替代性毒理学研究的新进展与应用
毒理学研究方法创新及预警技术发展前景
毒理学研究方法创新及预警技术发展前景近年来，随着越来越多的化学物质的广泛应用，人们对于毒性物质的研究和认识变得尤为重要。
毒理学研究方法的创新以及毒性预警技术的发展，对于保障公众健康和环境安全具有重要意义。
本文将探讨毒理学研究方法的创新以及毒性预警技术的发展前景。
首先，毒理学研究方法的创新是提高毒物评估准确性和效率的关键。
毒物评估是毒理学的核心内容，它需要对化学物质对生物体产生的毒性进行评估和预测。
以往的毒理学研究主要依赖于动物模型，然而该方法不仅需要大量经费和时间，而且还存在伦理和动物福利方面的问题。
因此，研究人员开发了许多替代方法，例如体外模型和计算机模拟等，以减少对动物实验的依赖。
其中一种重要的创新方法是体外模型。
体外模型是指将细胞或组织通过离体培养的方式进行研究。
与动物模型相比，体外模型可以提供更接近真实情况的结果，并且更便捷、经济。
例如，体外细胞毒性测试可以使用人体细胞培养物来评估化学物质对人体的毒性。
此外，体外模型还可以逐渐模拟复杂的生理和生化过程，提高毒物评估的准确性。
另外一种创新方法是计算机模拟。
计算机模拟是指使用计算机软件和数学模型对化学物质对生物体的影响进行预测。
计算机模拟可以快速且准确地预测毒性作用机制、生化代谢途径、毒物分布和排泄等，从而为毒物评估提供重要的参考依据。
此外，计算机模拟还可以帮助研究人员发现新的毒性机制和新的靶点，从而推动毒理学领域的研究进展。
除了毒理学研究方法的创新，毒性预警技术的发展也是一个备受关注的领域。
毒性预警技术的目标是在化学品或药物上市前，通过检测和评估其潜在毒性，从而及早识别和预测潜在的危害。
这种技术的发展可以帮助相关部门和企业制定相应的控制措施，以保护公众和环境的健康。
当前，毒性预警技术主要包括传统的实验动物模型和体外模型。
然而，这些方法存在着很多限制和不足。
为了克服这些问题，研究人员正在开发并应用多种高通量筛选技术。
这些技术可以同时测试大量样本，并提供快速准确的毒性评估结果。
等效替代法研究力的合成-概念解析以及定义
等效替代法研究力的合成-概述说明以及解释1.引言1.1 概述概述等效替代法是一种在研究中常用的方法，其基本概念是用一种方法或实验结果替代另一种方法或实验结果，以达到相同或相似的效果。
这种方法的应用范围非常广泛，可以用于各种科学研究领域，包括化学、生物学、医学等。
等效替代法的出现和应用，不仅可以提高研究效率，减少动物实验和资源消耗，还可以降低实验数据的方差，提高实验重复性和可靠性。
在本文中，我们将主要探讨等效替代法在研究力合成中的应用。
通过对等效替代法的概念、应用和在研究力合成中的作用进行深入分析，旨在揭示其在科研领域中的重要性，并展望其未来的发展前景。
1.2 文章结构文章结构部分的内容可以包括以下内容：文章结构部分旨在介绍整篇文章的组织结构和内容安排，以便读者对文章有一个整体的了解。
首先，本文将从引言部分开始，简要介绍等效替代法研究力合成的背景和意义，引出接下来的正文内容。
接着，正文部分将包括等效替代法的概念介绍、其在不同领域的应用案例分析，以及重点讨论等效替代法在研究力合成中的作用和意义。
最后，结论部分将总结等效替代法在研究力合成中的重要性和意义，并展望其在未来的发展方向和应用前景。
通过以上结构的安排，本文将全面深入地探讨等效替代法在研究力合成中的作用和意义，使读者对这一主题有一个清晰的理解和认识。
1.3 目的本文旨在研究等效替代法在研究力合成中的应用。
通过深入探讨等效替代法的概念和应用，以及其在研究力合成中的作用，旨在总结并归纳等效替代法对研究力合成的重要性和意义。
同时，本文还将展望等效替代法在未来的发展，并探讨其在研究力合成领域中的潜在价值和作用，为相关领域的研究工作提供理论和方法上的指导。
通过本文的研究，旨在为等效替代法在研究力合成领域的应用和推广提供理论支持和实践指导。
2.正文2.1 等效替代法的概念等效替代法是指在不改变研究对象性质的基础上，通过一定的转换或替代，将原有的研究对象转化为另一种相似的形式，以实现研究的目的。
PFOS_及其新型替代物OBS_的生态毒理研究进展
生态毒理学报Asian Journal of Ecotoxicology第18卷第6期2023年12月V ol.18,No.6Dec.2023㊀㊀基金项目:国家自然科学基金面上项目(42077382);环境化学与生态毒理学国家重点实验室开放基金资助项目(KF2020-07);中央高校基本科研业务费专项资金(3132023528)㊀㊀第一作者:杨云慧(1999 ),女,硕士研究生,方向为环境毒理学,E -mail:*****************㊀㊀*通信作者(Corresponding author ),E -mail:******************.cnDOI:10.7524/AJE.1673-5897.20230801001杨云慧,张博翔,田明明,等.PFOS 及其新型替代物OBS 的生态毒理研究进展[J].生态毒理学报,2023,18(6):39-50Yang Y H,Zhang B X,Tian M M,et al.Research progress in ecotoxicology of PFOS and its novel alternative OBS [J].Asian Journal of Ecotoxicology,2023,18(6):39-50(in Chinese)PFOS 及其新型替代物OBS 的生态毒理研究进展杨云慧,张博翔,田明明,徐丹*大连海事大学环境科学与工程学院环境系统生物学研究所,大连116026收稿日期:2023-08-01㊀㊀录用日期:2023-10-06摘要:全氟辛烷磺酸(perfluorooctane sulphonate,PFOS)属于全氟及多氟烷基化合物(per -and polyfluoroalkyl substances,PFASs),是持久性有机污染物的一种,已经被各国禁用㊂作为PFOS 的替代品,全氟壬烯基苯磺酸钠(sodium p -perfluorinated noneoxy -benzen sulfonate,OBS)已经在中国被广泛生产使用,并已在环境和人体中检出㊂本文对已有的PFOS 及OBS 的研究进行综述,总结了它们的环境行为㊁人群暴露㊁毒性效应,建议虽然OBS 的生物蓄积性弱于PFOS ,但OBS 的生物毒性依然值得关注㊂本文还对该综述存在的局限性进行了讨论并对今后的研究方向做了展望㊂关键词:PFASs ;PFOS ;OBS ;环境特征;生物毒性文章编号:1673-5897(2023)6-039-12㊀㊀中图分类号:X171.5㊀㊀文献标识码:AResearch Progress in