代谢物及细胞感受代谢物异常与肿瘤发生发展
基于核磁-质谱稳定同位素分辨的代谢组学及肿瘤代谢应用
基于核磁-质谱稳定同位素分辨的代谢组学及肿瘤代谢应用1.引言1.1 概述在代谢组学研究领域，核磁-质谱稳定同位素分辨技术已经成为一种重要的分析方法。
基于核磁共振和质谱技术的结合，该技术能够在代谢水平上提供全面和准确的信息，进一步揭示生物体内代谢网络的变化与调控机制。
代谢组学通过分析细胞或组织中代谢产物的整体组成和相对含量，可以获得关于生物体内代谢物组成和变化的全貌，有助于了解生物体在不同状态下的代谢特征和相互作用。
肿瘤代谢学研究是代谢组学的一个热点领域。
肿瘤细胞的代谢特征与正常细胞不同，具有高度依赖糖酵解和异常的脂肪酸代谢等特点。
通过分析肿瘤细胞的代谢变化，可以揭示肿瘤的发生机制、进展过程以及治疗反应，为肿瘤的早期诊断和治疗提供新的思路和方法。
基于核磁-质谱稳定同位素分辨的代谢组学技术，可以通过标记和追踪代谢物中特定同位素的变化，实现对代谢途径和代谢流动的定量分析。
这种方法能够提供代谢物的结构信息和代谢途径的动力学变化，进一步拓展了代谢组学的研究领域。
在肿瘤代谢研究中，通过核磁-质谱稳定同位素分辨的代谢组学技术，我们可以深入了解肿瘤细胞的代谢特征、代谢途径的调控机制以及与肿瘤发生的相关因素。
这对于肿瘤的分型、诊断和治疗提供了重要的参考依据。
综上所述，基于核磁-质谱稳定同位素分辨的代谢组学技术在肿瘤代谢研究中具有重要的应用价值。
通过该技术，我们能够全面了解肿瘤细胞的代谢特征和代谢途径的变化，从而为肿瘤的早期诊断和治疗提供新的策略和方法。
1.2文章结构文章结构部分的内容可以包括以下内容：本文主要分为引言、正文和结论三个部分。
引言部分主要概述了本文的研究背景和目标。
首先，介绍了代谢组学在肿瘤研究中的重要性和应用前景。
接着，详细介绍了基于核磁-质谱稳定同位素分辨技术的代谢组学方法及其在肿瘤代谢研究中的应用。
最后，阐述了本文的目的，即通过研究核磁-质谱稳定同位素分辨的代谢组学在肿瘤代谢研究中的应用，为肿瘤诊断和治疗提供新的策略和方法。
糖代谢异常与肿瘤发生发展
DOI：10.3969/j.issn. 1005-1678. 2016. 09. 003糖代谢异常与肿瘤发生发展徐莺莺12,王健12,雷群英12A(1.复旦大学上海医学院基础医学院，上海200032;2.复旦大学上海医学院生物医学研究院，上海200032)[摘要]细胞代谢异常和肿瘤发生发展密不可分，糖代谢异常在肿瘤代谢异常中表现得尤为突出。
肿瘤细胞摄入大量葡萄糖，即使在供氧充足的情况下，也主要是通过糖酵解途径来产生能量和满足快速生长需求。
糖代谢异常与肿瘤发生发展互为因果，肿瘤 细胞代谢和信号转导网络互作来协同促进肿瘤发生发展。
肿瘤相关基因的异常表达调控代谢网络，反之，异常的代谢酶或代谢物能 够调控癌基因或抑癌蛋白。
代谢酶作为细胞代谢的直接执行者，在肿瘤细胞糖代谢异常和肿瘤发生发展中发挥着关键作用。
[关键词]肿瘤;葡萄糖;代谢异常；糖酵解[中图分类号]R73 [文献标识码]ADysregulation of glucose metabolism in tumorigenesis and tumor progressionXU Ying-ying1,2, WANG Jian1,2, LEI Qun-ying1,2A(1. School of Basic Medical Sciences, Fudan University, Shanghai 200032, China；2. Institutes ofBiomedical Sciences, Fudan University, Shanghai 200032, China)[Abstract] Dysregulation of cell metabolism, especially glucose metabolism, is implicated in tumorigenesis and tumor progression. Cancer cells uptake a large amount of glucose and prefer to perform glycolysis in the cytosol even under normal oxygen condition, which fuels fast cell growth and proliferation. Dysregulation of glucose metabolism leads to tumorigenesis and promotes cancer development. Conversely, the initiation and development of cancer reprograms glucose metabolism to confer cancer cells the ability to survive and proliferate. Oncogenes, tumor suppressors or non-coding RNAs could regulate glucose metabolism. Meanwhile, the enzymes and metabolites involved in glucose metabolism could regulate the expression of factors related to cancer. Enzymes, the direct executor of cell metabolism, play a key role in dysregulation of glucose metabolism, tumorigenesis and tumor development.