金属钌配合物的抗肿瘤作用
钌配合物抗癌药物
抗肿瘤钌配合物摘要：钌配合物作为抗癌药物的研究已受到国内外的广泛关注，是无机药物化学的重要研究内容之一。
本文主要介绍了抗肿瘤钌配合物的分类以及其作用机理。
关键词：钌配合物抗肿瘤机理前言恶性肿瘤具有高致死率，是危害人类健康最主要的疾病之一。
就目前而言，癌症的治疗主要有三种手段，即手术、放疗和化疗，其它的如基因治疗及免疫治疗尚不够成熟。
现在，随着对肿瘤分子生物学研究的逐步深入，化疗的作用显得日益重要。
长期以来，用于肿瘤治疗的药物主要是有机化合物。
1969年美国人Rosenberg 发现顺铂(顺式二氯二氨合铂)具有抗肿瘤活性，这一事件引起了各国科学家对金属药物的极大兴趣。
随后经过许多科学家大量的工作，终于合成出抗肿瘤的铂配合物，如卡铂[顺式二氨基( 1，1-环丁烷二羧酸)合铂]，奥沙利铂[( 1R，2R) -1，2-二氨基环己烷草酸根合铂]等。
顺铂已成为临床上治疗睾丸癌、卵巢癌、头颈肿瘤和膀胱癌等最广泛使用的药物之一。
但它的毒副作用，如肾毒性、骨髓毒性、耳毒性、外周神经毒性、催吐性及长期使用产生的耐药性等，也是十分明显的。
而且许多患者先天或后天对铂类抗癌药物产生耐药性，严重降低了药物的疗效及其抗癌谱。
除此之外不少肿瘤铂类药物并不起作用，因而使其应用受到限制[1]。
这促使一部分研究者将眼光转向开发非铂类金属抗癌药物。
钌类配合物具有与铂类化合物不同的生物活性和毒性，可能具有更高的抵抗人类恶性疾病的作用，其可能成为一类活性强的新型药物。
钌是继铂之后最有希望成为活性高、毒性低的金属之一，将在抗肿瘤领域发挥巨大的作用。
本文将对钌配合物在抗肿瘤及相关方面的研究现状等进行简要评述。
一、钌配合物钌的抗肿瘤活性最早由意大利化学家Giovanni Mestroni发现，之后Olga Nova kova合成了芳烃基配体的二价钌配合物，这种配合物性质稳定并且发现与DNA的键合速度要高于顺铂。
在抗肿瘤活性方面，目前涉及的钌配合物主要有四大类，分别为氨与亚胺类、多吡啶类、乙二胺四乙酸类、二甲亚砜( DMSO)类[2]。
金属配合物抗肝癌的研究进展
金属配合物抗肝癌的研究进展化疗是肿瘤的三大传统疗法之一，自从1969年Rosenberg等发现顺铂具有抗肿瘤活性以来，金属配合物便开始受到越来越多的重视。
随着对金属配合物的研究不断深入，新的具有抗肿瘤活性的金属配合物不断涌现出来。
笔者综述了金属配合物抗肝癌的主要作用机制（包括诱导肝癌细胞凋亡、影响肝癌细胞周期分布、抑制肝癌细胞侵袭和转移）及新型金属配合物抗肝癌细胞耐药性的研究进展。
标签：金属配合物；抗肿瘤；肝癌肝癌作为常见的恶性肿瘤之一，在过去的几十年里发病率显著增加，根据趋势估计在接下来的20年里可能会继续增加。
由于肝癌转移迅速、进展较快，且肝的储备功能有限，不经任何治疗的5年生存率只有5%，而外科手术虽对肝癌的治疗有效，但也只有10%～15%的患者预后良好，且5年生存率低于50%，其他治疗方法由于复发率较高，效果也不甚理想，因此，寻找一种有效的治疗方法依然是人类为之奋斗的目标。
化疗是肿瘤的三大传统治疗方法之一，在肿瘤的治疗方面起着重要作用，相关化疗药物也在不断发展。
由于金属配合物可以为药物设计提供一个高度灵活的平台，人们可以由此制造出一系列具有生物活性的物质，因此，作为潜在的抗癌药物受到广泛关注。
