顺铂治疗急性肾损伤的研究近况
中医药抗顺铂肾毒性的研究进展
配合西药综合治疗，对改善肾功能、延缓病情收到较满意的效果。 邱玉文等Ｉ“Ｉ以长坤冲剂（北芪、党参、泽泻、吴茱萸等８味药按一定 比例制成２．６９／ｍＬ药液）连续８ ｄ灌胃，能明显降低顺铂引起的大 鼠尿素氮（ＢＵＮ）升高，同时肾组织学损害也明显减轻，临床对顺铂 化疗患者有较好保护作用ｔｕ Ｊ。章杰“，Ｉ在临床用药中体会到，复方丹 参片（每次３片，３次／ｄ）、六味地黄丸（每次６ ｇ，２次／ｄ）在防治顺 铂肾毒性方面有良好疗效。
２．２
单味中药及其提取物 通过动物实验及临床实践发现，中药黄芪能明显减轻顺铂所
致的肾损害，增强顺铂的抗肿瘤活性，能替代或部分替代常规大剂 量顺铂化疗的水化治疗，尤其适用于心肺功能不全不能耐受水化 的患者““”ｌ。陈妍等‘１９Ｉ报道，临床口服冬虫夏草对顺铂引起的肾 损害有明显的改善作用。灵芝多糖可能通过提高超氧化物歧化酶 （ＳＯＤ）活性，清除顺铂诱发生成的氧自由基，抑制血液和肾皮质组 织脂质过氧化反应，减轻顺铂肾毒性，但不影响顺铂的抗肿瘤活 性㈨。２Ｉ。陈知航等【２３１报道，绿茶多酚（ＧＴＰ）灌胃预处理可抑制顺铂 引起的谷胱甘肽过氧化酶（ＧＳＨ—Ｐｘ）活性下降，并能促进铂经尿排 泄，减轻了顺铂的肾毒性。田同荣㈨１在临床实践中对大剂量顺铂治 疗的患者采用饮绿茶的方法，收到了同样的效果。刘晓华等ｍ。６｜发 现，川Ｉ芎嗪（ＴＭＰ）通过明显降低Ｂａｘ／Ｂｃｌ２比值呈剂量依赖性降低 顺铂肾损伤。李昱辰等（２７１通过体内、体外实验观察到姜黄素（ＣＭＮ） 可明显减轻顺铂引起的肾脏损伤，但对顺铂抗肿瘤细胞增殖作用 无明显影响。刘勇等［２ｓ１报道，大蒜素、沙棘油对顺铂肾损害有明显 的预防作用，尤其第５天预防作用显著。南海波等Ｌ２。１研究认为，水 飞蓟宾（ＳＢ）可能通过清除自由基、抑制脂质过氧化形成、提高机体 抗氧化能力而起到预防顺铂肾毒性的作用。
顺铂肾毒性机制及其防护的研究进展
顺铂肾毒性机制及其防护的研究进展作者：曾健劳山来源：《中国实用医药》2008年第10期顺铂(CDDP)是一种高效广谱的抗肿瘤药，容易引起胃肠道反应、骨髓抑制、耳毒性等不良反应。
尤其是它在肾脏中高聚集、高排泄、高代谢，其肾毒性作用尤为突出。
统计显示[1]，临床顺铂化疗肾损害发生率为25%~35%，如何降低其肾毒性，是目前急需解决的课题。
1 顺铂肾毒性机制顺铂在高氯环境下活性低，但当其进入低氯的细胞内液后活性增高，很快发生水合解离，生成带正电荷的水合配离子，受DNA静电引力的作用，向细胞核迁移，形成 cis-［Pt(NH3)2］2/DNA加合物。
加合作用改变了DNA正常复制模版的功能，引起DNA复制障碍，从而抑制肿瘤细胞的分裂[2]。
顺铂的肾毒性是否与这一机制有关尚未明确。
研究表明，氧化性损伤是顺铂肾毒性的机制之一。
顺铂可引起大鼠血浆和肾皮质巯基、谷胱甘肽过氧化物酶(GSH-Px)减少，丙二醛(MDA)的增高[3]。
顺铂在水合代谢过程中会产生大量的氧自由基，自由基引起肾损伤作用的表现在[4]:①膜脂质过氧化反应和膜蛋白功能的受损以及线粒体膜脂质过氧化导致线粒体功能抑制；②蛋白质功能抑制；③破坏核酸及染色体。
