代谢与肿瘤的关系
脂肪酸代谢对肿瘤形成的影响探究
脂肪酸代谢对肿瘤形成的影响探究肿瘤是一种疾病，它的形成涉及多种因素，其中肿瘤细胞代谢变化是一个重要的因素。
众所周知，脂肪酸代谢在细胞生长和生存中扮演了重要的角色，而它对肿瘤形成的影响也越来越受到研究者的重视。
脂肪酸代谢与肿瘤的关系脂肪酸代谢是指细胞内脂肪酸的合成、运输、储存和氧化等过程，它与肿瘤细胞的代谢紧密相关。
正常情况下，人体的脂肪酸代谢过程是高度调节的，以维持身体的正常功能。
但是，肿瘤细胞的代谢却发生了很大的变化，这导致了他们对脂肪酸的代谢有了很大的需求，从而进一步促进了肿瘤生长和扩散。
一方面，肿瘤细胞的代谢具有高度的异质性，这意味着不同种类的肿瘤细胞对脂肪酸的代谢需求不同。
例如，乳腺癌细胞对脂肪酸的需求更高，而结直肠癌细胞则对糖的代谢更为关键。
另一方面，研究表明，脂肪酸代谢异常也会导致肿瘤生长和扩散。
人体内有两种主要的脂肪酸代谢途径：β氧化和脂肪酸合成。
β氧化是指将脂肪酸分解为二氧化碳和水，以产生能量的过程。
脂肪酸合成则是指将碳骨架转化为脂肪酸，并在细胞内储存。
在某些类型的肿瘤中，这两个途径的平衡被破坏，导致了脂肪酸合成增加和β氧化减少，因此促进了肿瘤细胞的生长和扩散。
脂肪酸代谢与肿瘤治疗目前，许多针对脂肪酸代谢的药物已经在肿瘤治疗中得到了应用。
例如，FASN（脂肪酸合成酶）抑制剂是一种针对脂肪酸合成的药物，它已被证明具有良好的抗肿瘤作用，特别是对乳腺癌和前列腺癌等肿瘤类型。
另一方面，ACC（乙酰辅酶A羧化酶）抑制剂可阻止脂肪酸的合成，从而促进β氧化，在某些类型的肿瘤中也具有良好的治疗效果。
此外，越来越多的研究表明，脂肪酸代谢与免疫治疗的有效性密切相关。
近年来，免疫治疗已经成为了肿瘤治疗的重要手段之一。
不少研究者发现，脂肪酸代谢异常会导致肿瘤免疫逃避和免疫耐受。
因此，通过调控脂肪酸代谢，不仅可以抑制肿瘤生长和扩散，还可以增强肿瘤免疫治疗的效果。
总体而言，脂肪酸代谢的异常是导致肿瘤形成和发展的重要因素之一。
研究肿瘤细胞与内皮细胞代谢中异常的代谢变化及关系 - 经典论文
研究肿瘤细胞与内皮细胞代谢中异常的代谢变化及关系- 经典论文Advances in drug development targeting tumor metabolism and the relevance with tumor angiogenesisAbstract:The reprogramming of cellular metabolism is one of the hallmarks of cancer,which is featured as enhanced glycolysis, glutamine metabolism and other biosynthetic activities. Given its crucial role in tumor development, targeting tumor cell metabolism has bee one of the hotspots in the research and development of antitumor drugs. Angiogenesis, a process related to a metabolic shift in endothelial cells, is another hallmark of