不可逆质子泵抑制剂构效关系

质子泵抑制剂分类

可逆抑制剂 不可逆抑制剂


苯并咪唑类 稠杂环并咪唑类
可逆质子泵抑制剂



不可逆质子泵抑制剂长期用药 后，会引起胃酸缺乏，并可能 导致肠嗜铬细胞增生甚至癌变。 可灵活控制胃酸分泌。当pH较 低时，发挥抑酸作用，当pH较 高时，不再抑制H+/K+-ATP酶。 通过这一可逆调节机制，使胃 酸稳定在一定水平，可减少因 胃酸缺乏引起的毒副作用。 目前正在进行Ⅱ期临床研究的 可逆质子泵抑制剂有四氢异喹 啉化合物YH-1885
内 源性 组胺 胃泌 素 乙 酰 胆碱
+
胃 粘膜 壁 细 胞 组胺 受 体 胃泌 素 受 体 乙 酰 胆碱 能 受 体
第二信使 (cAMP、Ca2+)
启 动质 子 泵 H+/K+ -ATP 酶
将 细 胞内 H＋ 泵 出 细 胞 外， 向 胃 腔 分泌 高 浓 度 胃 酸
质子泵抑制剂的发现
O S N 28 1972年 抑 制 胃 酸 分泌 有 肝毒 性 O N S NH2 N S N H 29 H7767 抑 制 胃 酸 分泌 N N S N
O
10 乙 溴 替 丁 (Ebrotidine) 1997年
O S
CH3
N
O
N H
O
11 罗 沙替 丁 乙 酸 酯 (Roxatidine acetate) 1986年
12 拉夫 替 丁(Lafutidine) 2000年
构效关系
第三节 质子泵抑制剂


H+/K+-ATP酶又称为质子泵，仅分布在胃壁细胞； 催化胃酸分泌的第三步即最后一步，具有分泌H+、Cl-，重吸收 K+的作用，向胃腔分泌浓度很高的胃酸
针对攻击因子的药物治疗



抗酸剂
碳酸氢钠、氢氧化铝等
胃酸分泌抑制剂
H2受体拮抗剂 质子泵抑制剂
70年代后

杀灭幽门螺杆菌药物
针对防御因子治疗

使用具有细胞保护作用的药物(如 硫糖铝、胶体铋、前列腺素激动 剂等), 促进碳酸氢盐的分泌，或 提高胃黏液层厚度等方式发挥细 胞保护作用
胃酸分泌机制
R3 CH3 CH3 H CH3 H
R4 OCH3 OCH3 H OCHF2 H
上市时间 1988年 2000年 1991年 1994年 1997年
奥美拉唑的作用机制及前药循环
OMe H3C N CH3 H3C OMe CH3 N
+
OMe H3C CH3 H3C
OMe CH3 +N N S N
H
S NH O
CH3 N CH3 N N F CH3
47
YH-1885
不可逆质子泵抑制剂临床药物
R2 R3 N R1 O S N H N R4
No 23 27 24 25 26
药物 奥美拉唑 艾思奥美拉唑 兰索拉唑 泮托拉唑 雷贝拉唑
R1 CH3 CH3 CH3 OCH3 CH3
R2 OCH3 OCH3 OCH2CF3 OCH3 O(CH2)3OCH3
抗溃疡药物 (Ulcer-healing Drugs)


第一节 前言 第二节 H2受体拮抗剂 第三节 质子泵抑制剂
发病机制——“平衡学说”



“平衡学说”：攻击因子和防御因子 攻击因子：胃酸、胃蛋白酶和幽门螺杆菌 (Helicobacter pylori)等 防御因子：碳酸氢盐、胃黏液屏障和前列腺素等
Br N N H3C S S H N HN NO2 H N 2 CH3 H2 N N N S S H N N SO2
SO2NH2 NH2 H3C
8 法 莫替 丁 (Famotidine) 1985年 哌 啶甲 苯 醚 类 N O H N O O O
9 尼 扎 替 丁 (Nizatidine) 1987年
N H 30 Timoprazole 活性 更 强 抑 制 甲 状腺 对 碘 的摄取
OMe N CO2CH3 H3C N CH3 O S N H 23 奥美 拉唑 1979年 合成， 1988 年 上 市 N OMe
N CH3 H 31 吡 考 拉 唑 (Picoprazole) 1976年 活 性 强 于 30， 且 无 后 者 的 副 作 用 化学 稳 定 性 较差
H N
4
5
1 Histamine
3NΒιβλιοθήκη NH2N2 N- 脒 基 组 胺
H N N N H
NH NH2
组 胺 激 动剂 大 剂 量 使用 ， 拮 抗 胃 酸 分泌 H N
活 性 是 3 的 10倍 , 口 服 有 效 肾 损 伤 及 中 性 粒 细 胞 缺 乏症 S S N H N H CH3 H N N CH3 S N H N CN N H CH3
临床使用药物
咪唑类 呋 喃类
H N N CH3 S N H N CN N H CH3 H3 C H3 C N O S N H NO2 N H CH3
6 西 咪 替 丁 (Cimetidine) 1977年 噻唑 类
N H2 N H2 N N N S S
7 雷 尼 替 丁 (Ranitidine) 1981年
H 3 N 布立马胺 （Burimamide) N
S N H N H CH3
N
1972, Black. 第 一 个 进 入 临 床 抑 酸 作 用 是 2 的 100倍 口 服生 物利 用 度 低
4 硫代 布立马胺 (Thiaburimamide) 抑 酸 活性 有 所 增 强
6 西 咪替丁 (Cimetidine) 活 性 强 于 5, 无 5 的 毒 副 作 用 1977年 上市
+
Smiles 重 排 + N
S HN OH NH N S OH
1 2 3
H N
5 4
N
NH2
Histamine
西咪替丁的发现--开辟了抗溃疡药新领域
Leading compound
1 2
咪 唑 环 5位 H N 推 电子 基团 CH3 H2受 体 拮 抗作 用 增 强 NH2 H N N CH3 S 5 甲 硫米特 (Metiamide) N H S N H CH3
内 源性 组胺 胃泌 素 乙 酰 胆碱
+
胃 粘膜 壁 细 胞 组胺 受 体 胃泌 素 受 体 乙 酰 胆碱 能 受 体
第二信使 (cAMP、Ca2+)
启 动质 子 泵 H+/K+ -ATP 酶
将 细 胞内 H＋ 泵 出 细 胞 外， 向 胃 腔 分泌 高 浓 度 胃 酸
第二节 H2受体拮抗剂

上世纪60年代, 研究组胺(Histamine) H2受体及 其拮抗剂