Ecotoxicology of PFOS and Its Novel Alternative OBSYang Yunhui,Zhang Boxiang,Tian Mingming,Xu Dan *Institute of Environmental Systems Biology,College of Environmental Sciences and Engineering,Dalian Maritime University,Dalian 116026,ChinaReceived 1August 2023㊀㊀accepted 6October 2023Abstract :Perfluorooctane sulfonate (PFOS)belongs to perfluorinated and polyfluoroalkyl compounds (PFASs),and is a persistent organic pollutant that has been banned worldwide.As a substitute for PFOS,sodium p -perfluori -nated noneoxybenzenesulfonate (OBS)has been widely produced and used in China,and has been detected in various environment media and human body.This article conducts a review of existing research on PFOS and OBS,summarizing their environmental behavior,population exposure,and toxic effects.It is recommended that although the bioaccumulation of OBS is weaker than that of PFOS,the biological toxicity of OBS still deserves attention.This article also discusses the limitations of this review and provides prospects for future research directions.Keywords :PFASs;PFOS;OBS;environmental characteristics;biological toxicity ㊀㊀全氟及多氟烷基化合物(per -and polyfluoroalkylsubstances,PFASs)是以烷基链为骨架,碳链上的全40㊀生态毒理学报第18卷部或部分氢原子被氟原子取代的一类人工合成的有机化合物[1]㊂由于碳氟键具有极高的键能,因此PFASs在高温㊁强酸强碱环境下不易被降解,具有较高的化学稳定性,因此被广泛地应用于工业和消费领域[2]㊂全氟辛烷磺酸(perfluorooctane sulphonate,PFOS)是应用最为广泛且影响最大的PFASs之一,目前已在世界多个国家和地区被禁用[3]㊂随着PFOS的禁用,大量替代物随之产生,其中全氟壬烯基苯磺酸钠(sodium p-perfluorinated none-oxybenzen sulfonate,OBS)是广泛使用的新型替代品之一㊂近年来,在油田周围区域㊁自然水体㊁人体等多种环境介质及生物体检测到OBS的存在,例如大庆油田周边水域OBS含量最高达3.9ˑ103ng㊃L-1[4]㊂与PFOS相比,OBS同样具有持久性㊁生物累积性和毒性,并且没有太大改善㊂虽然OBS已有40多年的使用历史,但是其环境行为和许多毒理学效应仍未可知,随着OBS的大范围使用,可以预知OBS将在环境中广泛存在㊂因此,本文旨在对PFOS及其新型替代物OBS的环境行为㊁人群暴露的健康危害和毒性效应等方面的研究结果进行总结,为今后相关的研究调查和科学实验提供重要参考㊂1㊀PFOS与OBS的特性和应用(Characteristicsand applications of PFOS and OBS)PFOS(C8HF17O3S,分子量500),是一类人工合成的氟表面活性剂,具有疏水㊁疏油㊁高表面活性等优良性能,因此广泛应用于毛毯㊁皮革㊁表面活性剂等消费和工业领域[5]㊂然而自20世纪90年代以来,大量研究表明,PFOS具有环境持久性㊁生物累积性㊁长距离迁移能力㊁生物放大效应以及多种生物毒性[6-7]㊂鉴于PFOS的多种危害已严重影响了人体健康和生态环境,全球最大的PFOS生产商3M 公司于2000年宣布逐步停止PFOS的生产使用; 2009年联合国环境规划署通过‘斯德哥尔摩公约“,正式将PFOS及其盐类列为新污染物,以期逐步减少并最终禁用该类物质[3]㊂OBS(C9F17OC6H4SO3Na,分子量626)是以六氟丙烯为原料通过齐聚反应合成的,在合成过程中产生了4种同分异构体,目前关于OBS的研究主要集中在OBS-c㊂作为PFOS的替代物,OBS与PFOS 结构不同(图1),OBS是支链结构,且多了双键㊁醚键和苯环,但是二者之间也存在许多相似的特性㊂OBS是20世纪70年代由中国上海有机氟材料研究所成功合成的[8],主要在我国广泛应用㊂相比于PFOS,OBS的生产成本更低,性价比相对较高,具有疏水疏油㊁良好的耐热性㊁化学惰性高等特性,常用于生产氟蛋白泡沫高效灭火剂和石油开采助剂,还应用于钢板清洗㊁印刷等工业领域[9-10]㊂自PFOS禁用后,产量大幅增加,目前年产量大约3500t[11]㊂随着OBS的广泛应用,目前已在环境和人体中检测到,但是关于OBS对环境及人类的潜在风险尚不明确㊂图1㊀全氟辛烷磺酸(PFOS)和全氟壬烯基苯磺酸钠(OBS)异构体结构式Fig.1㊀The structural formulas of perfluorooctane sulphonate(PFOS)and sodium p-perfluorinated noneoxybenzen sulfonate(OBS)isomers第6期杨云慧等:PFOS及其新型替代物OBS的生态毒理研究进展41㊀2㊀PFOS与OBS的环境检出(Environmental de-tection of PFOS and OBS)环境中的PFASs的来源可分为直接来源和间接来源,直接来源包括PFASs生产过程中废物处理(污水处理㊁垃圾填埋等),PFASs产品的使用等;间接来源包括PFASs的降解等[12]㊂由于PFASs的特性,导致PFASs在各种环境介质广泛存在,并最终通过食物网㊁食物链进入生物体内(图2)㊂目前,已在土壤㊁沉积物㊁水体㊁大气等环境介质中检测到PFOS及其替代物OBS的存在,表1中列出了PFOS 