cancer and supports the metabolic activities in tumor cells. In this article, the abnormal metabolic pathways in tumor cells and tumor endothelial cells were discussed and their relevance was further explored. The advance in therapeutic medicine targeting the metabolic pathways above was also summarized.Keyword:the reprogramming of tumor metabolism; endothelial metabolism; angiogenesis; aerobic glycolysis; glutamine metabolism;肿瘤能量代谢重编程是肿瘤发生发展过程中的一个重要特征，致/抑癌基因的突变及环境压力使肿瘤细胞的代谢网络发生重排，以适应生存与增殖的需要。
肿瘤细胞代谢与肿瘤微环境
肿瘤细胞代谢与肿瘤微环境肿瘤是一个极具挑战性的问题，是人类医学的难点之一。
在当今医学研究的范畴中，肿瘤细胞代谢和肿瘤微环境已经成为热门的研究点。
肿瘤细胞代谢和微环境都具有复杂性和多样性，是肿瘤生物学的重要组成部分。
一、肿瘤细胞代谢肿瘤细胞代谢是指肿瘤细胞生长和代谢活动的一系列化学反应。
在正常组织中，细胞的代谢可以在需氧或不需氧气气体参与的情况下进行。
而在肿瘤细胞中，代谢通路受到了改变，细胞受到了位置和状态的影响。
肿瘤细胞代谢具有过量的葡萄糖摄入、崩解和酵解等特征。
同时，大多数肿瘤细胞都存在有缺陷的线粒体，因此无法利用氧气进行氧化磷酸化反应，能量主要依靠糖酵解进行产生。
而糖代谢的不同路径也会影响肿瘤细胞生长。
如糖酵解路径由苹果酸去三羧酸循环变为丙酮酸产生ATP，由此支持细胞代谢和生长。
由于肿瘤细胞呈现代谢转变，因此开展代谢研究已经成为肿瘤生物学研究中的热点之一。
通过研究这些生物分子的通路和代谢调控机制，研究人员可以阐明肿瘤组织中的代谢方式，从而开展新的治疗方法。
二、肿瘤微环境肿瘤细胞生长的环境就是肿瘤微环境。
肿瘤微环境是指肿瘤周围的细胞、基质和分子。
肿瘤细胞和其周围的细胞之间能形成复杂的相互作用网络，包括细胞本身，以及细胞外基质、内皮细胞以及免疫细胞等。
这些组成肿瘤微环境的因子，不仅影响了肿瘤细胞的生存，还会影响其生长、迁移和转移。
肿瘤的微环境包括支持组织和肿瘤创建的细胞、细胞外基质和其它成分等。
组织含有的支持性细胞包括免疫细胞、成纤维细胞、内皮细胞等。
肿瘤的组成成分包括细胞外基质、损伤组织、血管内皮细胞和腺体以及其他组织等。
每个组成成分都至关重要，使得肿瘤细胞具有更好的条件形成肿瘤微环境。
研究人员也已经开始关注肿瘤微环境中的多样性。
由于组等内支持组织细胞类型、血管、胶原质等参与肿瘤发展，因此微环境的研究非常重要。
了解肿瘤微环境对于肿瘤的形成、分裂、增殖以及转移等等方面有着至关重要的影响。
三、肿瘤细胞代谢与肿瘤微环境的关系肿瘤细胞代谢与肿瘤微环境是相互关联的。
代谢调节与肿瘤发生的关系研究
代谢调节与肿瘤发生的关系研究肿瘤发生是一个多因素、多阶段的过程，其发生机制并不完全清楚。
近年来，越来越多的研究表明，代谢调节与肿瘤发生密切相关。