自从顺铂1969年被Rosenberg发现，又于1978年被FDA 批准进入临床应用后，科学家们对顺铂等抗癌药物关注越来越多，随着卡铂、奥沙利铂等相继被批准进入临床，铂类化疗药物在治疗肿瘤方面起着越来越重要的作用。
虽然铂类化疗药物进入临床应用已经多年，对肝癌的治疗有不可估量的作用，但是其耐药性和不良反应也不可小觑，如引起的肾毒性、神经毒性、耳毒性、恶心、呕吐等，严重限制了铂类药物的应用。
目前有关铂类化疗药物的相关研究已经很多，但是其分子机制依然不是很清楚。
在随后的研究中，其他铂族和非铂类金属配合物陆续问世，都表现出了显著抑制人和动物肿瘤的效果，少数已经进入早期临床试验阶段，它们在一定程度上克服了顺铂等铂类药物的不良反应及其耐药性，具有较好的潜在药用价值，有望用于各种抗肝癌药物的制备。
714页-54钌配合物抗肿瘤研究新进展_陈禹
收稿:2009年2月(特约)*国家自然科学基金项目(No.20771105,20871122)、国家重点基础研究发展计划(973)项目(No.2007CB815306)、教育部新世纪优秀人才支持计划项目(No.NCET -06-0718)和教育部科学技术研究重点项目(No.108103)资助**通讯联系人 e -mail:ceschh@;cesjln@钌配合物抗肿瘤研究新进展*陈 禹 杜可杰 巢 晖**计亮年**(中山大学化学与化学工程学院生物无机与合成化学教育部重点实验室 广州510275)摘 要 钌配合物作为抗癌药物的研究已受到广泛关注,成为无机药物化学的重要研究内容之一。
本文简要评述了近年来钌配合物的抗肿瘤活性研究进展,包括作为细胞毒药物的钌配合物设计与筛选、钌配合物以端粒酶、DNA 拓扑异构酶及蛋白激酶作为抗肿瘤作用新靶点等。
关键词 钌配合物 DNA 抗肿瘤 抑制中图分类号:O614.8;Q523;R97911 文献标识码:A 文章编号:1005-281X(2009)05-0836-09New Trends for Ruthenium Complexes with Anticancer ActivityChen Yu Du Kejie Chao Hui**Ji Liangnian**(School of Chemistry and Chemical Engineering,Laboratory of Bioinorganic and Synthetic C he mistry,Ministry of Education,Sun Ya -t Sen University,Guangzhou 510275,China)Abstract The study of ruthenium comple xes as antitumor drugs has received intense interest and become an important research field of medicinal inorganic chemistry.This revie w highlights some recent progresses in the antitumor activity of ruthenium complexes,including the design and screening of ruthenium complexes as cytotoxic drugs,and the inhibition of telomerase,topoisomerase and protein kinase with ruthenium