顺铂引起的肾小管上皮细胞内钙超载可能在其肾毒性过程中起了重要作用。
除了顺铂氧化应激造成的细胞膜和膜蛋白的损伤，可引发Ca2+内流的增加外，调节细胞内溶质钙的另一个重要因素是内质网(ER)的钙泵。
研究显示给予大鼠顺铂染毒后，可以引起肾脏ER钙泵的活性增加，这可能是顺铂引起的细胞毒的一个有用标记，还可能是顺铂引起肾毒的一个机制[5]。
钙超载引起的严重后果是它可使通过Ca2+介导的一些代谢过程活化，引起细胞的代谢混乱。
NO亦可能参与顺铂肾毒性的过程。
在体内NO是L-精氨酸(L-Arg)和分子氧在一氧化氮合成酶(NOS)催化下生成的。
NO在ARF中是一种具有双重作用的细胞因子，NO可以舒张血管改善微循环，从而保护肾功能。
顺铂致急性肾损伤的研究进展
顺铂致急性肾损伤的研究进展孟晓燕【摘要】顺铂为临床上广泛应用治疗多种实体肿瘤的化疗药物,但在正常组织器官中的不良反应,尤其是肾毒性限制了其临床应用.应用顺铂治疗后,大约1/3的患者可出现肾功能异常,甚至急性肾损伤.近年关于顺铂不良反应的研究聚焦于顺铂肾毒性的发生机制,尤其是在引起肾小管上皮细胞死亡、炎性反应的信号转导通路方面.最近自噬也被证实参与顺铂导致地细胞损伤,虽然已发现一些预防顺铂肾毒性的方法,但大多数保护方法均较局限,因此,更好地理解顺铂肾毒性作用机制,对于顺铂肾毒性防治将具有十分重要意义.该文就顺铂致急性肾损伤作用机制研究进展作一综述.【期刊名称】《医学综述》【年(卷),期】2014(020)021【总页数】3页(P3949-3951)【关键词】顺铂;肾毒性;急性肾损伤【作者】孟晓燕【作者单位】广西医科大学第四附属医院肾内科,广西柳州545005【正文语种】中文【中图分类】R969.320世纪70年代以来，顺铂已被临床广泛用于治疗多种恶性肿瘤，包括睾丸癌、卵巢癌、膀胱癌、宫颈癌、头颈部恶性肿瘤以及小细胞或非小细胞肺癌等，是治疗实体肿瘤最有效和常用的药物之一，但在正常组织中的严重不良反应常限制其临床应用，顺铂不良反应有耳毒性、胃肠道毒性、骨髓抑制、变态反应及肾毒性[1-2]，其中肾毒性最常见，顺铂治疗后，约1/3患者出现肾功能障碍导致急性肾衰竭[1,3-4]，其剂量相关的肾毒性大大限制了临床应用。
目前顺铂致肾损伤机制仍未完全明确，近年研究发现炎症介质、坏死、凋亡、氧化应激、自噬等均可能为顺铂致急性肾损伤原因，该文就顺铂致急性肾损伤作用机制的研究进展予以综述。
1 炎性介质Deng等[5]发现抗炎因子白细胞介素10可减轻顺铂导致的肾组织损伤及肾小管上皮细胞的死亡，由此提出在顺铂肾毒性中，有大量促炎性反应细胞因子及趋化因子参与。
顺铂触发的炎性反应可引起肾组织损伤及功能障碍，出现急性肾损伤[6]。
顺铂致大鼠急性肾损伤肾组织细胞凋亡及NGAL的相关性研究
顺铂致大鼠急性肾损伤肾组织细胞凋亡及NGAL的相关性研究目的：研究顺铂（Cisplatin，CDDP）致大鼠急性肾损伤（AKI）模型中肾组织细胞凋亡及肾组织中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白（NGAL）变化及相关性。
