肿瘤细胞代谢与肿瘤微环境
肿瘤微环境对肿瘤代谢的影响及研究进展
肿瘤微环境对肿瘤代谢的影响及研究进展一、综述在肿瘤微环境中，肿瘤细胞与其周围组织之间的相互作用对于肿瘤的发展和代谢过程具有重要的影响。
越来越多的证据表明，肿瘤代谢重编程是肿瘤恶性表型的一个关键特征，并且与肿瘤生长速度、侵袭、转移和患者生存率密切相关。
本文将对肿瘤微环境对肿瘤代谢的影响进行综述，探讨肿瘤代谢的改变以及这些改变如何促进肿瘤的发展。
肿瘤微环境的缺氧状态是众所周知的一个特点。
肿瘤缺氧可以导致肿瘤细胞对葡萄糖的摄取和利用增加，同时减少乳酸的产生。
这种现象被称为“Warburg效应”，是指肿瘤细胞倾向于使用葡萄糖进行糖酵解以产生能量，即便在氧气供应充足的条件下也是如此。
尽管糖酵解是一种高效的产生能量的途径，但它并不总是高效的，可能会导致肿瘤细胞的代谢压力和生长抑制。
肿瘤微环境中的肿瘤相关成纤维细胞（CAF）也对肿瘤代谢产生了重要影响。
CAF是一种表型多样的间质细胞，它们可以通过促进肿瘤血管生成、胶原蛋白沉积和肿瘤干细胞维持等机制来促进肿瘤生长和侵袭。
一些研究表明，CAF可以通过代谢支持肿瘤细胞对葡萄糖的需求，从而促进肿瘤的代谢重编程。
肿瘤微环境中的巨噬细胞也对肿瘤代谢产生影响。
巨噬细胞可以根据其表型和微环境中的信号通路被极化为不同的炎性亚型，如M1和M2。
研究者们发现肿瘤相关巨噬细胞（TAM）可能与肿瘤的生长、侵袭和代谢有密切关系。
一些研究表明，TAM可以通过促进肿瘤血管生成和代谢重编程来促进肿瘤生长。
肿瘤微环境通过影响肿瘤细胞的代谢重编程来促进肿瘤发展。
为了更深入地理解肿瘤代谢的特点和机制，未来的研究需要继续关注肿瘤微环境的组成和功能，以及肿瘤细胞、CAF、巨噬细胞等不同细胞类型与肿瘤代谢之间的关系。
1. 肿瘤微环境的定义和重要性肿瘤微环境（Tumor Microenvironment，简称TME）是肿瘤发生、发展及治疗过程中与其相互作用的外部环境。
它主要包括肿瘤细胞、内皮细胞、免疫细胞、成纤维细胞等实体以及它们之间的相互作用和分泌的物质。
胰腺癌代谢重编程与肿瘤微环境相互作用的探讨
在探讨胰腺癌代谢重编程与肿瘤微环境相互作用这一主题时，我们首先需要了解胰腺癌的基本情况。
胰腺癌是一种非常严重的癌症，通常在晚期才被发现，且治疗效果不佳。
与许多其他类型的癌症一样，胰腺癌也存在异常的代谢重编程，以及与周围肿瘤微环境的复杂相互作用。
1. 胰腺癌代谢重编程我们将着重讨论胰腺癌的代谢重编程。
代谢重编程是指癌细胞改变其代谢方式，以适应增长和扩散的需要。
在胰腺癌中，这种代谢重编程通常表现为对葡萄糖和谷氨酸的异常利用，以及对脂质和蛋白质合成途径的增强。
这些变化使得癌细胞能够更有效地获取生长所需的能量和物质，并且在一定程度上逃避免疼痛和治疗的影响。
2. 肿瘤微环境相互作用接下来，我们将探讨肿瘤微环境对胰腺癌代谢重编程的影响。
肿瘤微环境是指癌细胞周围的细胞、血管、免疫细胞等组成的环境。
它们与癌细胞之间存在着复杂的相互作用，相互影响。
在胰腺癌中，肿瘤微环境会影响代谢重编程，通过改变供应营养物质和释放信号分子等方式影响癌细胞的代谢状态。
3. 主题文字反复出现在以上内容中，我们可以看到胰腺癌代谢重编程和肿瘤微环境相互作用这一主题文字多次出现。