complexes.Key words ruthenium complexes;DNA;antitumor;inhibitionContents1 The antitumor activity of ruthenium complexes 1.1 KP1019-type complexes 1.2 NAMI -type complexes1.3 Ruthenium(Ò)-arene complexes 1.4 Ruthenium polypyridyl complexes 2 Telomerase Inhibition 3 Topoisomerase Inhibition 4 Protein Kinase Inhibition 5 Prospect癌症作为疾病中的第二大死亡原因,严重威胁着人类的健康,全世界每年约有700万人死于癌症,其中我国每年150万人死于癌症,癌症已成为我国各类死因的头号杀手。
钌配合物抗癌药物
抗肿瘤钌配合物摘要：钌配合物作为抗癌药物的研究已受到国内外的广泛关注，是无机药物化学的重要研究内容之一。
本文主要介绍了抗肿瘤钌配合物的分类以及其作用机理。
关键词：钌配合物抗肿瘤机理前言恶性肿瘤具有高致死率，是危害人类健康最主要的疾病之一。
就目前而言，癌症的治疗主要有三种手段，即手术、放疗和化疗，其它的如基因治疗及免疫治疗尚不够成熟。
现在，随着对肿瘤分子生物学研究的逐步深入，化疗的作用显得日益重要。
长期以来，用于肿瘤治疗的药物主要是有机化合物。
1969年美国人Rosenberg 发现顺铂(顺式二氯二氨合铂)具有抗肿瘤活性，这一事件引起了各国科学家对金属药物的极大兴趣。
随后经过许多科学家大量的工作，终于合成出抗肿瘤的铂配合物，如卡铂[顺式二氨基( 1，1-环丁烷二羧酸)合铂]，奥沙利铂[( 1R，2R) -1，2-二氨基环己烷草酸根合铂]等。
顺铂已成为临床上治疗睾丸癌、卵巢癌、头颈肿瘤和膀胱癌等最广泛使用的药物之一。
但它的毒副作用，如肾毒性、骨髓毒性、耳毒性、外周神经毒性、催吐性及长期使用产生的耐药性等，也是十分明显的。
而且许多患者先天或后天对铂类抗癌药物产生耐药性，严重降低了药物的疗效及其抗癌谱。
除此之外不少肿瘤铂类药物并不起作用，因而使其应用受到限制[1]。
这促使一部分研究者将眼光转向开发非铂类金属抗癌药物。
钌类配合物具有与铂类化合物不同的生物活性和毒性，可能具有更高的抵抗人类恶性疾病的作用，其可能成为一类活性强的新型药物。
钌是继铂之后最有希望成为活性高、毒性低的金属之一，将在抗肿瘤领域发挥巨大的作用。
本文将对钌配合物在抗肿瘤及相关方面的研究现状等进行简要评述。
一、钌配合物钌的抗肿瘤活性最早由意大利化学家Giovanni Mestroni发现，之后Olga Nova kova合成了芳烃基配体的二价钌配合物，这种配合物性质稳定并且发现与DNA的键合速度要高于顺铂。
在抗肿瘤活性方面，目前涉及的钌配合物主要有四大类，分别为氨与亚胺类、多吡啶类、乙二胺四乙酸类、二甲亚砜( DMSO)类[2]。
钌元素 生物医学应用
钌元素生物医学应用全文共四篇示例，供读者参考第一篇示例：钌元素是一种稀有的贵重金属，其化学符号为Ru，原子序数为44。
钌元素具有高稳定性、抗腐蚀性和良好的催化性能，因此在生物医学领域中有着广泛的应用。
本文将重点介绍钌元素在生物医学领域中的应用及其作用机制。
钌元素在生物医学领域中的应用，主要集中在癌症治疗、生物传感器和药物递送等方面。