本文将探讨代谢调节与肿瘤发生的关系。
1. 代谢调节与肿瘤代谢代谢调节是机体平衡能量需求和供应的过程，包括糖、脂肪、蛋白质等多种代谢途径。
肿瘤细胞具有不同于正常细胞的能量代谢模式，称为“缺氧糖酵解”。
该过程将葡萄糖分解为乳酸，产生大量乳酸和ATP，从而为肿瘤细胞的生长提供能量。
此外，肿瘤细胞还有较高的无氧代谢需求、大量合成脂肪酸的需求以及蛋白质代谢失衡等特征。
2. 代谢调节与肿瘤形成代谢调节与肿瘤形成的关系非常复杂。
多数情况下，代谢紊乱被认为是产生癌症的根本原因，例如高糖、高脂饮食、缺乏运动等不健康生活方式会导致肥胖，而肥胖则是许多癌症的风险因素。
此外，一些遗传缺陷也与代谢调节失衡有关。
例如视网膜母细胞瘤（Rb）患者常常伴随着代谢紊乱，而这种生物学現象极有可能是导致Rb发生的原因之一。
3. 代谢调节调控肿瘤免疫代谢调节不仅影响肿瘤细胞，还会影响免疫系统功能。
免疫细胞有着高度的能量代谢需求，且在肿瘤微环境中的代谢状态与肿瘤微环境中的细胞相似。
因此，代谢调节紊乱可促进肿瘤细胞对宿主的逃避，抑制免疫细胞的活性。
然而，根据研究，与体现代谢适应性的某些酶有关的代谢途径可能提供肿瘤疫苗的技术支持，进而为肿瘤免疫治疗赋能。
4. 代谢调节与肿瘤治疗目前，很多针对代谢调节的治疗方案正在开发和研究中。
例如利用代谢抑制剂通过抑制肿瘤细胞的代谢活性来达到治疗目的。
此外，也有一些天然化合物被发现可以靶向肿瘤细胞的代谢，并有效防止肿瘤发生。
虽然目前还处于研究阶段，但是代谢调节已成为肿瘤治疗的一个热点方向。
总体而言，代谢调节与肿瘤发生的关系非常复杂而多面。
了解代谢调节与肿瘤的关系，可以更好地防止肿瘤的发生、提高肿瘤治疗的效果，为人类健康事业做出一定贡献。
氨基酸代谢与肿瘤能量代谢的关系研究
氨基酸代谢与肿瘤能量代谢的关系研究肿瘤是一种严重的疾病，其病因和发病机制一直是医学研究的热门话题之一。
近年来，科学家们发现肿瘤细胞的能量代谢方式与正常细胞有很大区别。
在正常情况下，身体的能量来源主要是通过糖分解产生的三磷酸腺苷(ATP)。
而在肿瘤生长中，特别是在缺氧环境下，肿瘤细胞开始利用非糖类代谢物质，如脂肪酸、氨基酸等来产生能量，从而满足其高度增殖和生长的需要。
其中，氨基酸代谢在肿瘤生长中占有重要地位。
氨基酸代谢是指细胞对氨基酸的吸收、转运、代谢和再利用等过程。
氨基酸可以产生能量和蛋白质，还可以参与细胞生物合成过程。
在正常人体中，氨基酸代谢受到多种生理和内分泌调节的控制。
而在肿瘤中，由于致癌基因或调节子的异常表达，使得氨基酸代谢发生明显变化。
一种常见的氨基酸代谢途径是谷氨酸循环。
谷氨酸循环中的主要代谢物是谷氨酸、谷氨酰胺和丙酮酸等。
该循环的产物可供细胞生长和生物合成过程中的能量需要。
在肿瘤细胞中，谷氨酸循环被广泛利用，以满足肿瘤细胞增殖和生长的需要。
此外，肿瘤细胞产生较高程度的乳酸，这是因为它们通过糖酵解产生的丙酮酸不能通过线粒体氧化，而只能以乳酸的形式排出体外。
一些研究表明，氨基酸的供应与代谢在肿瘤生长中发挥着重要的作用。
例如，赖氨酸在肝癌中被广泛利用，供能和蛋白质合成。
亮氨酸是胰腺癌的代表性氨基酸，常用于突变K-Ras原癌基因的代谢途径，并提供ATP供能。
精氨酸是肾癌和心肌瘤的重要代谢物。
此外，一些氨基酸如苜蓿氨酸、丝氨酸和蛋氨酸等，则在乳腺癌中起着重要的作用。
如何利用这些特殊代谢通路抑制肿瘤细胞的生长和增殖，是当前研究的热点之一。