方法：将36只健康雄性Wistar大鼠随机分为盐水对照组（CN组）与顺铂模型组（CP组），CP组为腹腔单次注射顺铂10 mg/kg，CN组腹腔注射同顺铂组等容量生理盐水，观察应用顺铂后12、24、48、96、144 h各组大鼠血清肌酐（Scr），肾组织细胞凋亡及NGAL变化。
结果：与CN组相比，CP组48 Scr 开始升高，144 h达峰值；CP组12 h肾组织凋亡细胞开始增多，48 h增加最明显；CP组12 h NGAL在肾小管上皮细胞中表达增强（P＜0.05），48 h表达最明显。
肾组织细胞凋亡同NGAL表达显著相关（r=0.925，P＜0.01）。
结论：细胞凋亡可能是CDDP致大鼠AKI早期致病机制之一，NGAL不仅是早期肾损伤的标记物，还可能参与AKI发病机制。
急性腎损伤（acute kidney injury，AKI）是常见的内科疾病，也是急危重症常见的合并症，与较高的死亡率和不良预后相关[1]。
关于我国AKI的一项横断面研究指出，2013年我国有（140～290）万AKI患者住院，AKI住院死亡率达12.4%，而71.6%的患者在诊断AKI时或之前有肾毒性药物应用[2]。
提示药物相关性AKI可能已经成为我国巨大的医疗负担。
顺铂（Cisplatin，CDDP）是一种广泛应用的抗癌药物，剂量相关的肾毒性大大限制了其临床应用，中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白（NGAL）是有前景的AKI早期损伤标记物，前期的工作也发现，CDDP致大鼠AKI早期即存在血、尿NGAL升高[3]，目前关于NGAL 研究主要集中于作为早期诊断，预后评估的生物学标记物及参与疾病发病两方面，在生理情况下或不同的疾病病程中，NGAL扮演着不同甚至截然相反的角色，国内不少研究仅关注于NGAL的早期诊断特性，忽略其生理特性及在疾病发病机制中的角色。
顺铂肾损害的基础研究
的变化及意义［ 齐鲁 医学杂 志，０ ４ １ （ ） １—３ 刀． ２ ０ ，９ ５ ：２１．
［ ３ 陈 小莉 ， 东 联 ． 黄 醇 结 合 蛋 自 研究 进 展 ［］ 肠 外 与肠 内 营 １］ 蔡 视 Ｊ．
养 ，０ ０ ７ １ ： ３ ５ ． ２０ ， （） ５ －５
旁 分 泌 合 成 代 偿 性 增 高 ， 时 Ｉ － 解 减 少 ， 终 导 致 同 ＧＦ１降 最 Ｉ Ｆ １ 平 增 高 。Ｂ ｒ ａ等 ［ 发 现 Ｔ Ｄ 患 者 Ｉ － Ｇ －水 ａｋ ｉ １Ｍ ＧＦＩ和 Ｉ — Ｇ
床 意 义 ［］ 中华 肾 脏 病 杂 志 ，０ ０ ８ ２ ：２ ． Ｊ． ２０ ， （） １ ６ ［ １ 叶 山东 ． 系 列 蛋 白测 定 对 糖 尿 病 肾 病 的 诊 断 价值 ［ ］ 中 国 １］ 尿 Ｊ．
临 床 医 学 杂 志 ，０ ４ ７ １ ：６６． ２０ ， （） ６ —９ ［ ２ 牟 晓峰 ， １］ 朱 婕 ， 红霞． 尿病肾病病人尿视 黄醇结合蛋 白 李 糖
是糖尿病肾病时 ， 由于 肾小 球 系膜 损 伤 ， 导致 肾 脏局 部 Ｉ － ＧＦ １