首先是在癌症治疗中的应用。
钌元素可通过协同化学疗法、光动力疗法和放射疗法等多种途径，对癌细胞进行有效杀伤。
钌元素可用于合成铂药物的配体，提高药物的抗肿瘤活性，并减少对正常细胞的毒性。
钌元素还可以作为光敏剂，与光活化剂结合后在光照条件下产生氧自由基，从而引起肿瘤细胞的凋亡。
其次是在生物传感器领域的应用。
钌元素具备良好的电化学性质和生物相容性，可用于制备高灵敏度的生物传感器。
将钌元素修饰在电极表面用于测量生物分子的浓度，可以实现对微量生物分子的检测。
钌元素还可以与生物分子发生化学反应，通过检测其电化学信号，实现对生物分子的定量分析。
最后是在药物递送领域的应用。
钌元素可以与药物相结合，形成稳定的金属药物复合物，提高药物的生物利用度和靶向性。
钌元素还可用作纳米载体，将药物包裹在纳米粒子中，实现药物的缓释和靶向释放，从而提高治疗效果并降低毒副作用。
钌元素在生物医学领域中的应用潜力巨大，为癌症治疗、生物传感器和药物递送等领域提供了新的选择和可能性。
随着科学技术的不断发展和进步，相信钌元素的生物医学应用将会得到进一步拓展和完善，为人类带来更多健康福祉。
第二篇示例：钌元素是一种具有重要应用价值的稀有金属元素，它的生物医学应用在近年来备受关注。
钌元素具有良好的生物相容性和抗氧化性能，被广泛应用于生物医学领域的药物研发、诊断和治疗等方面。
下面将从医用材料、肿瘤治疗、生物传感器以及放射治疗等方面详细介绍钌元素在生物医学应用中的重要作用。
钌元素在医用材料方面的应用备受关注。
由于其出色的机械性能、生物相容性和抗氧化性能，钌元素被广泛用于生物材料的制备。
抗肿瘤钌(Ⅱ)药物的研究进展
第40卷第2期2019 年玉林师范学晚学板（自然科学）JOURNAL OF YULIN NORMAL UNIVERSITYV〇1.40No.2(Natural Science)抗肿瘤钌(II)药物的研究进展□许小芳，杨啟源，廖兰珊，陈振锋*(广西师范大学省部共建药用资源化学与药物分子工程国家重点实验室，广西桂林541004)[摘要]钌(II)化合物具有抗肿瘤选择性并可克服铂类药物的耐药性问题，从而使其成为金属药物研究的热点。
抗肿瘤钌（I I/I I I)药物的研究已取得了重要进展：钌的配合物NAMI-A、KP1019和KP1339已进入临床试验阶段，而D W1/2处于临床前研究阶段。
构象刚性的有机钌(II)配合物DW1/2是一种蛋白激酶抑制剂，这种蛋白激酶抑制剂为抗肿瘤钌(II)化合物的设计提供了新思路。
本文对抗肿瘤钌(II)药物的设计合成、抗肿瘤活性、作用机制和新疗法等进行综述。
[关键词]钌(II)化合物；抗肿瘤药物；新疗法[中图分类号]R730; R979.1 [文献标识码]A[文章编号]1004-4671 (2019) 02-0002-10肿瘤在体内是生长不受控制的异常细胞m。
而癌症是人类死亡的主要原因之一，仅亚洲地区（占世界 人口近60%) 2018年的癌症案例占近全球总数的1/2,而癌症死亡更是超过全球总数的1/21'世界卫生 组织的报告显示：预计每年的癌症病例将从2012年的1400万增加到未来20年的2600万|31。
但目前还无可 有效治愈大多数扩散性肿瘤的药物，因而研发新型活性化疗药物迫在眉睫|4]。
金属药物通过诱导D N A损伤和破坏D N A修复过程来阻止癌细胞分裂并引发癌细胞凋亡|5_'自从以顺铂（cisplatin)为代表的钼类药物应用于临床治疗癌症，金属药物的研究与开发就引起了药物化学家的关 注|8_91。