最近的一些研究表明，通过调节肿瘤细胞的氨基酸代谢，可以有效地抑制肿瘤细胞的生长和扩散。
例如，通过抑制谷氨酰胺转移酶(Glutamine transferase，GLS)这一rate-limiting enzyme的表达，可以干扰肿瘤细胞内谷氨酸循环的正常过程，从而抑制肿瘤细胞的生长。
肿瘤细胞的代谢途径和调节
肿瘤细胞的代谢途径和调节肿瘤是一种细胞增殖异常的疾病，它的发生与许多因素有关，其中代谢异常是其中的重要因素之一。
肿瘤细胞不仅可以通过各种代谢途径获取能量和物质，还可以利用代谢途径来逃避免疫、维持增殖、抗药等。
在肿瘤细胞代谢的途径和调节方面，我们需要了解它的主要代谢途径、调节因子以及可能的治疗策略。
一、主要代谢途径1. 糖异生和糖酵解途径：在恶性肿瘤细胞中，糖异生和糖酵解途径是两大主要途径，这一途径不仅可以为肿瘤细胞提供能量，还可以提供物质合成的基础。
2. 脂肪酸代谢途径：除了利用糖异生和糖酵解途径提供的代谢产物外，肿瘤细胞还可以通过脂肪酸代谢途径获取能量和物质。
3. 过氧化物酶体途径和谷氨酸途径：在这两种代谢途径中，肿瘤细胞可以通过过氧化物酶体途径来维持其生存和增殖，而谷氨酸途径则可以为肿瘤细胞提供抗氧化物质。
二、调节因子1. 信号通路：信号通路是调节细胞代谢、增殖、转化和死亡等的主要途径，所有这些过程都需要信号通路的参与。
在肿瘤细胞中，信号通路可以被突变或过度活化，从而导致肿瘤细胞的异常增殖和代谢。
2. 基因调控：基因调控是影响细胞代谢的另一种重要机制。
许多基因编码代谢途径中的酶和转运蛋白，这些基因可能通过转录因子调控和表观遗传学调节影响肿瘤细胞的代谢调节。
3. 环境因素：环境因素，包括营养和微环境等因素，也会对肿瘤细胞的代谢产生巨大的影响。
在缺乏营养和含氧量低的环境下，肿瘤细胞会通过代谢途径来适应和存活。
三、治疗策略基于对肿瘤细胞代谢的途径和调节的研究，许多治疗肿瘤的策略已经涌现出来。
其中，一些治疗策略已经进入临床试验阶段，如靶向糖异生、靶向谷氨酸代谢等，这些策略对恶性肿瘤具有潜在的治疗效果。
此外，免疫治疗也是近年来备受瞩目的治疗方法之一。
免疫治疗可以启动机体自身的免疫系统来攻击肿瘤细胞，从而在肿瘤细胞代谢调节中发挥重要的作用。
总之，肿瘤细胞代谢调节是肿瘤研究的一个重要领域，它不仅可以为肿瘤治疗提供重要的靶点和策略，还可以为我们更好地了解肿瘤的发生和发展提供支撑。
细胞能量代谢与肿瘤发生研究
细胞能量代谢与肿瘤发生研究在生物学中，能量代谢是一个重要的关键词。
细胞需要能量来维持生命活动所需的各种化学反应，从而实现正常细胞功能的执行。
然而，对于有些肿瘤细胞而言，它们对能量的需求更为巨大，因为它们处于不断分裂和生长的状态中。
因此，细胞的能量代谢与肿瘤发生之间有着密切的关系，也成为了现代医学研究的焦点之一。
革命性转变：肿瘤代谢研究的发展在过去的几十年中，肿瘤研究的主要关注点是基因变异和蛋白质功能异常。
这种以分子生物学为主导的研究方式，研究者们利用先进的技术和器械，寻找肿瘤生成的根本原因。
但是，这种追求从基因、蛋白质角度解析肿瘤的方式，存在一定的缺陷，因为肿瘤病变是一个复杂的生命过程。
因此，研究者们发现，从代谢角度来研究肿瘤生成和生长，会有更可靠而且更实用的方式来研究和理解肿瘤的发生规律。
在这一过程中，研究者将注意力集中在细胞能量代谢和肿瘤病变之间的关系上。
这个新的研究领域揭示了在肿瘤病变过程中，细胞代谢出现了革命性的转变。