和OBS在部分区域的环境介质中的检测浓度㊂2.1㊀土壤㊁沉积物PFASs可以通过点源(污水处理㊁垃圾填埋等)或者扩散源(大气沉降等)排放到土壤中,而土壤中的PFASs可以通过挥发㊁扩散等方式进入到大气㊁水体㊁并通过食物链转移到生物体内,因此土壤浓度是环境中PFASs的污染程度的重要参考指标[13]㊂在我国珠江三角洲区域土壤检测发现,PFOS是主要污染物之一,平均相对百分含量为75%,土壤浓度范围是0.05~2.41ng㊃g-1[14]㊂从我国黄海和东海的沉积物中PFASs检测来看,PFOS平均检测含量为0.002~0.558ng㊃g-1[15]㊂在我国天津渤海湾地区周围区域的沉积物中检测到OBS,检出率为77%[10]㊂在我国宿迁一家氟化工生产厂附近河流沉积物样品中检测到OBS,浓度范围为0.58~81.50ng ㊃g-1[16]㊂在我国大庆油田周边湖泊底泥2次采样结果表明,OBS含量分别为7.25ng㊃g-1和59.87ng㊃g-1[17]㊂这说明在OBS生产使用区域,土壤中含量较高,对周边环境㊁人群存在潜在危害㊂2.2㊀水体水体中的PFASs来源很多,包括工业废水等的直接排放,土壤和沉积物的渗入㊁大气沉降㊁降雨降雪等[18]㊂PFOS生产使用历史长达60年,由于其结构特性具有环境持久性,虽然PFOS目前已被禁用但是仍可以在世界各地的水体中检测到其存在㊂在2012 2014年中国上海市黄浦江上层水体检测中发现,PFOS在所检测的14种PFASs中占比最高,平均浓度为139.6ng㊃L-1[19]㊂在我国及国外的各大水系,例如我国黄河[20]㊁法国塞纳河[21]等水体也都检测到PFOS的存在,且在所检测的PFASs中占比靠前㊂在我国渝北河和高碑店湖的地表水中检测到OBS的浓度分别为17.1ng㊃L-1和5.93ng㊃L-1,高于PFOS的浓度(分别为2.04ng㊃L-1和1.61ng㊃L-1)[22]㊂根据李闯修[17]等2015年2次在我国大庆油田周围湖泊及底泥采样的结果来看,油田周围湖泊PFASs 含量很高㊂在9种检测的PFASs中,OBS含量远高于其他PFASs,夏季采样结果为平均浓度409.73ng ㊃L-1,采样点最高浓度达3935ng㊃L-1;冬季采样结图2㊀全氟及多氟烷基化合物(PFASs)的环境来源和归趋Fig.2㊀Environmental sources and destinations of per-and polyfluoroalkyl substances(PFASs)42㊀生态毒理学报第18卷果为平均浓度296.73ng㊃L-1㊂Xu等[4]在我国大庆油田的稀疏油田区域㊁新开发油田区域㊁致密油田区域周围水域采样,均测得较高浓度的OBS㊂Qu 等[23]测定了我国江苏省常州市靠近长三角饮用水加工厂的工艺水流㊁上游水源水(长江和德胜河)和下游公共供水的31种PFASs的浓度,在夏季样品中检测到了OBS的存在㊂在我国太湖流域周围的8个饮用水加工厂的原水和处理后水的大部分样品中也检测到OBS的存在[24]㊂2.3㊀大气PFASs可以通过土壤和水体的挥发进入大气,在大气中进行运输和转化[25]㊂方祥光等[26]调查了2014年中国10个城市空气颗粒物中PFOS的浓度,浓度范围为0.12~14pg㊃m-3,平均浓度为2.1pg㊃m-3㊂2017年10月检测我国成都市空气颗粒物中PFASs含量,PFOS浓度为0.966~213pg㊃m-3,平均值为(13.9ʃ26.4)pg㊃m-3[27]㊂目前,OBS在大气中含量的报道较少,Yu等[28]在中国5个城市(北京市㊁济南市㊁南京市㊁常熟市㊁贵阳市)的120份空气颗粒物样品中检测到OBS的存在㊂3㊀PFOS与OBS的人群暴露风险(Population ex-posure to PFOS and OBS)人体暴露于PFASs的途径主要为经口摄入(饮水饮食)㊁呼吸道(呼吸㊁吸入粉尘颗粒等)㊁皮肤接触(PFASs产品的直接接触),借助的环境媒介包括水体㊁土壤㊁空气㊁室内/室外灰尘等[29](图3)㊂其中,饮食暴露是PFASs暴露最主要的途径,在蔬菜㊁谷物种子等食物中检测到PFOS[30]㊂血液是常用的反映人体内PFASs含量的生物基质,研究发现,PFOS在我国部分地区人体血液中含量较高,在我国多个城市(深圳市㊁重庆市㊁宜宾市㊁沈阳市㊁大连市)人群血表1㊀PFOS和OBS的环境检测浓度Table1㊀Environmental detection concentration of PFOS and OBS环境介质Environmental medium 地区AreaPFOS检测浓度Detection concentration of PFOSOBS检测浓度Detection concentration of OBS参考文献Reference土壤㊁沉积物Soil,sediments珠江三角洲Pearl River Delta0.05~2.41ng㊃g-1-[14]黄海和东海Yellow Sea,East Sea0.002~0.558ng㊃g-1-[15]江苏省宿迁市Suqian,Jiangsu-0.58~81.50ng㊃g-1[16]大庆市油田Daqing Oil Field-7.25ng㊃g-1和59.87ng㊃g-17.25ng㊃g-1and59.87ng㊃g-1[17]水体Water body上海市黄浦江Huangpu River,Shanghai139.6ng㊃L-1-[19]黄河Yellow River157.5ng㊃L-1-[20]渝北河Yubei River2.04ng㊃L-117.10ng㊃L-1[22]高碑店湖Gaobeidian Lake1.61ng㊃L-1 5.93ng㊃L-1[22]大庆市油田周围水域Waters around Daqing Oil Field-夏季样品平均浓度(Average concentration of summer samples):409.73ng㊃L-1冬季样品平均浓度(Average concentration of winter samples):296.73ng㊃L-1[17]大庆油田周围水域Waters around Daqing Oil Field-稀疏油田(Background area):6.90ng㊃L-1新油田(New oilfield):50.00ng㊃L-1老油田(Old oilfield):560.00ng㊃L-1[4]注:-为无可用数据㊂Note:-no data available.