顺铂是临床上用于治疗多种人类癌症的最常用药物之一，但其严重的副作用限制了其临床应用，而获得性的耐药性也降低了其有效性_。
钌及其配合物应用研究进展
参 考 文献
及Ｒ ｕ—Ｐ ｄ掺杂 的 Ｔ／ ｉ 阳极 的光 、 ｉＴＯ 电催化 活性 ， 研
究 发现 Ｒ ｕ—Ｐ ｄ掺 杂 的 Ｔ／ ｉ２阳极 的 电催 化 活性 ｉＴＯ
有 大幅提 升 。以氧化 镁 为 载体 的钌 基 氨合 成 催 化 剂 具有 较好 的工业 应用前 景 ， 冬丽 等 制 备 了 ５种 钌 杨
第２ ６卷第 ３期 ２１ ０ ２年 ３月
化工８ Ｔ １Ｕ
Ｃｈ ｍ ｉａ Ｉ ｄ ｓ ｒ ｉ ｓ ｅ ｃ ｌ ｎ ｕ ｔｙ Ｔ ｍｅ
Ｖ １２ Ｎｏ． ｏ ． ６， ３ Ｍａ ． ２ １ ｒ３． ０ ２
ｄ ｉ１ ． ９ ９ ｊｉ ｎ １ ０ １ ４ ２ １ ． ３ ０ ６ ｏ ：０ ３ ６ ／．ｓ ． ０ ２— ５ Ｘ．０ ２ ０ ． １ ｓ
■
结
近年 来钌 及其 配合人 们 的 广泛 关 注 。作 为合 成 氨 的 催化剂， 其具 有低 温 、 压 、 活性 的特 点 。用 于抗肿 低 高 瘤 药物 钌配合 物具 有低 毒性 的优 势 ， 因此开发 钌抗 肿 瘤 新药 物具 有 非 常重 要 的意 义 和 广 阔 的 应 用 前 景 。 虽然 目前 已有 很 多钌 基 配合 物 被发 现具 有 抗 肿 瘤 活 性， 相关 抗肿 瘤机理 还 不 是很 清 楚 ， 方 面仍 有 待 深 此
分子机制［ ］广州： Ｄ． 暨南大学硕士学位论文．０ １５２． ２１．．６
［ ］ 王蓓 ， ８ 吴琼 ， 孙福 强等．Ｄ Ａ靶 向手性钉 （ 配合 物的 Ｎ Ⅱ）
合成 、 表征及其抗肿瘤作用［ ］ 广东药学院学报．０ Ｊ． ２１． １
催 化剂 的氨合 成率增 加 ２ ． ％ ～ ４ ８ 。且 在 研 究 ４５ ４ ．％
金属钌配合物的抗肿瘤作用
: •( 1) 通过可靠的方法 合成具有预定结构的稳
定配合物; •( 2) 调整配体亲合性, 电子传递及取代速率和
还原势的 能力 ； •( 3) 增加对钌配合物 生物学功能的认识。这 些不仅使得钌配合物具 有氧还激发和光动力学 的特性以应用于治疗当 中, 还会促进具有钌放 射性核素的放疗药物的
2021/10/23
根据还原激活假设, 钌( Ò) 配合物可以作为药物 的前体, 在体内被还原激活后, 更迅速地与生物 分子配合。
GSH 和大量的还原蛋白可在体内还原Ru( Ó) 配合 物, 而Ru( Ò) 到Ru( Ó) 的氧化可以通过分子氧 、细胞色素氧化酶以及其他氧化剂发生, 但是这 个过程在低氧环境的肿瘤细胞中却相对很少发生 。一些实验结果已经清楚地阐明, 低氧可引起DNA 结合增加, 并提高抗癌试剂和对抗HeLa 细胞的毒 性。有证据显示第一个进入临床试验的钌配合物 Na{trans-[ Cl4 ( DMSO) ( Im) Ru] }也是通过 还原而被激发的。
2021/10/23
Fe 结合位点的组氨酸对Ru( Ó ) 有高亲合性 ,Tf-Fe( Ó PÒ ) 不同, Tf-Ru ( Ó PÒ ) 的还原可在生 理条件下达到。此还原可促进Ru从Tf 的组 氨酸位点释放, 尤其是在肿瘤组织或者Tf内 体的低pH 条件下, 这样就可以使钌配合物被 高度吸收并发挥其作用。