肿瘤病态代谢的背景细胞代谢是指在各种生物学条件下，细胞利用各种有效机制，获得每个细胞所需的能量，物质和碳化合物等其他生物分子的过程。
简单说，细胞代谢是细胞追求长期生存和生产所需的重要过程。
正常细胞对于糖原产生代谢，乳酸产生和氧气代谢等代谢途径都是相互平衡，从而实现对能量和生物分子等的充分利用。
在和组织器官之间的作用过程中，这些细胞代谢途径和细胞空间位置也不停发生变化。
但是，当细胞发生病变或恶化时，细胞能量代谢过程会发生很大的变化，这种代谢变化揭示了肿瘤生成与肿瘤病态代谢之间的密切关系。
肿瘤代谢转换与基因功能失调肿瘤细胞具有的代谢特点主要表现在两个方面：第一，它们通过产生乳酸来代替正常细胞使用的氧气；第二，通过重组焦糖酵解和堆积对糖原造成的损害，从而获取额外的能量，以及更快的细胞增殖速度。
在细胞病变后，乳酸产生会取代正常的氧气代谢路径，使细胞进一步恶化降低工作效率。
为什么肿瘤细胞会产生这样的代谢转换呢？这与肿瘤细胞所处的环境特征，以及肿瘤细胞自身的分子代谢特征密不可分。
能量代谢与肿瘤生长的关系
能量代谢与肿瘤生长的关系肿瘤作为一种生物学上的疾病，一直以来都是医学界的研究热点之一。
许多研究表明，肿瘤与人体的能量代谢紧密相关，而能量代谢异常则会对肿瘤的生长和发展产生影响。
本文将在不涉及政治的前提下，就能量代谢与肿瘤生长的关系展开讨论。
一、葡萄糖代谢途径与肿瘤生长葡萄糖对维持人体正常生命活动具有重要作用，同时，它也是细胞代谢的重要底物之一。
在正常情况下，细胞将葡萄糖通过多个途径代谢，其中经过三磷酸葡萄糖通路（glycolysis）产生的丙酮酸，经过线粒体三羧酸循环（TCA循环）产生大量ATP，为细胞提供能量。
而在体内肿瘤细胞内，糖代谢途径发生改变，表现为对葡萄糖的摄取增加、代谢途径偏爱于酸洗的糖酵解途径（Warburg效应），通过大量地产生乳酸来产生ATP，并将大量酸性代谢产物释放至周围组织，抑制免疫反应的发生，进而实现肿瘤细胞生长的目的。
二、ATP合成通路与肿瘤生长ATP合成引发的肿瘤生长常常是由于人体内ATP生成与利用的不平衡，不能满足其正常的能量需求所导致的。
正常情况下，ATP的合成途径有两种：氧化磷酸化途径和胺基酸合成途径。
氧化磷酸化途径主要通过三磷酸葡萄糖通路和线粒体三羧酸循环产生，需要氧气的参与。
而在肿瘤细胞中，由于肿瘤局部微环境的复杂性，一些肿瘤细胞缺氧或机械受损，因此它们的ATP合成主要靠不需要氧耗的酸洗氧化途径，使得肿瘤细胞对氧的依赖性降低，从而增加了体内肿瘤细胞生长的可能性。
三、人体内代谢产物和肿瘤生长的关系当人体内糖和脂肪代谢出现问题时，代谢产物如肝酸、β-丙酮、NH3的积聚便会影响ATP合成和细胞的正常功能，从而间接危害细胞的生命。
而在肿瘤生长的过程中，各种代谢产物间的平衡也相当重要。
例如，肿瘤细胞摄入过多的糖分，往往会导致内部酸性增加并释放到细胞外部，让周围的细胞受到攻击而死亡，同时需要消耗更多的ATP才能将过多的代谢物质转移走，使肿瘤细胞进一步地滋生。
四、代谢调节和肿瘤生长的关系在人体生命活动中，代谢调节扮演着重要的角色。
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丙酮酸脱氢酶与肿瘤的防治正常细胞的能量代谢特点是使用葡萄糖在线粒体内进行氧化磷酸化( OXPHOS)，这种代谢方式既经济，效率也高。
肿瘤细胞能量代谢的特点表现在活跃地摄取葡萄糖，进行有氧糖酵解。