这是为了强调这一主题的重要性和深度，以及我们对它的高度关注。
总结回顾胰腺癌代谢重编程与肿瘤微环境相互作用是一个非常复杂且值得深入研究的主题。
了解和探索这一主题对于更好地理解胰腺癌的发生、发展和治疗至关重要。
未来的研究应该继续深入探讨代谢重编程和肿瘤微环境之间的关系，以寻找更有效的治疗策略。
个人观点和理解在个人观点和理解方面，我认为对于胰腺癌代谢重编程和肿瘤微环境相互作用的研究是十分重要的。
只有通过深入了解这些复杂的生物学过程，我们才能找到更有效的治疗方法，并最终提高胰腺癌患者的生存率和生活质量。
在文章中，我们简要讨论了胰腺癌的代谢重编程和肿瘤微环境相互作用，重点突出了这一主题。
我们希望这篇文章能够帮助您更好地理解胰腺癌的疾病特点以及相关研究的重要性，从而促进更深入的探讨和研究。
肿瘤微环境中的代谢编程和免疫抑制
肿瘤微环境中的代谢编程和免疫抑制肿瘤微环境(TME)由多种支持或抑制肿瘤发生的细胞组成，在代谢和空间上都具有异质性。
TME常表现为局部区域的营养争夺、代谢废物的积累、不利的PH和恶劣的环境。
肿瘤类型、肿瘤在原发组织内的位置、宿主饮食和营养状态都会影响TME 内的营养物质可用性。
肿瘤和肿瘤微环境内各种细胞对类似营养物质的共同需求导致了潜在的竞争性肿瘤微环境和免疫抑制。
而代谢途径从根本上参与了细胞命运和细胞程序的决定°18F2脱氧葡萄糖(18FDG)正电子发射断层扫描(PET)成像的基础是肿瘤对葡萄糖摄取增加，被广泛用于诊断和监测多种肿瘤的进展。
本文章将讨论TME中的代谢多样性如何支持转移和重新编程TME 内的免疫细胞代谢，以阻止其抗肿瘤功能，以及如何靶向代谢异质性可能提供治疗机会以克服免疫抑制和增强免疫疗法。
肿瘤代谢异质性肿瘤中发生的糖酵解增加被称为"Warburg效应”，即：虽然存在氧气，但是葡萄糖仍通过有氧糖酵解转化为乳酸。
糖酵解、谷氨酰胺分解和脂肪分解是增殖细胞能量需求和维持功能的营养来源，肿瘤组织的葡萄糖摄取和乳酸生成通常很高，导致细胞外的葡萄糖水平降低，乳酸水平升高。
致癌信号或肿瘤抑制因子的丢失促进肿瘤的有氧糖酵解。
当肿瘤发生过程中出现缺氧或VOn Hippel-Lindau (VHL)缺失时，转录因子HIF-Ia (缺氧诱导因子Ia)被稳定，激活几种糖酵解转运体和酶的转录，HIF-I a还降低线粒体活性和ROS o 磷酸戊糖途径(PPP)对于癌细胞内烟酰胺腺喋吟二核甘酸磷酸(NADPH)和核糖糖的生成至关重要，它们是核甘酸合成、ArP产生、脂肪生成和消除氧化应激所必需的。
脂质和胆固醇也被癌细胞利用来支持肿瘤的发生，此外，癌细胞通常会增加谷氨酰胺和谷氨酸的摄取和合成，作为氨基酸和核甘酸生物合成的替代碳源,并通过回补供给TCA循环产生ArP。
癌细胞可以通过塑造肿瘤微环境来支持肿瘤发生和抑制免疫逃逸，例如，通过代谢中间体和营养物质在TME内的癌细胞和其他类型的细胞之间的穿梭，造成代谢异质性，这可能导致免疫抑制。
肿瘤微环境的代谢产物
肿瘤微环境的代谢产物
肿瘤微环境中存在着复杂的代谢活动，产生了多种代谢产物。
这些代谢产物可以影响肿瘤细胞的生长、侵袭和转移，并对免疫系统的功能产生影响。
以下是一些常见的肿瘤微环境代谢产物：