第6期杨云慧等:PFOS 及其新型替代物OBS 的生态毒理研究进展43㊀ toxicity damage Affect bone healthLung accumulationfoetalfood图3㊀PFASs 的暴露途径和对人体的影响Fig.3㊀Exposure pathways and effects of PFASs on human body液PFASs 分析均检测到较高浓度PFOS [31]㊂孕妇体内的PFASs 可以通过胎盘转移到胎儿体内,因此脐带血是重要的测定指标㊂在我国广州市㊁深圳市㊁贵港市3个城市的孕妇血液样本中检测到PFOS ,检出率达99%[32]㊂研究发现,在我国阜新市氟化工业园区周边孕妇的血清㊁胎盘㊁脐带血中均检测到OBS[33]㊂此外,在我国北京市地区的孕妇血清中检测到OBS 浓度为0.711ng ㊃mL -1,脐带血血清中OBS 浓度为0.604ng ㊃mL-1[34]㊂4㊀PFOS 与OBS 的毒性效应(Toxicity of PFOS and OBS )环境中存在的PFASs 最终能够进入生物体内并在体内蓄积,对生物体造成危害㊂目前,PFOS 已被证实存在着多种毒性,OBS 作为PFOS 的替代物,其毒性效应与PFOS 存在相似与差异(表2)㊂4.1㊀细胞毒性PFOS 对多种细胞具有毒性,能够引起成年小鼠的海马细胞凋亡率显著上升[35];在小脑颗粒细胞凋亡过程中起到促凋亡作用等[36]㊂PFOS 暴露处理人肝癌细胞(HepG2),在300~400μmol ㊃L -1时,PFOS 对细胞活力有轻微抑制,可以破坏细胞膜从而增加细胞通透性[37]㊂目前,有研究发现,OBS 暴露处理大鼠垂体GH3细胞,导致GH3细胞增殖抑制,通过激活p53-p21信号通路从而诱导GH3细胞过早衰老[38]㊂Wang 等[39]发现OBS 暴露处理HepG2细胞在80μmol ㊃L -1时能够抑制HepG2细胞的生长,且存在剂量依赖效应㊂此外,OBS 还能诱导HepG2细胞脂质积累,过氧化物酶体增殖物激活受体γ(peroxisome proliferators -activated receptors γ,PPAR γ)和CD36蛋白水平升高,这说明对于HepG2细胞而言,OBS 的毒性可能大于PFOS ㊂4.2㊀水生生物毒性研究发现,大型蚤暴露于PFOS 处理24h ,其半数致死浓度(LC 50)值为150.34mg ㊃L -1,暴露48h 的LC 50值为120.22mg ㊃L -1[40]㊂斑马鱼毒性试验发现PFOS 暴露处理48h 和96h 的LC 50分别为105.81mg ㊃L -1和133.53mg ㊃L -1;且PFOS 可以引起斑马鱼发生氧化应激反应,造成氧化损伤,存在剂量依赖效应[41]㊂Xu 等[4]研究发现,OBS 对斑马鱼和蝌蚪的96h -LC 50值分别为25.5mg ㊃L -1和28.4mg ㊃L -1㊂就PFOS 及OBS 对斑马鱼的急性毒性试验结果来看,虽然PFOS 在不同文献中实验结果存在差异[42],但是96h -LC 50均>10mg ㊃L -1,根据全球化学品统一分类和标签制度,PFOS 和OBS 应被列为急性毒性(对水生生物有害)的Ⅲ类化学品㊂此外,在我国渝北河和高碑店湖的野生鲫鱼中检测到了OBS ,且组织分布与PFOS 相似,血液>肝脏>肾脏>膀胱>性腺>肌肉[22];在斑马鱼中也检测到44㊀生态毒理学报第18卷表2㊀PFOS与OBS的毒性作用与机制比较Table2㊀Comparison of toxicity and mechanism between PFOS and OBS毒性类别Type of toxicity毒性比较Comparison of toxicityPFOS毒性Toxicity of PFOSOBS毒性Toxicity of OBS参考文献Reference细胞毒性Cytotoxicity 具有肝细胞毒性,在HepG2细胞上OBS毒性大于PFOSThey have hepatotoxicity,andOBS has greater cytotoxicitythan PFOS in HepG2cellsPFOS300~400μmol㊃L-1时对HepG2细胞活力有轻微抑制,破坏细胞膜PFOS(300~400μmol㊃L-1)slightlyinhibits the cell viability and disruptscell membrane in HepG2cellsOBS80μmol㊃L-1时就能够明显抑制HepG2细胞生长,引起脂质积累OBS(from80μmol㊃L-1)obviouslyinhibits cell growth and induces lipidaccumulation in HepG2cells[35-39]水生生物毒性Aquatic toxicity 具有急性毒性而PFOS的生物蓄积能力强于OBSThey have acute toxicity,andPFOS has stronger bioaccumula-tion ability than OBSPFOS的BCF更大,与特定蛋白结合能更大BCF of PFOS is larger with power-fully binding energy to specific pro-teinsOBS的BCF㊁与特定蛋白结合能比PFOS低BCF of OBS and its binding energyto specific proteins are lower thanthose of PFOS[4,22,40-47]发育毒性Development toxicity 导致胚胎发育异常而PFOS的发育毒性更大They can lead to abnormal em-bryonic development,and PFOShas stronger development toxici-tyPFOS降低斑马鱼胚胎孵化率,升高胚胎心率PFOS reduces the hatch ratio of ze-brafish embryos,and elevates heartrate in zebrafish embryosOBS影响斑马鱼幼体血管形态以及心脏功能OBS affects vascular morphologyand cardiac function in zebrafish lar-va[39,48-51]神经毒性Neurotoxicity 诱导多巴胺分泌失调,PFOS的神经毒性更强They cause the dysregulation ofdopamine secretion;PFOS hasstronger neurotoxicityPFOS破坏钙离子信号通路,多巴胺分泌减少PFOS disrupts calcium signalingpathway and decreases dopamine se-cretionOBS干扰Wnt信号通路,引起多巴胺分泌异常OBS interferes