构，负责发挥镇痛作用；另外的环则可以改变药物的药代动力学性质，如吸收、分布、代谢和排泄等。
常用的合成镇痛药包括哌替啶、氟哌利多、吗啡、芬太尼等。
这些药物在镇痛作用上有着不同的表现，但其基本结构相似，都由苯环、吡啶环和另外一个不同的环组成。
苯环和吡啶环是合成镇痛药的核心结构，它们通过作用于中枢神经系统或末梢神经系统，抑制疼痛传递，从而发挥镇痛作用。
其中，苯环中的苯基可与受体结合，形成药物与受体的复合物，从而发挥药物效应；吡啶环则可与神经递质受体结合，发挥镇痛作用。
除了核心结构外，另外的环则可以对药物的药代动力学性质进行调整。
例如哌替啶就是一种四环类药物，其四环结构可以增强药物的脂溶性，促进药物通过血脑屏障进入中枢神经系统，发挥镇痛作用。
综上所述，合成镇痛药的基本结构是由苯环、吡啶环和另外一个不同的环组成的。
这种结构通过作用于中枢神经系统或末梢神经系统，发挥镇痛作用。
不同的环可调整药物的药代动力学性质，从而影响药物的吸收、分布、代谢和排泄等。
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实验四镇痛药的镇痛作用
一、热板法
【目的】观察吗啡的镇痛作用
【材料】
动物：昆明鼠，♀
仪器：恒温水浴1台，大烧杯1只，温度计1支，秒表1只，1ml注射器2支，
药物：0.1%盐酸吗啡，生理盐水
【方法】
取雌性小白鼠数只，测定每只鼠痛反应时间，挑选合格者2只供实验用。
将恒温水浴加热并调节到55℃，其内放入大烧杯并固定之（或用热板），预热3分钟后将小白鼠投入烧杯底，立即记录投入时间。
小鼠足部受热刺激产生痛反应，以小鼠舐后爪为痛反应指标，用秒表测定其痛反应时间。
自小鼠投入烧杯底至舐后爪时间即为痛反应时间（痛阈），以秒计算。
一旦出现舐后爪立即取出小鼠，以免烫伤。
5分钟后再测一次，如两次痛反应时间均在10~30秒内者为合格鼠，取两次痛反应时间的平均值作为正常痛阈。
不合格的鼠弃去不用。
取合格鼠2只，称重标记，甲、乙两鼠分别腹腔注射0.1%盐酸吗啡0.1mg/10g及生理盐水0.1mg/10g。
注射后15、30分钟各测一次痛反应时间，如60秒内无痛反应则取出，以60秒计算，算出两次痛反应时间的平均值。
痛阈明显延长或痛阈提高百分率明显为药物镇痛作用的指征。
【结果】
鼠号体重药物正常痛阈给药后痛阈
1次2次均值15分30分均值%
甲0.1%盐酸吗啡
0.1mg/10g
乙生理盐水
0.1mg/10g
给药后痛阈均值－给药后痛阈均值
痛阈提高百分率＝×100%
给药前痛阈均值
如上式中的分子为负数，则以零计算
【注意事项】
1、雄性小鼠阴囊易接触烧杯底或热板，影响实验结果的准确性。
2、计算正常痛阈和给药后痛阈拟统计全实验室结果。
3、室温以15~20℃为宜。
二、化学刺激法（扭体法）
【目的】观察镇痛药的镇痛作用
【材料】
动物：昆明鼠（28~32g），雌雄兼用
仪器：秒表1只，大烧杯3只，1ml 注射器4支
药物：0.1%盐酸吗啡，生理盐水，0.6%醋酸溶液。
【方法】
化学物质刺激腹膜引起持久的痛反应。
使小白鼠出现“扭体”反应，表现为腹部收缩内凹，后肢伸展，躯体扭曲，臀部抬高。
取称重的小白鼠4只，随机分为二组，每组2只。
甲、乙两组分别腹腔注射0.1%盐酸吗啡0.1mg/10g和生理盐水0.1mg/10g。
注射后20分钟，各鼠腹腔注射0.6%醋酸溶液0.2ml/只，记录15分钟内各组中发生“扭体”反应的动物数，以不出现“扭体”反应为药物镇痛的指征。
【结果】
组别药物扭体反应无扭体反应镇痛
鼠数鼠数百分率%
甲0.1%盐酸吗啡
0.1mg/10g
乙生理盐水
0.1mg/10g
统计全实验室结果，计算各药镇痛百分率
实验组无扭体反应鼠数－对照组无扭体反应鼠数
药物镇痛%＝×100%
对照组无扭体反应鼠数
【注意事项】
1、醋酸需临用时配制
2、小鼠体重轻，“扭体”反应出现率低。
3、室温以20℃为宜。