1. 乳酸（Lactate）：在缺氧条件下，肿瘤细胞通过糖酵解途径产生大量的乳酸。
乳酸的积累可以导致肿瘤酸化，影响肿瘤细胞的代谢和功能，并且可能对免疫细胞的活性产生抑制作用。
2. 游离脂肪酸（Free Fatty Acids）：肿瘤细胞可以从周围组织中获取游离脂肪酸作为能量来源。
游离脂肪酸的代谢可以影响肿瘤细胞的增殖、侵袭和转移能力。
3. 氨（Ammonia）：肿瘤细胞代谢过程中产生的氨可以导致肿瘤酸化，并且可能对免疫细胞的功能产生抑制作用。
4. 芳香族氨基酸（Aromatic Amino Acids）代谢产物：肿瘤微环境中芳香族氨基酸代谢产物，如色氨酸和酪氨酸的代谢产物，可以通过影响肿瘤细胞的代谢和信号通路来调节肿瘤生长和免疫应答。
5. 神经递质（Neurotransmitters）：某些肿瘤细胞可以合成和释放神经递质，如多巴胺和去甲肾上腺素，这些神经递质可以影响肿瘤细胞的增殖、侵袭和转移。
这些肿瘤微环境的代谢产物对于肿瘤的发展和免疫应答起着重要的作用。
研究这些代谢产物以及它们与肿瘤细胞和免疫细胞之间的相互作用，有助于深入理解肿瘤微环境的生物学特性，
并为肿瘤治疗和免疫疗法的发展提供新的线索。
肿瘤微环境的特点
肿瘤微环境的特点肿瘤微环境是指肿瘤细胞生存、增殖以及转化为恶性肿瘤所存在的支持胞外环境，是肿瘤形成发展的重要特征之一。
肿瘤微环境包括细胞外基质、血管内皮细胞和免疫细胞等构成，这些细胞在肿瘤发展过程中发挥重要作用，诱导肿瘤细胞免疫逃避、血管生成、增殖和游离。
肿瘤微环境主要包括几种不同的胞外基质，如胶原蛋白、纤维蛋白、支气管肺泡蛋白、多糖物质和膜糖蛋白等。
这些基质不仅可以维持肿瘤细胞的正常生命活动，而且可以改变肿瘤细胞的分子机制，从而调节肿瘤信号通路的活性，进而导致肿瘤的发展和进展。
血管内皮细胞（EC）是细胞外基质元素之一，一种主要相连接血管与环境的特殊细胞类型，主要参与血管的形态组织学发育、内皮及其它内膜的保护损伤修复、炎症反应、血管壁发育、新血管生成（血管新生）、病理血管扩张和肿瘤血管化生长相关等生理功能。
此外，血管内皮细胞参与肿瘤细胞从小变大，而它支撑了肿瘤生物学过程中它的发展。
炎症技术是肿瘤发生的必要条件之一，因为它可以影响肿瘤细胞的生物学行为。
研究表明，炎症技术可以抑制肿瘤细胞自身的增殖和迁移，而且调节多种炎症性因子，如促炎细胞因子白介素-6和细胞因子-1α，能够影响肿瘤细胞的生长和迁移，而它在肿瘤微环境中具有重要作用。
最后，必须指出，肿瘤微环境中免疫细胞也扮演着重要角色。
免疫细胞抑制了肿瘤细胞的生长、转移和游离，同时也是肿瘤免疫治疗的重要组成部分。
研究表明，免疫细胞与肿瘤细胞之间是相互作用的，它们可以促进肿瘤细胞凋亡并防止肿瘤复发和转移。
综上所述，肿瘤微环境至关重要，它主要由血管内皮��、细胞外基质和免疫细胞组成，可以支撑肿瘤的发展和进展，而免疫细胞也可以影响肿瘤的生长、转移和游离，因此肿瘤微环境的研究可以为肿瘤治疗提供重要的参考信息。
肿瘤细胞代谢与肿瘤微环境
肿瘤细胞代谢与肿瘤微环境肿瘤是一个极具挑战性的问题，是人类医学的难点之一。
在当今医学研究的范畴中，肿瘤细胞代谢和肿瘤微环境已经成为热门的研究点。
肿瘤细胞代谢和微环境都具有复杂性和多样性，是肿瘤生物学的重要组成部分。