the Wnt signalingpathway and causes abnormal dopa-mine secretion[49,52-53]肝脏毒性Liver toxicity PFOS的肝脏毒性更大,造成肝脏损伤,但是机制与OBS不同PFOS has stronger liver toxicity,and causes liver damage but itsmechanism is different fromOBSPFOS能够和PPARγ稳定结合,诱导肝脏代谢紊乱破坏肝脏脂质代谢平衡PFOS can bind with PPARγand in-duce liver metabolic disorders anddisrupt lipid metabolism balanceOBS无法和PPARγ结合,但可以影响脂质基因和氨基酸而扰乱肝脏代谢平衡OBS cannot bind with PPARγ,butaffects lipid gene and amino acid,sothat interferes liver metabolic balance[54-59]肠道毒性Intestinal toxicity 破坏肠道屏障,肠道菌群失调,与脂质代谢失调㊁肝脏毒性密切相关They disrupt intestinal barrierand cause intestinal microbiotaimbalance,closely related tolipid metabolism disorders andliver toxicityPFOS引起肠道菌群失衡㊁肠道屏障损伤和肠道通透性增加,与肝脏损伤和代谢紊乱存在一定关联性PFOS causes intestinal microbiotaimbalance,intestinal barrier damage,and increased intestinal permeability,associated with liver damage andmetabolic disordersOBS引起肠道黏液分泌减少,离子转运异常,破坏肠道屏障,影响与代谢相关的菌群OBS causes a decrease in intestinalmucus secretion,abnormal ion trans-port,disruption of intestinal barriers,and affects metabolic related micro-biota[57-58,60-61]肾脏毒性Renal toxicity 在肾脏中蓄积,PFOS诱导肾细胞凋亡,但OBS肾毒性未知They can accumulate in the kid-ney;PFOS induces renal cellapoptosis,but it is not known a-bout OBS nephrotoxicityPFOS引起氧化应激,肾功能障碍PFOS induces oxidative stress,andrenal dysfunctionOBS可能具有潜在的肾脏毒性OBS may have potentialnephrotoxicity[43,62-65]微生物毒性Microbial toxicity 对微生物的活性㊁结构㊁基因表达等存在影响They affect microbial activity,structure,and gene expressionPFOS影响土壤中细菌的结构和基因表达PFOS affects the structure,and geneexpression of bacteria in soilOBS调节土壤中氨氧化微生物的丰度㊁结构OBS regulates the abundance andstructure of ammonia oxidizing mi-croorganisms in soil[11,66-67]第6期杨云慧等:PFOS及其新型替代物OBS的生态毒理研究进展45㊀类似的结果,OBS和PFOS在血液和肝脏中积聚最多,在肌肉中积聚最少[43],这主要是因为PFASs能够和某些蛋白质特异结合而肌肉中蛋白质含量低㊂分子对接实验发现,OBS与人血清白蛋白㊁肝脏脂肪酸结合蛋白结合,但是结合能均低于PFOS,因此OBS的生物富集能力小于PFOS[43-44]㊂斑马鱼暴露实验中测定OBS与PFOS的生物富集因子(biocon-centration factor,BCF)发现,PFOS的BCF大于OBS 的BCF,例如在斑马鱼幼体中检测到OBS的BCF 值为238.0~242.5,而PFOS的BCF值为644.2[45]㊂OBS与PFOS在斑马鱼体内的摄取速率常数相当,但是OBS的消除速率常数远大于PFOS,在斑马鱼幼体测得OBS的半衰期为69.7~85h,PFOS的半衰期为222.2h[45]㊂Wen等[46]研究发现,全氟烷烃的BCF随全氟化碳数量增加而呈现指数增加;因此OBS的BCF低于PFOS可能是由于其全氟化碳数低于PFOS㊂此外㊂传统PFASs的支链异构体相比直链异构体而言,在体内消除的速率更高[47],因此OBS的支链结构可能是导致其生物富集性低于PFOS的另一个原因㊂OBS与PFOS暴露除了导致斑马鱼幼体发育异常还能引起严重的氧化应激,并且Nrf2-ARE信号通路可能是引起氧化应激的机制之一[45]㊂这说明OBS虽然生物蓄积能力㊁与特定蛋白结合能力均低于PFOS,但是其水生毒性作用依然不能忽视㊂4.3㊀发育毒性和神经毒性研究发现,随着PFOS浓度的升高,斑马鱼胚胎孵化率越低,死亡率越高,存在着明显的剂量效应,并且存活的斑马鱼胚胎往往伴随着明显的心率升高,行动迟缓等现象[48]㊂PFOS还具有发育神经毒性,有研究发现,哺乳期和胚胎期小鼠PFOS暴露,不仅导致母鼠的妊娠期延长,还导致子代小鼠海马组织受到损伤,学习记忆能力下降[49]㊂根据Wang 