[Keywords] tumor；glucose；dysregulation of cell metabolism；glycolysis细胞代谢的改变是肿瘤的一个重要特征，其与肿瘤的发生 发展互为因果。
肿瘤微环境对肿瘤代谢的影响及研究进展
肿瘤微环境对肿瘤代谢的影响及研究进展一、综述在肿瘤微环境中，肿瘤细胞与其周围组织之间的相互作用对于肿瘤的发展和代谢过程具有重要的影响。
越来越多的证据表明，肿瘤代谢重编程是肿瘤恶性表型的一个关键特征，并且与肿瘤生长速度、侵袭、转移和患者生存率密切相关。
本文将对肿瘤微环境对肿瘤代谢的影响进行综述，探讨肿瘤代谢的改变以及这些改变如何促进肿瘤的发展。
肿瘤微环境的缺氧状态是众所周知的一个特点。
肿瘤缺氧可以导致肿瘤细胞对葡萄糖的摄取和利用增加，同时减少乳酸的产生。
这种现象被称为“Warburg效应”，是指肿瘤细胞倾向于使用葡萄糖进行糖酵解以产生能量，即便在氧气供应充足的条件下也是如此。
尽管糖酵解是一种高效的产生能量的途径，但它并不总是高效的，可能会导致肿瘤细胞的代谢压力和生长抑制。
肿瘤微环境中的肿瘤相关成纤维细胞（CAF）也对肿瘤代谢产生了重要影响。
CAF是一种表型多样的间质细胞，它们可以通过促进肿瘤血管生成、胶原蛋白沉积和肿瘤干细胞维持等机制来促进肿瘤生长和侵袭。
一些研究表明，CAF可以通过代谢支持肿瘤细胞对葡萄糖的需求，从而促进肿瘤的代谢重编程。
肿瘤微环境中的巨噬细胞也对肿瘤代谢产生影响。
巨噬细胞可以根据其表型和微环境中的信号通路被极化为不同的炎性亚型，如M1和M2。
研究者们发现肿瘤相关巨噬细胞（TAM）可能与肿瘤的生长、侵袭和代谢有密切关系。
一些研究表明，TAM可以通过促进肿瘤血管生成和代谢重编程来促进肿瘤生长。
肿瘤微环境通过影响肿瘤细胞的代谢重编程来促进肿瘤发展。
为了更深入地理解肿瘤代谢的特点和机制，未来的研究需要继续关注肿瘤微环境的组成和功能，以及肿瘤细胞、CAF、巨噬细胞等不同细胞类型与肿瘤代谢之间的关系。
1. 肿瘤微环境的定义和重要性肿瘤微环境（Tumor Microenvironment，简称TME）是肿瘤发生、发展及治疗过程中与其相互作用的外部环境。
它主要包括肿瘤细胞、内皮细胞、免疫细胞、成纤维细胞等实体以及它们之间的相互作用和分泌的物质。
研究肿瘤细胞与内皮细胞代谢中异常的代谢变化及关系 - 经典论文
研究肿瘤细胞与内皮细胞代谢中异常的代谢变化及关系- 经典论文Advances in drug development targeting tumor metabolism and the relevance with tumor angiogenesisAbstract:The reprogramming of cellular metabolism is one of the hallmarks of cancer,which is featured as enhanced glycolysis, glutamine metabolism and other biosynthetic activities. Given its crucial role in tumor development, targeting tumor cell metabolism has bee one of the hotspots in the research and development of antitumor drugs. Angiogenesis, a process related to a metabolic shift in endothelial cells, is another hallmark of cancer and supports the metabolic activities in tumor cells. In this article, the abnormal metabolic pathways in tumor cells and tumor endothelial cells were discussed and their relevance was further explored. The advance in therapeutic medicine targeting the metabolic pathways above was also summarized.Keyword:the reprogramming of tumor metabolism; endothelial metabolism; angiogenesis; aerobic glycolysis; glutamine metabolism;肿瘤能量代谢重编程是肿瘤发生发展过程中的一个重要特征，致/抑癌基因的突变及环境压力使肿瘤细胞的代谢网络发生重排，以适应生存与增殖的需要。