一、肿瘤细胞代谢肿瘤细胞代谢是指肿瘤细胞生长和代谢活动的一系列化学反应。
在正常组织中，细胞的代谢可以在需氧或不需氧气气体参与的情况下进行。
而在肿瘤细胞中，代谢通路受到了改变，细胞受到了位置和状态的影响。
肿瘤细胞代谢具有过量的葡萄糖摄入、崩解和酵解等特征。
同时，大多数肿瘤细胞都存在有缺陷的线粒体，因此无法利用氧气进行氧化磷酸化反应，能量主要依靠糖酵解进行产生。
而糖代谢的不同路径也会影响肿瘤细胞生长。
如糖酵解路径由苹果酸去三羧酸循环变为丙酮酸产生ATP，由此支持细胞代谢和生长。
由于肿瘤细胞呈现代谢转变，因此开展代谢研究已经成为肿瘤生物学研究中的热点之一。
通过研究这些生物分子的通路和代谢调控机制，研究人员可以阐明肿瘤组织中的代谢方式，从而开展新的治疗方法。
二、肿瘤微环境肿瘤细胞生长的环境就是肿瘤微环境。
肿瘤微环境是指肿瘤周围的细胞、基质和分子。
肿瘤细胞和其周围的细胞之间能形成复杂的相互作用网络，包括细胞本身，以及细胞外基质、内皮细胞以及免疫细胞等。
这些组成肿瘤微环境的因子，不仅影响了肿瘤细胞的生存，还会影响其生长、迁移和转移。
肿瘤的微环境包括支持组织和肿瘤创建的细胞、细胞外基质和其它成分等。
组织含有的支持性细胞包括免疫细胞、成纤维细胞、内皮细胞等。
肿瘤的组成成分包括细胞外基质、损伤组织、血管内皮细胞和腺体以及其他组织等。
每个组成成分都至关重要，使得肿瘤细胞具有更好的条件形成肿瘤微环境。
研究人员也已经开始关注肿瘤微环境中的多样性。
由于组等内支持组织细胞类型、血管、胶原质等参与肿瘤发展，因此微环境的研究非常重要。
了解肿瘤微环境对于肿瘤的形成、分裂、增殖以及转移等等方面有着至关重要的影响。
三、肿瘤细胞代谢与肿瘤微环境的关系肿瘤细胞代谢与肿瘤微环境是相互关联的。
恶性肿瘤研究肿瘤细胞代谢的调控与干预
恶性肿瘤研究肿瘤细胞代谢的调控与干预恶性肿瘤是一种严重危害人类健康的疾病，致命的程度让人们对其防治寄予厚望。
近年来，随着对肿瘤研究的深入，研究人员逐渐发现了肿瘤细胞代谢异常的特点，并通过调控肿瘤细胞代谢寻求干预的方法。
本文将探讨恶性肿瘤研究中肿瘤细胞代谢的调控与干预。
1. 肿瘤细胞代谢异常的特点恶性肿瘤细胞的代谢特点表现为高度依赖无氧糖酵解、异常的脂质代谢以及特殊的氨基酸代谢。
肿瘤细胞无氧糖酵解产生大量乳酸和丙酮酸，使得肿瘤组织的酸碱平衡受到破坏。
肿瘤细胞对脂质的摄取和合成增加，促进了肿瘤的生长和扩散。
此外，肿瘤细胞对氨基酸的利用也与正常细胞不同，促进了肿瘤的侵袭和浸润。
2. 肿瘤细胞代谢调控方法的研究为了针对肿瘤细胞代谢异常的特点，研究人员提出了各种调控方法。
一种是通过药物干预来改变肿瘤细胞的代谢。
例如，一些药物可以抑制肿瘤细胞的糖酵解通路，降低肿瘤细胞对葡萄糖的摄取和利用，从而减弱肿瘤的生长和扩散能力。
另外，还有一些药物可以干预肿瘤细胞的脂质代谢和氨基酸代谢，抑制肿瘤细胞的浸润和侵袭。
另一种调控方法是通过改变肿瘤微环境来调整肿瘤细胞代谢。
例如，调整肿瘤组织的酸碱平衡可以抑制肿瘤细胞的无氧糖酵解，从而减缓肿瘤的生长和扩散。
3. 肿瘤细胞代谢干预的应用前景肿瘤细胞代谢的调控与干预已经成为恶性肿瘤研究的热点之一。
通过调控肿瘤细胞的代谢，可以抑制肿瘤的生长和扩散，提高肿瘤治疗的效果。