等[39]研究发现,孕期小鼠暴露于OBS后,子代小鼠肝脏中出现OBS蓄积,且表现出酪氨酸代谢失衡和干扰脂质代谢㊂PFOS与OBS暴露引起斑马鱼幼体畸形,包括心包水肿㊁脊柱弯曲㊁身长缩短等;还会造成孵化时间延长㊁运动行为改变以及纤毛功能障碍,且与PFOS相比,OBS虽然毒性效应低于PFOS但是OBS导致血管形态改变并影响心脏功能[50]㊂OBS与PFOS能够引起斑马鱼幼体组织学改变㊁氧化应激和免疫畸变,且三者之间互相影响,进一步扰乱斑马鱼幼体发育[51]㊂此外,有研究证明,斑马鱼胚胎暴露于PFOS与OBS后,对斑马鱼幼体的运动能力具有相似的破坏作用,导致多巴胺能神经元数量显著降低,多巴胺分泌减少,且PFOS影响更强[52]㊂这在其他研究中也得到证实,成年斑马鱼暴露PFOS和OBS后,二者均引起斑马鱼中脑肿胀,多巴胺分泌减少,但是机制不同㊂PFOS暴露引起中脑肿胀导致钙离子信号通路失调,导致多巴胺分泌异常,进而影响热反应;OBS暴露引起中脑肿胀和室管膜细胞纤毛稳态破坏,破坏Wnt信号通路,最终导致多巴胺分泌异常,影响昼夜节律[53]㊂这说明PFOS和OBS暴露均具有发育毒性,导致胚胎发育过程中出现诸多问题,且毒性作用可以通过母体传给后代㊂由于结构的差异导致PFOS的神经毒性相对OBS更强,且二者在发育毒性上存在差别㊂4.4㊀肝脏毒性肝脏是重要的代谢器官,许多重要的代谢活动如脂肪酸代谢㊁葡萄糖代谢等都在肝脏中进行,肝脏也是部分PFASs生物积累的靶器官,目前关于肝脏毒性的研究较多㊂大量研究发现,PFOS能够在肝脏中积聚,诱导肝脏肿大,引起肝脏生化指标如甘油三酯㊁丙酮酸㊁血清总胆固醇增多,破坏肝脏脂质代谢平衡[54]㊂目前,已有研究阐明了PFOS对肝脏脂质代谢干扰的相关机制,小鼠暴露于一定浓度的PFOS后,肝细胞出现空泡化,外观肿大和变黄;脂质代谢相关酶类㊁低密度脂蛋白和极低密度脂蛋白等在转录水平分别上调和下调;线粒体β-氧化效率降低,从而导致肝脏肿大以及脂质代谢失衡[55]㊂Cheng等[56]研究发现,斑马鱼长期暴露于低剂量PFOS也出现类似结果,脂质代谢相关酶㊁基因在转录水平表达上调,引起脂质代谢失调,且存在性别差异㊂OBS的毒性效应研究主要集中在肝脏,Wang 等[57]研究发现,小鼠暴露于低剂量OBS,肝脏中OBS残留高于其他组织,且肝细胞空泡化;血清中丙酮酸水平增高,脂质代谢相关酶类㊁脂肪酸合成基因在转录水平上表达下调㊂斑马鱼实验发现,血清丙酮酸㊁甘油三酯含量不变,血清总胆固醇含量显著降低;脂质代谢相关基因在mRNA水平显著变化,肝脏代谢物如琥珀酸以及各种氨基酸如参与尿素循环的瓜氨酸均发生变化,说明OBS暴露通过扰乱肝脏代谢平衡,引起斑马鱼肝脏毒性[58]㊂此外,有研究证明,PFOS能够和PPARγ稳定结合而OBS无法和PPARγ结合,因此与OBS相比,PFOS暴露能够诱导PPARγ表达显著下调,明显引起肝细胞核固缩,46㊀生态毒理学报第18卷从而诱导肝脏代谢紊乱[59]㊂以上说明OBS作为PFOS替代物,同样易在肝脏积聚,诱导肝细胞空泡化,但是其毒性作用小于PFOS,影响肝脏代谢紊乱的机制与PFOS存在差别㊂4.5㊀肠道毒性肠道不仅是重要的营养吸收系统,也是抵御病原体及其他有害物质进入机体的关键屏障,环境中的化学物质可通过肠道进入人体,对人体造成潜在的危害,并且当肠道屏障受损时,有害物质可以通过血液循环至肝脏,造成肝脏损伤㊂Wang等[60]发现,小鼠暴露于PFOS后,肠道菌群失调,例如厚壁菌门㊁拟杆菌门相对丰度分别降低和增高,且肠道菌群的改变与代谢物的变化之间存在显著相关性㊂已有研究证实,PFOS暴露引起肠道菌群失衡㊁肠道屏障损伤和肠道通透性增加,与肝脏损伤和代谢紊乱存在一定关联性[61]㊂OBS暴露也观察到类似结果,小鼠暴露于低剂量的OBS后,结果发现OBS可以与肠道跨膜蛋白稳定结合,引起肠道黏液分泌减少和离子转运异常,从而破坏肠道屏障[58]㊂通过斑马鱼的暴露实验发现,OBS暴露后引起斑马鱼肠道微生物菌群失调,破坏肠道屏障;300μg㊃L-1OBS暴露21d后,在门水平上,α-变形菌门㊁β-变形菌门㊁拟杆菌门等相对丰度降低;在属水平上,黄杆菌㊁副球菌㊁弧菌等菌群的相对丰度发生了显著变化,且这些菌群与代谢存在相关性[57]㊂已有研究证实,α-变形菌㊁单胞菌等肠道菌群与PPARγ信号通路中脂质代谢相关基因㊁脂质合成与分解基因等高度相关[60]㊂此外,长期暴露与PFOS和OBS导致成年斑马鱼肠绒毛高度缩短,肠道基因表达失调,产生免疫毒性,且二者对肠道菌群丰度有相似的影响[61]㊂这表明PFOS和OBS暴露均会导致肠道菌群失调,破坏肠道屏障和多条代谢途径,并且能够对肝脏产生毒性效应,与脂质代谢紊乱存在关联㊂4.6㊀肾脏毒性肾脏是重要的代谢器官,由于其结构和功能的特性,是许多环境污染物攻击的靶器官㊂已有毒理学研究表明,PFASs暴露导致肾脏发生氧化应激,基因表达失调,出现肾功能障碍[62]㊂研究发现,PFOS 暴露肾上皮细胞是通过NAD-依赖性去乙酰化酶Sirtuin-1和PPAR介导的,导致肾细胞凋亡和相关抗氧化酶的表达下调[63-64]㊂然而,目前关于OBS对肾脏损伤的具体机制尚未见报道,仅有报道称OBS 在斑马鱼暴露过程中,肾脏是仅次于肝脏和肠道OBS蓄积的场所[65]㊂此外,分子对接发现OBS能够和肾脏的有机阴离子转运蛋白(OAT1)通过非共价结合方式稳定结合,结合能(-11.39kJ㊃mol-1)略低于PFOS与OAT1结合能(-15.48kJ㊃mol-1)[43],这从侧面说明OBS能够在肾脏积聚,且可能具有潜在的肾脏毒性㊂4.7㊀微生物毒性PFASs广泛存在于土壤环境中,而土壤微生物是土壤生态系统重要的组成部分㊂此前,有研究证实PFASs可能影响土壤微生物群落,较高浓度的PFOS可能对土壤中细菌的丰度和多样性产生不利影响[11]㊂Qiao等[66]研究发现低浓度PFOS能促进土壤中蔗糖酶和脲酶的活性,而高浓度PFOS能够抑制其活性,从而进一步影响土壤中细菌的结构和基因表达;此研究中还发现1mg㊃kg-1OBS能够促进上述2种酶的活性㊂研究表明,OBS可以通过调节土壤中氨氧化微生物的丰度㊁结构来影响氨氧化,并且一定浓度的OBS可能对土壤中的细菌和古细菌数量产生影响[67]㊂5㊀PFOS与OBS的去除研究(Study on removal of PFOS and OBS)PFOS与OBS由于特殊的结构特性,难以通过常规技术手段进行去除㊂与PFOS相比,OBS在结构上多了醚单元和芳香基团,这使得二者在去除方面可能存在差异㊂研究发现,曝气-泡沫处理是去除PFOS和OBS的有效方法,在短时间内可以高效率进行去除,但会残余少部分需要进行进一步去除[68]㊂PFASs光降解研究表明,PFOS溶液在220nm范围内紫外线(UV)吸收较弱,在220~400nm范围内无明显吸收[69]㊂OBS在UV(254nm)下可以分解,并且在UV/H2O2中分解效果更好,然而在这2种条件下都生成了复杂的副产物[13]㊂活性炭(AC)吸附法是近年来去除水中PFOS的一种有效且经济的方法之一,粉状活性炭去除PFOS效率较高,仅为4h左右;颗粒活性炭(GAC) 168h才达到吸附平衡[70]㊂然而,其他研究发现,经KOH等活化后的GAC吸附效率大幅提高[71]㊂OBS 的AC吸附研究表明,超细型活性炭的初始吸附速率最快,24h即可达到吸附平衡,而GAC至少需要72h,但是活化后的GAC吸附效率及效果均显著提高[72]㊂以上结果说明,OBS与PFOS的去除方法存在着一定程度的差异㊂。
毒理学的新技术和应用
毒理学的新技术和应用毒理学是一门研究毒物及其对生物体造成的不良影响的学科。