［ ］ 刘 振 平 ， 艳 玲 ， 菊 明． ９ 张 陆 糖尿 病 肾病 的标 记 物 ［］ 中华 肾脏 病 Ｊ．
杂志 ， ９ ９ １ （ ） ３ ０３ １ １９ ，５ ６ ：９－９ ．
［Ｏ 徐 晓玲 ， 家 富 ． １］ 俸 ２型糖 尿病 患 者 尿 中 转 铁 蛋 白 浓 度 测 定 的 临
Ｆ Ｐ ｌ 微 量 蛋 白尿 组 显 著 高 于 无 蛋 白尿 组 ， Ｉ ＿ Ｂ＿在 且 ＧＦ１与 肾 小 球 滤过 率 相 关 。 进 一 步 提 示 了 Ｉ － 尿 微 量 自 蛋 白联 ＧＦ１与 合检测 ， 提高 Ｄ 能 Ｎ早 期 诊 断 的 敏 感 性 。 综上所述 ， 随着 Ｄ 患 者 的 日益 增 多 ， 经 有 越 来 越 多 Ｍ 已 的 ＤＮ早 期 诊 断指 标 被 提 出 ， 的实 践 也 在 不 断 的进 行 。在 新 此形势下 ， ＤＮ早 期 诊 断 在 Ｉ 上 必 将有 更 灵 敏 、 Ｉ 缶床 更准 确 的 方
中医药抗顺铂肾毒性的研究进展
精不能化气 ， 致肾气虚弱。 者相互影响 ， 亦 两 导致 脾 肾两 虚 。 主 运 脾
化 ， 司 开 阖 ， 肾 两 虚 ， 脾 失 健 运 ， 失 开 阖 ， 成 湿 浊 壅 塞 三 肾 脾 则 肾 造
中医学者在顺铂 肾毒性的防治方面进行 了临床 与实验研究 ， 可为 临床更好地运 用顺铂提供参考 。
关键 词 ： 顺铂 ； 肾毒 性 ； 中药 ； 展 进 中 图分 类号 ： ２ ５ ６ Ｒ ７ ． Ｒ ８． ；９９ １
文 献标 识 码 ： Ａ 文 章编 号 ：０ ６— ９ １ ２ １ ）４— ０ ４ ２ １ ０ ４ ３ （０ ０ １ ０ ８ —０
顺 铂 所 致 肾 损 害 属 中 医学 “ 毒 ” 畴 ， 肾毒 性 化 疗 药 物 顺 药 范 因
芪 ３ ， ０ｇ党参 １ ， ５ｇ 白术 １ ， ５ｇ 山药 １ ， ５ｇ 山萸肉 １ ， ２ｇ茯苓 ２ ， ０ｇ补骨
脂 １ ， ２ｇ丹参 ３ ， ０ｇ泽泻 １ ， 母 草 ３ ， 实 １ ， 黄 １ ） 基 ５ 益 ｇ ０ 枳 ｇ ０ｇ大 ０ｇ为 础， 随证 加减 ， 煎 服 用 ， 剂 ／ ； 中药灌 肠 方 （ 水 １ ｄ以 生牡 蛎 ５ ， 米 ０ｇ生槐 ３ ， 大 黄 １ 水 煎 取 汁 ）５ Ｌ保 留灌肠 ， ／ ， 用 １ ； ０ｇ生 ０ｇ １０ｍ １次 ｄ连 ０ｄ 并 配 合 西 药 综 合 治 疗 ， 改 善 肾功 能 、 缓 病 情 收 到 较 满 意 的 效 果 。 对 延 邱 玉 文 等 … 以 长坤 冲剂 （ 芪 、 参 、 泻 、 北 党 泽 吴茱 萸等 ８ 药 按 一定 味 比例 制 成 ２ ６ｇ ｍ ． ／ Ｌ药 液 ） 续 ８ｄ 胃 ， 明显 降 低 顺铂 引起 的 大 连 灌 能 鼠尿 素 氮 （ Ｕ 升 高 ， 时 肾组 织 学 损 害 也 明显 减 轻 ， 床 对顺 铂 Ｂ Ｎ） 同 临
顺铂肾毒性机制及其防护的研究进展
顺铂肾毒性机制及其防护的研究进展曾健劳山顺铂(CDDP)是一种高效广谱的抗肿瘤药,容易引起胃肠道反应、骨髓抑制、耳毒性等不良反应。