例如，一些药物靶向肿瘤细胞的代谢途径，已经在临床上获得了一定的应用。
此外，一些研究人员还通过改变肿瘤微环境的方法，如改变肿瘤组织的酸碱平衡，提高肿瘤对化疗的敏感性，实现了对肿瘤细胞的干预。
总结：恶性肿瘤研究中，肿瘤细胞代谢的调控与干预是一个重要的研究方向。
肿瘤细胞代谢异常的特点为我们提供了干预和治疗肿瘤的新思路。
通过调控肿瘤细胞的代谢，可以抑制肿瘤的生长和扩散，提高治疗效果。
因此，进一步深入研究肿瘤细胞代谢的调控与干预，将为恶性肿瘤防治提供新的突破点。
肿瘤微环境的研究及临床应用
肿瘤微环境的研究及临床应用随着医疗技术的不断进步和人们对健康的更高要求，对肿瘤的研究和治疗也越来越重视。
而肿瘤微环境的研究及临床应用也成为了当今医学领域的热门话题。
本文将对肿瘤微环境的研究和临床应用进行探讨。
一、肿瘤微环境的概念肿瘤微环境是指肿瘤周围的细胞、分子、血管、细胞外基质等各种生物学结构的综合体。
它是肿瘤发展的场所和环境，具有很大的影响力。
肿瘤微环境是由肿瘤细胞本身和其周围的非肿瘤细胞构成的。
在肝癌、肺癌、胃癌、乳腺癌等肿瘤中，肿瘤细胞仅占肿瘤病灶中的一小部分，其周围的肿瘤微环境所占据的比例要占到绝大部分。
因此，肿瘤微环境中与肿瘤细胞交互作用的各种细胞、基质、信号因子等因素，是一个极为重要的研究领域。
二、肿瘤微环境的组成肿瘤微环境是由多种不同成分组成的。
与肿瘤细胞紧密相关的成分包括：肿瘤相关巨噬细胞、肿瘤相关淋巴细胞、血管内皮细胞、成血管细胞等。
与肿瘤微环境细胞外基质（ECM）相关的成分包括：纤维蛋白、胶原蛋白、蛋白聚糖、天然杀菌肽及肿瘤细胞外分泌物质等。
三、肿瘤微环境在肿瘤发展中的作用肿瘤细胞不是孤立的存在，它们需要通过肿瘤微环境中的不同成分来得到生存的支持和生长的刺激。
肿瘤微环境中的细胞、基质、信号因子等因素可以通过直接或间接的方式影响肿瘤的发展过程，从而加剧肿瘤的发展。
同时，肿瘤微环境还能通过直接或间接的方式影响肿瘤的治疗效果。
四、肿瘤微环境在肿瘤治疗中的应用肿瘤微环境对肿瘤的发展有重要的作用，因此，它也成为了肿瘤治疗的目标之一。
在肿瘤治疗中，利用肿瘤微环境中的各种因素，可以有针对性地干扰肿瘤的发展过程，甚至直接肿瘤细胞的生存与生长。
如今，已经有许多肿瘤微环境的研究成果应用在了临床治疗中。
例如，干扰素γ（IFN-γ）等多种免疫刺激剂和肿瘤血管生成抑制剂的应用，可以通过影响肿瘤微环境恶性转化和转移的过程，从而达到肿瘤治疗的效果。
另外，近年来，通过对肿瘤微环境中肿瘤相关巨噬细胞的研究，发现其可潜在改变肿瘤抗药性，因此在治疗中应用肿瘤相关巨噬细胞调节剂，可能有望增加化疗药物的效果。
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PKM2是肿瘤细胞中最主要的PK形式。 PKM1可持续活化，而PKM2可以根据细胞需要在高活性 与低活性之间转化。 因此，促进有丝分裂的信号，如：磷酸酪氨酸的结合或 者被FGFR1磷酸化，可以降低PKM2活性从而促进肿瘤 生长。 PKM2不如PKM1有效率，低活性的PKM2更有利于肿瘤 细胞，因为它可以促进糖解中间产物在生物合成途径中 的应用。 mTOR可以上调PKM2，这是通过缺氧诱导因子HIF-1a （一种控制肿瘤细胞代谢的转录因子）介导的。而 PKM2又可以促进HIF1的转录活性。 综合来看，看似矛盾的较低的PKM2糖裂解活性可以由 HIF-1转录活性的增加补偿，并在多个水平促进糖酵解。