有明显的治疗效果。以吲哚为主要配体 的KP1019 于2006 年完成了一期临床实 验,它能通过线粒体途径诱导细胞凋亡,
能抑制一些顺铂不起作用的肿瘤的生长 ,而且在体内和体外实验中,都没有产生 耐药性,也没有很严重的副作用.在 KP1019 被发现有良好的抗肿瘤活性之 后,一些研究组在它的结构上也作了相 关的改造,主要是改变与Ru ( Ⅲ) 配位的 五元环的类型,如将咪唑或吲哚变为 1H21 ,2 ,42三氮唑 、噻唑、22氨基噻唑 等。由此得出一个重要的结论,即通过 降低含N 杂环配体上配位N 原子的碱性, 可以大大增强配合物的稳定性 。
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2014-11-14
目前钌配合物抗肿瘤作用机制、作用靶点 仍然报道很少，并且研究缺乏系统和全面 性，其抗肿瘤作用机制仍然需要进一步深 入研究。致力于找出更加高效、广谱、低 毒副作用的钌配合物，将促进钌配合物在 临床上的应用。
2014-11-14
KP1019 能不可逆地结合DNA ,但是其与 DNA 作用的能力比NAMI 要弱,而且与顺铂 的作用模式不同有可能是因为钌配合物周 围的配位环境比铂要拥挤 。KP1019 系列配 合物一个普遍的特征就是具有强的蛋白结 合能力。
2 型配合物由Alessio 等在 1994 年最先合成 ,他们发现这类 配合物虽然在体外实验中不显活 性,但是对鼠类的转移瘤却有很明 显的抑制作用。NAMI-A 是第一 个进入临床的钌配合物。 NAMI-A 对转移瘤细胞增殖的抑 制作用可能是由于它能够阻滞细 胞周期中的G2-M 的阶段。 NAMI-A 可能通过调节蛋白激酶C、 细胞外信号调节激酶的脱磷酸作 用、以及抑制c2myc 基因的转录 来诱导血管内皮细胞的凋亡,从而 完全抑制由血管内皮生长因子 (VEGF) 导致的新生血管生成。
2014-11-14
这个类型的配合物具有[ (η 62arene) Ru (X) ( Y) (Z) ]的结构通式
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这种类型的配合物提供了3 个可以调节其结构的途径: 双齿配体可以调节配合物的稳定性和配体交换速率、芳环 的类型可以影响细胞的吸收以及配合物与可能的药物靶标 的作用、而离去基团X(通常为Cl - ) 能够决定药物被激 活的时间 。 钌( Ⅱ) -芳烃配合物在体外的活性测试中即表现了很好 的抑制效果。 部分配合物活性相当于顺铂( IC50= 016μ M) ,甚至对顺 铂不起作用的细胞系也表现了很好的活性。
和NAMI 与KP1019 相类似,离去基团X 水解作用对 这类配合物也很重要。研究发现,改变双齿配体L 的类型可以调节水解的速率和程度,同时还能影响 配合物与核苷酸的结合。
除了与核苷酸作用之外,钌( Ⅱ)-芳烃还能与寡聚核 苷或者双螺旋DNA 作用。
与NAMI 和KP1019 类强的蛋白结合能力不同的是, 尽管钌( Ⅱ)-芳烃配合物也能和蛋白结合,但是它们 与蛋白的反应性不如与核酸的反应能力那么强。
2014-11-14
芳烃配体可稳定Ru( Ò) , 并提供一个疏水面以增 加识别和跨膜转运。某些这样的配合物甚至还能 抑制在DNA 复制和细胞分裂中起重要作用的拓扑 异构酶Ò的活性。拓扑异构酶Ò可以改变DNA 的拓 扑性质, 在细胞分裂的复制、转录、重组和染色 体分离过程中帮助维持染色体骨架结构的稳定性。 由于上述性质在癌细胞增殖过程中非常重要, 因 此选择性地以拓扑异构酶Ò为靶标, 可以阻碍细胞 分裂并通过裂解DNA 而诱导细胞凋亡。