尤其是它在肾脏中高聚集、高排泄、高代谢,其肾毒性作用尤为突出。
统计显示[1],临床顺铂化疗肾损害发生率为25%~35%,如何降低其肾毒性,是目前急需解决的课题。
1顺铂肾毒性机制顺铂在高氯环境下活性低,但当其进入低氯的细胞内液后活性增高,很快发生水合解离,生成带正电荷的水合配离子,受DNA静电引力的作用,向细胞核迁移,形成c i s-[P t (NH3)2]2/DNA加合物。
加合作用改变了DNA正常复制模版的功能,引起DNA复制障碍,从而抑制肿瘤细胞的分裂[2]。
顺铂的肾毒性是否与这一机制有关尚未明确。
研究表明,氧化性损伤是顺铂肾毒性的机制之一。
顺铂可引起大鼠血浆和肾皮质巯基、谷胱甘肽过氧化物酶(G S H-Px)减少,丙二醛(M DA)的增高[3]。
顺铂在水合代谢过程中会产生大量的氧自由基,自由基引起肾损伤作用的表现在[4]:¹膜脂质过氧化反应和膜蛋白功能的受损以及线粒体膜脂质过氧化导致线粒体功能抑制;º蛋白质功能抑制;»破坏核酸及染色体。
顺铂引起的肾小管上皮细胞内钙超载可能在其肾毒性过程中起了重要作用。
除了顺铂氧化应激造成的细胞膜和膜蛋白的损伤,可引发Ca2+内流的增加外,调节细胞内溶质钙的另一个重要因素是内质网(ER)的钙泵。
研究显示给予大鼠顺铂染毒后,可以引起肾脏ER钙泵的活性增加,这可能是顺铂引起的细胞毒的一个有用标记,还可能是顺铂引起肾毒的一个机制[5]。
钙超载引起的严重后果是它可使通过Ca2+介导的一些代谢过程活化,引起细胞的代谢混乱。
NO亦可能参与顺铂肾毒性的过程。
在体内NO是L-精氨酸(L-A rg)和分子氧在一氧化氮合成酶(NO S)催化下生成的。
NO在AR F中是一种具有双重作用的细胞因子,NO可以舒张血管改善微循环,从而保护肾功能。
顺铂肾损伤机制的研究及进展
此铝 制品也不宜作煎药用具 。
５ 讨 论
煎药 忌 铁 ， 被 历 史 医 学重 视 。含 鞣 质 类 成 分 的 中 药 遇 早
铁 发 生化 学反 应 ， 生 沉 淀 ； 含 有 不 饱 和 碳 链 油 脂 ， 生 素 产 而 维
汤 剂 药 物 是 一 个 效 复 杂 的剂 型 ， 是 一 个 应 用 广 泛 疗 效 也
大， 因此 认 为 铂 类 药 物 是 以被 动 扩散 的 方 式 通 过 细 胞 的浆 膜
而进入细胞 ， 而且 细 胞 对 顺 铂 的摄 取 不 具 饱 和 性 ， 即使 达 到 药 物 溶 解 度 极 限 仍 能 进 入 细 胞 ［ 。 Ｃ ｎ ｏａ Ｃ等 研 究 发 现 ５ ］ ｏ ｐ ｌｔ 顺 铂 在 排 泄 的过 程 中 ， 铂 及 其 代 谢 产 物 在 肾小 球 滤 过 的 同 顺 时 ， 可 在 肾小 管 再分 泌 和 再 吸 收 。这 些 研 究 说 明顺 铂 在 也 ］ 肾脏 组 织 中 的 高 浓 度 分 布 和 长 时 间 蓄 积 是 顺 铂 肾毒 性 作 用
（ 西 医 科 大 学 第 一 附属 医 院脊 柱 骨科 ， 西南 宁 ５ ０ ２ ） 广 广 ３ ０ １
［ 键 词］ 顺 铂 ； 关 肾损 伤 ； 胞 毒 作 用 ； 由基 ； 亡 细 自 凋