这种看上去很不经济的能量供给方式对肿瘤细胞却是必需的，它既为肿瘤细胞的不断生长提供能量，也为它们提供了生物合成的原料。
肿瘤细胞这种能量代谢方式早在20 世纪 20 年代就被德国科学家Otto Warburg观察到，基于这一发现，Warburg提出假设:肿瘤细胞有氧糖酵解的产生反映了线粒体呼吸链的破坏，而且，糖代谢的异常可视为肿瘤发生的始动因素。
大多数体内肿瘤细胞及体外的转化细胞，在氧气充足的情况下，依然呈现葡萄糖高摄取率，增强的糖酵解代谢及代谢产物乳酸增加的这一现象则是普遍存在，并被称之为Warburg Effect[1]。
而在正常细胞中，ATP的产生主要是通过OXPHOS，丙酮酸脱氢酶是连接糖酵解和Krebs的纽带，作为细胞进入三羧酸循环的关键限速酶，在调节糖酵解和糖氧化磷酸化中起重要作用。
因此，丙酮酸脱氢酶的活性可能与肿瘤的发生和发展有关系。
1、丙酮酸脱氢酶的简介丙酮酸脱氢酶（PDH），是由丙酮酸脱氢酶E1α亚单位（PDHA1）和E1β亚单位（PDHB）基因编码的α和β亚基组成的结合硫胺素焦磷酸盐（TPP）的异四聚体[2]。
Koike等[3]首先克隆和测序了编码人类PDHE1α和E1β亚单位的cDNA序列。
PDHA1的基因组DNA全长15.92kB，含有11个外显子，位于X染色体短臂上（Xp22.1~22.2）。
其中含有保守的硫辛酸焦磷酸盐结合区，位于外显子6的编码195氨基酸残基和外显子7的编码255氨基酸残基之间。
此外，在4号染色体上有一段与PDHA1同源的无内含子的序列，主要在睾丸组织表达。
PDHB基因位于3p13~q23，全长1.5kB，含有10个外显子。
在线粒体中，丙酮酸脱氢酶并不是单独存在的，而是以丙酮酸脱氢酶复合体的形式存在。
丙酸酸脱氢酶复合体（pyruvate dehydrogenase complex，PDHc）是定位在线粒体中的多酶复合物， PDHc包含3个催化酶和2个调节酶，以及3个辅因子和1个结合蛋白。
催化酶分别是丙酮酸脱氢酶（E1）、二氢硫辛酰胺转乙酰酶E2和二氢硫辛酸脱氢酶E3。
E3不是PDHc特定的，但是被其他两个丙酮酸脱氢酶复合物组份共享，从而E3活性不足通常有超越预期分离的丙酮酸脱氢酶复合体缺乏的后果。
丙酮酸脱氢酶复合体的所有蛋白均是核编码的。
高等生物中丙酮酸脱氢酶复合体的快速调节主要是由PDH激酶（PDK）和磷酸酶(PDP）介导E1α亚基可逆性磷酸化实现的，丙酮酸脱氢酶E1α亚基存在三个磷酸化位点。
而细菌的PDHc活性主要是通过别构效应来调节，PDHc缺陷导致代谢障碍，组织受损[4]。
2、丙酮酸脱氢酶复合体的功能PDHc是一组限速酶，催化丙酮酸不可逆氧化脱羧转化成乙酰辅酶A，同时将NAD+还原为NADH，使糖的有氧氧化与三羧酸循环和氧化磷酸化连接起来，在细胞线粒体呼吸链能量代谢中起着重要的作用。
丙酮酸脱氢酶复合体广泛存在于微生物、哺乳动物及高等植物中，该复合体在有线粒体的任何生物细胞中的能量产出方面都非常重要，PDHc缺陷将导致一系列复杂的病理生理变化。
3、肿瘤组织中丙酮酸脱氢酶的作用温伯格效应是肿瘤细胞能量代谢的一个特征，形成了肿瘤细胞依赖细胞质糖酵解生成ATP代替了线粒体氧化磷酸化的作用。
虽然糖酵解是一种产能效率较低的过程，但对于肿瘤细胞来说却是一个有益的权衡，可能是肿瘤细胞对化疗和放射治疗抵抗的基础；同时使肿瘤细胞突变率增加，从而使肿瘤细胞的侵袭和转移能力也增强[5]。