异柠檬酸脱氢酶（IDH1和IDH2）的变异与肿瘤的发 生有关。 IDH1和IDH2是同源二聚酶，分别在胞浆和线粒体中 作用，控制TCA循环中细胞呼吸所必须的一步反应。 这些酶可以将异柠檬酸转化为α-酮戊二酸（ α-KG） 并生成二氧化碳，NADH和NADPH。 但是有一种IDH突变体，可以使α-KG进一步代谢为 2-氢戊二酸（2-HG），被认定为一种癌代谢物。 在胶质瘤和急性髓性白血病（AML）中，这种癌代 谢物的浓度会提高100倍，因此可以作为一种临床 的生物标志物。
p53，mTOR，AMPK p53蛋白突变是肿瘤最常见的突变，p53是一个四聚的转 录因子，诱导参与凋亡、细胞周期、DNA修复的上百个 靶基因。p53 的缺失将导致瓦氏效应的产生，如：调节 TIGAR（TP-53诱导糖酵解和凋亡调节因子）的转录， 或者SCO2蛋白（细胞色素c氧化酶复合体的组装所必需） 的合成。 此外，p53还通过上调谷氨酰胺酶2促进谷氨酰胺的使用， 以此参与抗氧化反应，因为谷氨酰胺参与谷胱甘肽的合 成。 另一方面，p53当细胞面临代谢压力和缺氧压力时会激 活。细胞缺失p53，如：多种肿瘤细胞，在面临葡萄糖 匮乏时无法进行代谢检查，将导致细胞死亡。
“谷氨酰胺代谢”是肿瘤细胞除Warburg效应外又 一重要的能量代谢方式。迅速增殖的肿瘤细胞消耗 谷氨酰胺(glutamine, Gln) 来提供生长和增殖所需的 能量和生物大分子原料, 维持细胞内氧化还原稳态 和参与细胞内信号通路的转导。 谷氨酰胺对细胞生长十分重要。肿瘤细胞合成核苷 酸和非必需氨基酸需要稳定的提供还原氮的来源。 此外，谷氨酰胺对必需氨基酸的摄取也十分重要， 可以在葡萄糖水平较低时维持三羧酸循环，并保证 NADPH的合成，这对脂和核苷酸的合成十分重要。 致癌性的MYC突变促进了谷氨酰胺的使用，但是使 细胞对谷氨酰胺产生依赖。
细胞代谢是指胞 内将营养物质和 外源分子通过化 学反应转化成能 量和维持生命所 必需的物质（蛋 白质、核酸、脂 肪）的过程。
葡萄糖转化为乳酸的过程共十步 反应，前五步消耗两分子ATP， 后五步产生4分子ATP，因此糖酵 解的过程一共产生2分子ATP。
产生30分子ATP。
一分子葡萄糖完全分解产生多ATP？
MYC通过生长因子激活，调节上千基因的转录 以及参与细胞增殖的miRNA的转录。 在多种肿瘤细胞中发现Myc基因的过表达。 Myc蛋白可以调节谷氨酰胺的摄取以及应用。 例如：可以抑制miR-23a和miR-23b，这两者可 以诱导线粒体谷氨酰胺酶的合成。谷氨酰胺酶 在线粒体中催化谷氨酰胺进入TCA循环。 此外，Myc还可通过提高GLUT1的表达和乳酸 脱氢酶A（LDHA）的表达来促进糖酵解。 葡萄糖为前体可以合成丙氨酸，丝氨酸和赖氨 酸等，这说明葡萄糖的代谢不仅提供能量，而 且是肿瘤细胞生物合成的原料。
考核方式：考查 题目形式：论文（1000-1500字），或者开 卷题目。 说明：四位授课老师，每人准备一套题目， 学生可从四位老师的题目中任选其一，在 该教师讲课结束后一周内，用email发送至 该老师邮箱，并将纸质版题目交给辅导员 （赵小曼）。最后一节课的题目应在周五 之前提交，否则无法录入成绩。