2014-11-14
研究发现NAMI-A 与DNA 的作用能力比顺铂要弱 得多。对比顺铂与NAMl-A 在细胞吸收、与DNA 的结合以及毒性,发现NAMI-A 的毒性比顺铂低1 053倍,NAMI -A 的细胞内吸收和DNA 结合能力分 别比顺铂低418 和42 倍。虽然NAMI型配合物与 DNA 的结合能力比较弱,它与蛋白的结合能力却比 其与DNA 的结合强得多。
NAMI-A 对肺转移 瘤有着非常突出的 抑制活性,。在腹腔 注射或静脉注射之 后,钌配合物在肺中 的浓度是原发瘤中 的两倍,其在肺中的 代谢速率也比原发 瘤中慢八倍,。如果 是直接把药物注射 在原发瘤的部位,虽 然该部位的药物浓 度可以提高10 倍,但 是药物对原发瘤的 抑制作用依然不如 转移瘤明显。
•
随着无机药物的发展, 我们一方面要研究 如何把偶然进入生物体的有毒金属离子通 过螯合作用从生物体内排除;另一方面为了 治疗疾病, 又要有目的地去研究如何把金属 离子及其配合物合理地引入生物体内。这 些都揭示了金属离子在治疗策略中的全新 角色。
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科学工作者在铂类抗肿瘤药物领域进行了大量研究 工作,经历了近30 年的研究发展,已相继成功开发了顺 铂(cisplatin) 、卡铂(carboplatin) 等,用于临床治疗癌症。 特别是顺铂和卡铂是目前临床上使用最广的抗癌药 物之一,是治疗许多肿瘤的首选药物。 但目前,临床应用铂类抗癌药最大的问题是耐药性,许 多患者先天或后天对铂类抗癌药物产生耐药性,严重 降低了药物的疗效及其抗癌谱。 近年来钌配合物作为新的抗癌药物引起了人们的注 意。在非铂系药物中,金属钌配合物是最有前途的抗 癌药物之一。国际上普遍认为钌和钌的配合物属于 低毒性,容易吸收并在体内很快排泄，更重要的是钌 配合物易于被肿瘤组织吸收。
1. 还原激活 2. 活性Ru( Ò ) 配合物 3. 转铁运输 4. DNA共价结合 5. 对DNA的损伤 6. Ru 配合物的细胞毒性 7. 光动力治疗
2014-11-14
体外和体内实验结果表明, NAMI-A 和一些 钌配合物几乎不具有毒性, 表明钌配合物与 铂类配合物具有完全不同的作用机制, 或者 是配合物的抗肿瘤活性与配合物对DNA 的 亲和力无关。
2014-11-14
光动力治疗( PDT) 的原理是注射到体内的光 敏物质作用于靶向癌组织, 在可见光照射下, 将电子传递给氧, 产生活性超氧自由基O#2 损伤DNA 和线粒体膜, 诱导肿瘤细胞凋亡。
2014-11-14
过渡金属钌配合物的合成化学得到了很好 的发展, 并为研制新的金属抗癌药物提供 了很多新的方法。由于强配体场的稳定性, 钌的更普遍的氧化态(Ru( Ò) 、Ru( Ó) 、 Ru( Ô) 在水溶液中通常呈八面体结构, 并 对配体的取代呈现相当的惰性。
国际上报告的具有抗肿瘤活性的钌配合物可 以大致分为4 类： • 1. 1 KP1019 型配合物 • 1. 2 NAMI 型配合物 • 1. 3 钌( Ⅱ)2芳烃配合物 • 1. 4 钌多吡啶配合物
•