肿瘤细胞偏向于糖酵解获取能量，部分是由于肿瘤细胞中PDK活性上调而抑制了PDH的活性。
研究显示通过二氯乙酸（DCA）靶向抑制PDK促进了肿瘤细胞的代谢形式由糖酵解转化为氧化磷酸化并且抑制了肿瘤的生长。
这一发现显示PDK/PDH轴可能对肿瘤细胞的代谢生长起一定的作用[6]。
另一研究显示与癌旁组织相比，PDK3在结肠癌组织中的表达极大的增加，且PDK3的表达与缺氧诱导因子-1α(HIF-1α)的表达呈正相关，其表达水平的高低与肿瘤的严重性和无疾病进展生存具有相关性。
同时体外研究发现，结肠癌细胞系PDK3的表达是由HIF-1α控制且对缺氧诱导细胞耐药起到一定作用，这也解释了为什么PDK3过表达的患者容易出现治疗失败。
而下调PDK3的表达减低了细胞在缺氧条件下的生存率并且减弱了缺氧诱导的乳酸产生和药物耐药[7]。
这均说明了在肿瘤组织及细胞中丙酮酸脱氢酶激酶活性增高或降低与肿瘤的恶性表型具有一定的相关性。
另一项研究也提示缺氧调节的PDK3的过表达极大抑制了细胞的凋亡并增加了对顺铂或紫杉醇的耐药。
而敲除PDK3抑制了缺氧诱导的糖酵解且增加了肿瘤细胞对顺铂、紫杉醇、奥沙利铂等抗癌药物的敏感度[8]。
这些结果显示PDK3或PDH与缺氧诱导的药物耐药相关并且可能是一个潜在的新的提高化疗疗效和克服药物耐药的靶点。
有氧糖酵解与肿瘤的恶性表型及较差临床预后的相关性国内外文献已有不少报道，但它们之间的机制联系却鲜有报道。
缺氧诱导因子（hypoxia-inducible factors，HIFs ）被认为在调节肿瘤细胞的糖代谢代谢转换中起一定作用。
McFate等[9]发现在头颈部鳞癌中，使用shRNA下调PDK-1，恢复PDHc的活性，能够减低肿瘤的生长和侵袭能力，同时HIF-1α的表达也降低。
PDK-1可能是HIF-1α的调节蛋白，HIF-1α与肿瘤细胞的干性程度具有一定相关性[10-11]，因此我们推断丙酮酸脱氢酶缺乏或活性降低可能与肿瘤的恶性表型及干性程度相关。
Zhao等[12]同样研究了HIF-1α与PDK及PDH之间的相互关系。
该研究显示缺氧通过上调HIF-1α诱导了PDK3的表达，从而促进了代谢从线粒体氧化呼吸向糖酵解的方式转变。
而PDK作为PDHc活性的主要调节者，间接表明了PDH与HIF-1α和肿瘤干细胞可能具有潜在的相关性。
肿瘤组织中PDK-1的过表达引起了代谢由有氧氧化向糖酵解的转换，而对于正常高表达PDK的组织，却未出现这种代谢的转换[13]。
在正常细胞中，能量的获取主要依靠OXPHOS，最新的研究表明[14]，PDC的核心部分由PDP1和PDHA1组成，PDP1和PDHA1的Lys只保持由SIRT3引起的基本的乙酰化水平，ACAT1和PDK1不是PDC的组成部分，在PDC中出现的几率相对较低；相反，在癌细胞中，能量的获取主要依赖糖酵解，EGF在细胞高表达，刺激细胞诱导EGFR激活，Tyr激酶信号上调，PDP1的Y381发生磷酸化，导致SIRT3解离，ACAT1被补充上去与PDP1结合，使PDP1的K202和PDHA1的K321乙酰化，从而导致PDP1从PDHA1上解离下来，然后PDK1与PDHA1结合，这时PDC的核心部分由失活的PDHA1和PDK1组成。
最终PDC的活性被抑制。
PDC活性被抑制导致癌细胞代谢途径改变，更多的依赖于糖酵解。
研究结果表明，干扰PDHA1和PDP1的Lys乙酰化或者使ACAT1表达沉默，就会使细胞从依赖于糖酵解途径转向OXPHOS，从而使细胞维持在正常的ATP水平和增殖水平。