另一个低活性的PKM对肿瘤细胞有利的原因是， 通过表达PKM2，肿瘤细胞可以积累几种中间 产物，如：磷酸烯醇丙酮酸（PEP)，细胞丙酮 酸激酶的底物。从而，PEP中的磷酸基团可以 转移到磷酸甘油变位酶1（PGAM1）上，进而 增加变位酶的活性。这提供了一种有效的非 PK依赖的丙酮酸生产途径，肿瘤细胞采用这 种方式的原因之一可能是因为这一反应不产生 ATP，因为ATP会抑制上游的糖酵解。 因此，肿瘤细胞通过使用低效的PK异形体， 可以激活其它途径，从而将ATP生产和合成途 径分离，以利于细胞分裂。
由于代谢的变化，肿瘤细胞增殖很快。 营养物质，特别是葡萄糖和谷氨酰胺 被肿瘤细胞用来生产ATP，也用来生长。 致癌通路，如：Ras，PI3K或myc促进 糖酵解，而肿瘤抑制因子则抑制糖酵 解。 癌变增强对抑制某些代谢通路的敏感 性（合成致死性）。
细胞生长需要营养，这些营养物不仅用来 提供能量，也用来代谢生成细胞生长所需 合成大分子的原料。 肿瘤细胞的快速增殖使其需要大量的营养 物质。这些细胞的代谢与正常细胞不同。 它们需要大量的葡萄糖，但是却很少采用 氧化磷酸化途径。80%的肿瘤细胞能量来 自糖酵解。
肿瘤细胞会摄取 更多的葡萄糖， 产生更多的乳酸。
1902年诺贝尔化学奖得主Otto Warburg
肿瘤细胞利用营养 物非常浪费。即使 在氧气充足的情况 下，肿瘤细胞代谢 葡萄糖仍倾向于采 用糖酵解途径，— —瓦氏效应。 肿瘤细胞的代谢被 重新编码。
增殖细胞有较高的 葡萄糖和谷氨酰胺 摄取水平，葡萄糖 通过糖酵解代谢， 生成丙酮酸进入 TCA循环，或者以 乳酸的形式泌出。 丙酮酸转变为乳酸 这一步对于糖酵解 中NAD+的再生是 必需的，并且与肿 瘤的发生相关。
2HG的功能尚不清楚，但是几乎所有IDH1和IDH2的 突变都与特征的甲基化相关。这有可能是与 α-KG 水平降低，2-HG水平升高导致的组蛋白去甲基酶的 活性抑制相关。 此外，2-HG是α-KG的类似物，可以抑制TET2，一 种催化甲基胞嘧啶转化为5-氢甲基胞嘧啶的酶，后 者功能未知，但可能影响染色质的结构，从而导致 碱基切除修复及非甲基化胞嘧啶的生产。 IDH1的突变，也能通过升高2-HG水平导致HIF-1a的 水平升高。也有研究给出相反意见，存在争议。 IDH1和IDH2首次将代谢产物与肿瘤发生联系在一起。
葡萄糖与氨基酸通过磷酸戊糖途径也用来 生成核酸。 糖分解中间产物可被生长的细胞用来生成 脂肪酸及非必需氨基酸。 在所用快速增殖的细胞中，升高的糖酵解 水平和脂合成是常见的特征。对肿瘤细胞 也是这样。因此，导致增殖水平提高的信 号必须同时使细胞适应新的代谢需求。
生长因子激活Ras来传递增殖信号。在肿瘤细胞中， Ras蛋白常突变成超激活状态。Ras介导多个效应通 路的激活，如：PI3K/Akt和MAPK通路。 PI3K/Akt通路也可以被生长因子激活，可从多个方 面导致糖酵解的提高。Akt促进葡萄糖转运蛋白的 表达及其在细胞膜上的定位，提高磷果糖激酶活性， 促进己糖激酶1，2与线粒体结合。 Akt的下游，哺乳动物雷帕霉素靶蛋白激酶（mTOR） 也可刺激多条代谢途径。 PI3K/Akt/mTOR和MAPK途径参与了脂质合成，这是 通过几种关键酶的SREBP依赖转录，如：ACL （ATP柠檬酸裂解酶），FAS（脂肪酸合酶）。