随着人工合成化合物的广泛使用和环境污染问题的日益严重，毒理学的研究变得越来越重要。
如今，毒理学的新技术不断涌现，为毒理学的研究和应用提供了新的可能性。
一、体外毒理学技术传统的毒理学研究主要依赖于动物试验，其缺点是耗时、昂贵，并且存在伦理和可靠性问题。
而现在，体外毒理学技术的快速发展，已成为一种更加可行的替代方案。
一种流行的体外毒理学技术是使用体外细胞模型。
体外细胞模型是指采用体外培养系统，利用人类或动物细胞来直接测试毒物对细胞、组织、器官和生物系统的影响。
这种技术可以快速、廉价地测试毒物引起的细胞毒性，并产生更加可信的毒性数据。
目前，体外毒理学技术已广泛应用于药物、化妆品、化学品以及其他化学和生物学相关领域的毒性评估。
二、计算毒理学技术计算毒理学技术（Computational Toxicology）是用计算机模拟和预测毒性数据的一种方法。
它可以更准确和快速地评估大量化学物质的毒性，并预测这些化学物质的潜在风险。
计算毒理学技术主要包括：毒性预测、结构活性关系预测、毒物动力学模拟和生物信息学技术等。
毒性预测是一种常见的计算毒理学技术，它通过对化学物质的化学特性进行分析，预测出该化学物质的毒性。
现在，越来越多的预测模型被开发出来，比如结构-活性模型、QSAR （Quantitative Structure-Activity Relationship）模型等。
这些计算模型能够有效减少动物试验，降低风险评估成本，并提高毒性预测的可靠性。
三、基因组学和毒理学基因组学技术的发展也为毒理学研究提供了巨大的帮助。
这项技术可以对基因组进行大规模测序和分析，解释基因与环境因素之间的相互关系。
基因组学技术的应用对毒理学起到了较大的影响，它可以帮助研究者发掘与毒物毒性相关的基因变异，并揭示基因 - 环境交互作用。
同时，基因组学还可以通过研究基因表达谱变化，揭示毒物引起的不良影响机制，从而更好地评估化学物质的毒性。
毒理学研究进展及热点
的信号 通 路 及 通 路 串 话 (CroS !talk 在 外 源 化 学 物 一 )
产 生毒 性 中的作 用 ;毒 物 与机 体 交互 作 用 对 毒作 用 的影 响以及 生物 标 志 物 的研 究 ;表 观 遗 传 学 改 变 在 产生毒 性 中的 作 用 ;化 合 物 生 殖 毒 性 研 究 等 " 同 时 在 进行 机制研 究 时更 加注重 新 技术 和 新 方范 围 内得 到 认
近 年来 , 细 胞 与分 子 生 物 学 理 论 与技 术 的 飞 速 发 展赋 予毒 理学 工 作 者 新 的启 迪 和 工 具 , 从 而 改 变
了传统 毒理 学研 究 的基 本 格 局 , 真 正 实现 了从 整体 和 器官 水平 向 细胞 和分 子 水 平 的 飞 跃 , 在 阐 明毒 物
外源 化学 物 的低 水 平 !长 期 !慢 性 接 触 , 将 是 新 世纪 中各 种环境 污染 物对 人体 影 响 的基本 方 式 " 要 解决这 类接 触 的生物效 应 问题并 不 容 易 " 因为时 间
长 , 剂 量低 , 容易被 忽 略 , 且存 在 大量 混 杂 因素 , 难 以
毒物 基 因 组 学 的发 展将 为 这 一 目标 的实 现 提 供 可 能 1 " 目前 , 国外 对 单 一 化 学 物 进 行 毒 性 预测 的 模 5, 型 主 要有 Q S A R 模 型 及 在 此 基 础 上 发 展 的 多 种 新 模 型 " 定量 预测 混合 物联合 毒性 的数 学 模 型 主要 有
和环境 污染 物通过 各种 不 同的机 制对 人 体 和其 他 动 物产生 毒物 兴奋效 应 " 对这 种现 象 的认 识将 对 未来 的毒理 学研 究和生 物 医学发 展产 生重 要影 响 "
药物毒理学研究的现状及与创新药物研究的关系
药物毒理学研究的现状及与创新药物研究的关系发表时间：2018-05-29T14:52:27.990Z 来源：《健康世界》2018年6期作者：杨瑞彩[导读] 我国的药物毒理学研究开展较晚，可追溯到二十世纪八十年代。
整体而言杨瑞彩河南工业和信息化职业学院河南省焦作市 454000摘要：我国的药物毒理学研究开展较晚，可追溯到二十世纪八十年代。
整体而言，我国的药物毒理学研究与国际上的药物毒理学研究实践以及我国新药研发的发展水平相一致。
文章重点就药物毒理学研究的现状及与创新药物研究的关系进行研究分析，以供参考和借鉴。
关键词：药物毒理学；研究现状；创新药物；关系引言药物毒理学是一门研究药物对机体有害作用及其规律的学科，包括药物在防病治病过程中对机体全身或局部产生的病理学改变和这些有害改变的发展转归、毒理机制等，也包括新药上市前的安全性评价，它能让学生充分明确药物的双刃剑本质，掌握新药研究中临床前安全性评价的基本方法，因此成为药学专业的重要必修课程。
1药物毒理学概述药物毒理学是根据药物的理化特性，运用毒理学的原理和方法，对药物进行全面系统的安全性评价并阐明其毒性作用机制，以便降低药物对人类健康危害程度的一门科学，其主要目的在于指导临床合理用药，降低药物不良反应及减少因药物毒性导致的新药开发失败。
在现代医学中许多药物的研究与研发都是基于药物毒理学展开的，最普通的例子就是对于蛇毒的应用以及对于吗啡的应用。
2药物毒理学研究的现状2.1发挥学科优势，为我国新药研发质量与安全保驾护航中国药理学会（药物）毒理专业委员会成立之后，就开始在国内宣传药物审评办法的实施；1989年首次在国内提出“GLP”的概念以及制定和实施我国GLP；1990年开始参与1985年所制定药物安全性评价指导原则的修订和参与国家药物毒性试验技术指导原则的制定，特别值得一提的是，负责我国最早的GLP的起草和实施工作。
近年来，我国药物毒理学研究取得丰硕的研究成果，特别在药物毒理学学科建设与人才培养、GLP规范的制定与实施和创新药物临床前安全性评价、政府决策咨询、新药审评和风险评估、传播药物毒理学科学知识，保障人们用药安全服务等方面发挥了不可替代的作用。
生物医药中的毒理学研究
生物医药中的毒理学研究毒理学是生物医药领域的重要分支之一，旨在研究化合物对人体及其他生物的毒性作用，为药物筛选、食品安全评估、环境污染监控等提供支持。
随着现代科技的不断迭代和升级，毒理学研究也呈现出多元化和复杂化的趋势。
我们需要探索这些趋势，并为未来的科学研究提出合理的建议和展望。
实验动物的使用在毒理学研究的过程中，需要进行实验动物的使用。
虽然研究人员尽可能降低了动物使用的数量和程度，但仍有人对此表示不满。
这种不满来源于对于实验动物使用的伦理问题的担忧。
因此，越来越多的研究人员开始探索使用替代性方法，比如体外细胞毒性测试或计算机模型等。
这些方法不仅可以避免伦理问题，而且可以加快实验进程，减少实验成本。
毒性测试的复杂性毒性测试的复杂度正在不断增加。