在这项研究中，ACAT1促进糖酵解和肿瘤细胞生长的信号是通过PDP1和PDHA1传导的，因此，ACAT1-PDP1-PDHA1信号通路是一个有前景的抗肿瘤的靶标(如下图) 。
4、抑制丙酮酸脱氢酶的途径4.1 化学抑制剂4个丙酮酸脱氢酶激酶的异构体和2个丙酮酸磷酸化酶异构体控制了PDHc的活性状态。
两者联合作用的磷酸化-去磷酸化循环决定了激活的、非磷酸化丙酮酸脱氢酶的比例。
通过抑制PDK的活性来增加PDHc复合体的活性是糖尿病、心脏疾病治疗的药物靶点，最近也应用到了肿瘤中[15]。
目前丙酮酸脱氢酶激酶1、2、3被鉴定为肿瘤抗糖酵解治疗的潜在靶点。
丙酮酸脱氢酶主要是在丙酮酸脱氢酶复合体中存在，通过直接靶向该酶以改变其活性是比较困难的，目前的研究主要集中在PDHc的直接调节者PDK上。
直接靶向丙酮酸脱氢酶复合体的抑制剂也逐渐出现。
丁酸是结肠细菌发酵产生的短链脂肪酸，在结肠癌细胞中丁酸可以靶向PDC的活性。
丁酸治疗后肿瘤细胞的特征是乳酸产生减少并且肿瘤细胞增殖抑制[23]。
目前发现苯基丁酸，应用于尿素循环缺陷和肿瘤患者中的药物，导致了纤维母细胞和小鼠中磷酸化的E1a亚单位的减少和酶活性的增加[16]。
4.2 小分子抑制剂二氯乙酸钠与肿瘤治疗的新进展令人关注的是，Bonnet等[17]报道采用二氯乙酸(DCA)处理肿瘤细胞，可以显著地抑制其存活及移植瘤的生长。
DCA是一种小分子丙酮酸脱氢酶激酶抑制剂，目前被批准用于先天性乳酸中毒症的治疗。
DCA能通过抑制PDK去磷酸化激活丙酮酸脱氢酶（pyruvate dehydrogenase， PDH），促进葡萄糖的氧化磷酸化，这一过程中释放大量的活性氧（reactive oxygen species， ROS）和细胞色素C，上调K+通道电位，导致K+外流和caspase凋亡通路的活化，而进一步促进凋亡、抑制肿瘤细胞生长。
基于这一原理，DCA作为抗癌药物的临床应用与开发将具有一定前景。
Cao等[18]报道了DCA增加了野生型和Bcl-2过表达的前列腺癌细胞对放疗的敏感度，这种作用是通过与Bcl-2相互作用增强了凋亡机制。
Fiebiger等[19]也报道了DCA在体外能增加部分铂类药物卡铂、赛特铂及其代谢物JM118对化疗耐药的肺癌细胞株的敏感度。
总之，通过DCA靶向PDK能增加肿瘤细胞对化疗、放疗的敏感度并且能克服药物耐药。
但是DCA具有肝脏和外周神经毒性。
4.3 siRNA设计国内一项研究采用干扰质粒降低结肠癌细胞LS174T的PDK-1表达，检测了在不同浓度5-Fu作用下该组细胞和对照细胞的半数抑制浓度，结果表明PDK-1干扰的LS174T细胞的IC50数值显著低于对照组细胞。
说明抑制PDK-1后结肠癌LS174T对5-Fu治疗更敏感，使结肠癌细胞在较低的药物浓度下达到较高的凋亡率[20]。
5、结论肿瘤细胞的温伯格效应使肿瘤细胞倾向于糖酵解的方式获得能量，且肿瘤细胞中糖代谢由氧化磷酸化转化为糖酵解方式的比例变化与肿瘤细胞的恶性程度相关。
丙酮酸脱氢酶作为连接糖酵解与氧化磷酸化的纽带，在肿瘤细胞的有氧糖酵解过程中起到了关键的作用。
因此，通过调节丙酮酸脱氢酶活性，从而抑制肿瘤细胞的侵袭与转移，对于开发新型抗肿瘤药物靶点具有积极的作用。
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