肿瘤细胞的快速增殖不仅需要大量的能量，还 需要合成更多的大分子。而丙酮酸激酶（PK） 在这过程中起到非常重要的作用。 PK是糖解最后一步所需的酶，催化磷酸烯醇 丙酮酸生产丙酮酸和ATP。 PK有四种形式（L，R，M1和M2），由两个基 因编码。PKM1和PKM2由同一基因编码，通过 不同的剪切形成。 PKM2的剪切由三种异质核核糖核蛋白介导 （hnRNP1，hnRNPA1和hnRNPA2），而这三 种异质核核糖核蛋白均由c-myc调节。
乳酸合成途径，或者由于乳酸合成引起的 pH改变，也是合成致死容易靶向的目标。 由于肿瘤细胞所摄取的大量葡萄糖都被转 化为乳酸，因此导致了肿瘤的酸性微环境。 这种微环境给肿瘤带来一系列的好处：更 利于侵袭，抑制抗肿瘤的免疫效应因子等。 乳酸可以抑制细胞毒性的T淋巴细胞增殖， 细胞活素生成，以及细胞裂解活性。
糖解代谢增加可抑制一些促凋亡BH3蛋白的表 达和活性。 例如：GLUT1过表达可在生长因子移除的情况 下，抑制p53和Puma诱导。 而且，己糖激酶1/GLUT1过表达还可抑制细胞 对Bim DNA转染的敏感性。 除线粒体凋亡途径外，葡萄糖剥夺在几种肿瘤 细胞中引起cFLIP水平下降，并对死亡受体变 得敏感。而通过保持线粒体活性，维持ATP生 产，或者过表达糖解酶GAPDH，可以促进肿 瘤细胞的存活。
肿瘤细胞常处于缺氧状态，而使其能够适应这 种环境的原因之一就是稳定的转录因子HIF-1. HIF-1在多种细胞中控制上百基因的表达，其 中就包括糖解所需的酶，葡萄糖转运体，LDH 等。 在稳定的HIF-1a条件下，肿瘤细胞进行糖酵解 的能力增加。并且HIF-1能够激活丙酮酸脱氢 酶激酶1（PDK1）。PDK1是线粒体丙酮酸脱氢 酶复合体的负调节因子，可降低丙酮酸进入 TCA循环。
写一篇课程论文，题目为：肿瘤细胞代谢 异常对于肿瘤个性化治疗的意义。 提交截止时间：2014年7月14日，下午5:00 之前。 Email：chenlong@
陈龙 副教授
生命科学与技术学院 北京化工大学
用分子生物学的手段，从微观上研究肿瘤 的细胞增殖，分化，转移，凋亡等生物学 行为。 通过对肿瘤发生发展机制的研究，寻找并 确认对恶性肿瘤的早期诊断，治疗和预后 具有指导意义的分子标志物。 通过与正常细胞的比较研究，发现肿瘤细 胞的特异性，指导靶向药物的设计与研发代谢途径，因此产生一 个传统化疗常见的问题，对正常组织的毒性。 然而，我们还是可以寄希望与肿瘤生物学的两个方面： （1）肿瘤细胞所在的营养贫乏、缺氧的代谢环境，使 其对代谢目标更为敏感；（2）超激活或失活途径，如： mTOR和p53，可以使肿瘤对一些疗法更敏感。 合成致死性是指当两个基因同时突变致死，而只突变一 种则不致死。 化学合成致死是指：当细胞中存在一种突变，而抑制另 一个基因产物则可以导致细胞死亡。 代谢抑制可以使肿瘤细胞产生合成致死，不仅因为超活 性和癌基因使肿瘤细胞对葡萄糖和谷氨酰胺依赖，也因 为肿瘤细胞中不存在能量压力导致的“代谢检查点”， 如：p53。