测试不再局限于以前的急性毒性测试或长期连续毒性测试，而是转向更高级别的测试，比如基因毒性、再生毒性和免疫毒性测试等。
每种毒性测试都有其独特的特点和限制。
而且，这些测试受到某些因素的干扰，如不适宜物质的水平、个体差异的影响等。
因此，需要对测试过程进行改进和完善，才能更好地应对未来的毒理学研究工作。
药物开发的挑战药物开发是毒理学研究的重要领域。
但是，当前药物开发面临着相当的挑战。
首先，药物开发需要耗费大量的时间和金钱，但最终很少有药物成功上市。
其次，毒性测试的不确定性和准确性限制了药物开发的速度和效率。
为了应对这些挑战，研究人员需要提高对于毒性测试的理解和优化研究方法。
另外，研究人员还需从药物设计和制造的角度着手，以最大程度地减少药物的毒性。
环境污染监控的意义环境毒理学是毒理学研究的一部分，也是环境污染监测工作的重要组成部分。
研究人员需要确定地球上的化学品对于环境和人体的影响。
这样，他们可以开发出筛选化学品、减少空气污染和水污染的方法，并制定相应的废弃物管理策略。
环境污染监控的意义不仅在于保护人类健康和环境，还在于维护人与环境的互动和平衡。
虽然毒理学研究面临着各种挑战，但它仍是生物医药领域中不可或缺的重要组成部分。
毒理学的研究和应用
毒理学的研究和应用毒理学是一门科学，旨在研究毒物对生物的影响及其机理，以及如何防止和治疗毒物的危害。
毒理学不仅涉及环境污染、工业制品、食品、药品等领域，还包括化妆品、日用品、农药、微生物等方面。
本文将介绍毒理学的研究和应用。
一. 毒理学的研究方法毒理学的研究方法分为实验和非实验研究。
实验研究：通过动物实验或细胞培养等方法，研究毒物对生物的影响、作用机理、毒理学评价和安全性评价等方面。
非实验研究：通过流行病学研究、人群调查、案例研究等方法，研究毒物对人体、环境、生态系统等的影响和风险评价等方面。
二. 毒理学在环境保护方面的应用毒理学在环境保护方面的应用很广泛，它能够评价新材料或新化合物的环境安全性，寻找环境中出现的毒害事件的原因及探索可能的预防措施。
例如，我们可以用毒理学方法研究工业污染物对动植物和土壤的影响，寻找可能的替代品或制造工艺；利用细胞培养技术和荧光标记技术研究化学品对生物的毒性作用和机制。
三. 毒理学在药品安全评价和临床治疗方面的应用毒理学在药品安全评价和临床治疗方面也有广泛的应用，能帮助我们评价新药的毒性和合理用药。
例如，我们可以通过实验研究药物对动物和人体的毒性作用和机制，为药物的开发、审批、注册和使用提供依据；通过对患者的药品反应监测，可以减少药物对患者的不良影响，提高药品的安全性和有效性。
四. 毒理学在化妆品领域的应用毒理学在化妆品领域的应用也越来越广泛，它可以用于化妆品的安全性评价和研究。
例如，我们可以通过实验研究化妆品对动物和人体的毒性和皮肤刺激性作用；通过对不同人群化妆品使用情况的调查，了解化妆品使用安全和风险的情况，为化妆品设计、销售和使用提供科学依据。
五. 毒理学在食品安全领域的应用毒理学在食品安全领域的应用也很重要，它可以用于食品中毒原因的查找和研究，以及食品添加剂的评价和监管等。
例如，我们可以通过实验研究食品添加剂对动物和人体的毒性作用和机理，制定合理的食品添加剂使用标准；也可以通过对食物中毒事件的调查分析，了解毒物来源和风险因素，为预防食物中毒提供科学依据。
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替代性毒理学研究的新进展与应用
人类长期以来依靠动物试验来评价新药物、化学品的安全性。
例如，经常被使
用的大鼠、小鼠等哺乳动物作为试验品，被法定为替代试验品的体外、计算机模拟、组织工程等方法则开始应用较晚。
在一些实验当中甚至是可以造成严重的知觉损伤和苏醒痛苦的实验仪器。
随着对动物福利的关注日渐增多，数量众多，然而由于需求的增大，动物试验也面临越发严重的问题，其中包括试验精度、实验方法和应用性。
近年来，替代性毒理学研究逐渐引起关于这一问题的关注，针对动物试验的缺陷，替代性毒理学研究方法也得到了较多的关注和应用，以便更高效、更准确地进行药物和化学品的安全性评价。
1. 什么是替代性毒理学研究？
替代性毒理学研究旨在避免使用动物，而是使用一系列非动物模型来评估化合
物毒性和安全性的预测。
常见方法包括体外、计算机模拟、组织工程等。
这些替代产品可提供安全、快速和可重复的预测。
替代性毒理学研究可以实现快速的评估和准确的预测，在保护动物福利的同时，也可以保证药物和化学品开发的高效性。
2. 替代性毒理学研究的新进展
（1）组织工程法
组织工程法是利用活体细胞和无细胞支架，重建组织和器官的过程。
组织工程
已经被应用于毒理学评估，从基于尿液的生物标志物测定到病理学评估。
人类肝脏、肾脏等重要器官的脏器模拟器不仅可以用于毒性测试，也可以用于预测药物和化学品代谢和毒性代谢产物。
（2）计算机
计算机模拟利用计算机模拟化学反应，从基于文件的无机分子到生物大分子的
模拟化学反应。
这种模型的精确度和提供的毒性信息是令人鼓舞的。
（3）高通量筛选
高通量筛选是同时检测多个药理、生物、生化反应和分子相互作用的一种方法。
这使得以前速度慢、成本高的毒性评估变得更加快捷、有效，也降低了生化、生物组学和次生代谢测试的工作流程。
3. 替代性毒理学研究的应用
（1）替代性方法在安全性评估中的应用
替代性毒理学方法的应用可以更好地评估药物和化学品的毒性，减少对动物的
使用，提供更快速和准确的预测，并从而大大减少后期的代价。
一些组织工程方法和计算机模型也在毒性测试中表现出良好的潜力，并被用于自由基化学、代谢产物研究和代谢络合物等。
例如，非小细胞肺癌疗法的CR8306具有毒性代谢产物和联
合作用效果，可以通过代谢酶的诱导来减少其生物毒性。
（2）替代性方法在新药研发中的应用
替代性毒理学方法的应用也可以在新药研发中发挥好的作用。
例如，在肿瘤药
物研发中，高通量筛选可用于激活激酶信号通路，导致细胞死亡，从而预测药物的疗效。
组织工程法可以通过生成极一致的人体肝脏模型来预测肝毒性。
计算机模型还可以预测有潜力的毒性，并评估药物代谢产物的安全性。
4. 替代性毒理学研究的应用前景
替代性毒理学方法的发展前景广阔，有助于实现更快、更准确、更高效的药物
和化学品的安全性评估，成为毒理学研究的重要分支之一。
新兴的组织工程技术、高通量筛选，结合计算机模型的不断发展，将进一步加速替代性毒理学研究的发展，促进动物福利的改善。
结语
替代性毒理学研究逐渐成为替代传统动物实验的有效手段。
替代性优于传统动
物实验，具有快速性、方便性和可重复性等优势，并且可以保护动物福利，大大降低后期的代价。
随着替代性毒理学研究方法的开发和不断改进，替代性毒理学研究的应用将会在制药、农业和化工领域发挥重要作用，促进整个毒理学的研究和发展。