KP1019 型配合物是Keppler 等在20 世纪 80 年代中后期着手合成的 ,这类配合物 的基本通式为[HL ] [ trans-Ru ( Ⅲ) L2Cl4 ] , 其中L 为含氮杂环配体 ,它们对结肠 癌有明显的治疗效果。以吲哚为主要配 体的KP1019 于2006 年完成了一期临床 实验,它能通过线粒体途径诱导细胞凋 亡,能抑制一些顺铂不起作用的肿瘤的 生长,而且在体内和体外实验中,都没有 产生耐药性,也没有很严重的副作用.在 KP1019 被发现有良好的抗肿瘤活性之 后,一些研究组在它的结构上也作了相 关的改造,主要是改变与Ru ( Ⅲ) 配位的 五元环的类型,如将咪唑或吲哚变为 1H21 ,2 ,42三氮唑 、噻唑、22氨基噻唑 等。由此得出一个重要的结论,即通过 降低含N 杂环配体上配位N 原子的碱性 ,可以大大增强配合物的稳定性 。
2014-11-14
Fe 结合位点的组氨酸对Ru( Ó ) 有高亲合 性,Tf-Fe( Ó PÒ ) 不同, Tf-Ru ( Ó PÒ ) 的还原可 在生理条件下达到。此还原可促进Ru从Tf 的组氨酸位点释放, 尤其是在肿瘤组织或者 Tf内体的低pH 条件下, 这样就可以使钌配合 物被高度吸收并发挥其作用。
2014-11-14
在药物研制中使用钌多 吡啶配合物有很多优点: •( 1) 通过可靠的方法 合成具有预定结构的稳 定配合物; •( 2) 调整配体亲合性, 电子传递及取代速率和 还原势的 能力 ； •( 3) 增加对钌配合物 生物学功能的认识。这 些不仅使得钌配合物具 有氧还激发和光动力学 的特性以应用于治疗当 中, 还会促进具有钌放 射性核素的放疗药物的 发展。
2014-11-14
根据还原激活假设, 钌( Ò) 配合物可以作为药物 的前体, 在体内被还原激活后, 更迅速地与生物 分子配合。 GSH 和大量的还原蛋白可在体内还原Ru( Ó) 配合 物, 而Ru( Ò) 到Ru( Ó) 的氧化可以通过分子氧、 细胞色素氧化酶以及其他氧化剂发生, 但是这个 过程在低氧环境的肿瘤细胞中却相对很少发生。 一些实验结果已经清楚地阐明, 低氧可引起DNA 结合增加, 并提高抗癌试剂和对抗HeLa 细胞的毒 性。有证据显示第一个进入临床试验的钌配合物 Na{trans-[ Cl4 ( DMSO) ( Im) Ru] }也是通过 还原而被激发的。
2014-11-14
Ru 配合物与DNA 结合和细胞毒性存在一定的关联。 很多Ru 配合物展现下列活性: 抑制DNA 的复制; 致突变活性以及诱导SOS 修复系统; 减少与DNA 的结合和RNA 合成。这些都会严重影响肿瘤细胞 的快速增殖, 造成一定的细胞毒性。 另外, 在钌配合物中适当地增加氯配位, 可以增 加配合物的水溶性, 钌的多氯配合物在血液中由 转铁蛋白和白蛋白转运, 80%是结合后者。溶解性 还可以通过利用钌和DMSO配位得到改善。
2014-11-14
配合物与DNA 的结合受到核苷中脱氧核糖 的限制, 所以在嘌呤核苷上经常能观察到的 是N7 位的配合, 当此限制被消除后, 几乎所 有的连接异构体都可以得到。
2014-11-14
与核苷进行N7配位后, Ru( Ó) 可引起碱基 催化的自氧化, 进而形成82氧代2核苷。反 应可能在Ru 和氧发生单电子传递, 形成自 氧化后, 碱基催化促使糖苷键断裂; 然而, 此反应并没有在DNA 的断裂中观察到。 Ru( Ô) 作为一个更强的泛酸催化剂, 可以 更好地催化Gua 的自氧化, 这可以通过 Ru( Ó) 歧化成Ru( Ò) 和Ru( Ô) 达到。