代谢的调节和控制
代谢的调节和控制汇报人：2023-12-14•代谢调节基本概念•细胞内代谢调节机制•激素对整体代谢水平调控作用目录•营养感应与信号转导途径•疾病状态下代谢异常及调控策略•药物干预在代谢调控中应用前景01代谢调节基本概念指生物体内代谢过程中，通过一系列调节机制，维持代谢平衡和适应环境变化的过程。
代谢调节定义保证生命活动的正常进行，适应内外环境变化，维持机体稳态。
代谢调节意义代谢调节定义与意义通过神经系统对代谢过程进行快速、精确的调节。
神经调节体液调节自身调节通过激素、细胞因子等化学物质传递信息，对代谢过程进行广泛而持久的调节。
组织细胞不依赖于神经和体液因素，根据局部环境变化进行自我调节。
030201代谢调节方式分类营养物质供应充足时，代谢活动旺盛；供应不足时，代谢活动减弱。
营养物质供应胰岛素、甲状腺激素等激素对代谢过程具有重要影响，激素水平变化可影响代谢速度和方向。
激素水平变化环境温度变化可影响机体产热和散热平衡，进而影响代谢活动。
环境温度运动可增加机体代谢率，休息时代谢率降低。
运动和休息相互调节，维持机体代谢平衡。
运动和休息影响因素及相互作用02细胞内代谢调节机制当底物浓度增加时，代谢酶活性增强，反应速率加快；反之，底物浓度降低时，酶活性减弱，反应速率减慢。
在一定范围内，随着底物浓度的增加，酶促反应速率呈线性增加，但当底物浓度达到一定程度后，反应速率不再增加，此时底物已饱和。
底物浓度对代谢酶活性影响底物饱和度底物浓度变化关键酶在代谢途径中作用关键酶是指在代谢途径中起决定性作用的酶，其活性大小直接影响整个代谢途径的速率和方向。
关键酶特点关键酶通常具有较低的Km值（米氏常数），即对底物浓度变化敏感；同时，关键酶的活性受多种因素调节，如抑制剂、激活剂等。
别构效应是指一种蛋白质（通常是酶）的活性受到另一种分子（别构效应物）结合的影响。
别构效应物可以是底物、产物、抑制剂或激活剂等。
别构效应通过改变酶的构象来调节酶活性。
肿瘤代谢物2-HG与胶质瘤发生发展及其检测
肿瘤代谢物2-HG与胶质瘤发生发展及其检测陈妍红;陈小平【摘要】IDH mutation is prevalent in lower-grade glioma and secondary glioblastoma. Patients bearing IDH mutation are char-acterized by overproduction of 2-HG. 2-HG plays a role in regu-lation of DNA and histone hypermethylation in glioma, thus re-sulting in impaired cell differentiation and tumor formation. As a surrogate marker of mutant IDH, there is increasing interest in development of detection methods for 2-HG. LC-MS is widely used in detecting 2-HG in vitro, and reliable measurement of 2-HG by the non-invasive MRS has been tested in vivo and ex vivo previously. However, whether 2-HG could represent an inde-pendent predictor of patient survival or other clinical features for glioma still needs further study. In this review, we summarize the mechanism adopted by 2-HG in glioma initiation and pro-gression, as well as the detection method tested in clinic. We try to provide guidance to the future combination therapy using mu-tant IDH inhibitors.%低级别胶质瘤和复发胶质母细胞瘤患者常携带异柠檬酸脱氢酶(IDH)编码基因突变.代谢组学研究发现,IDH突变患者肿瘤组织中代谢物2-羟基戊二酸(2-HG)的相对浓度升高. 2-HG可通过影响 DNA 甲基化、组蛋白甲基化修饰、细胞能量代谢等机制抑制肿瘤细胞分化,影响胶质瘤的发生、发展.建立灵敏、特异的2-HG检测方法是临床应用2-HG作为IDH突变替代标志物的前提. 2-HG体外检测主要基于LC-MS技术,应用1H-MRS技术无创检测胶质瘤组织中2-HG相对水平的方法已进入临床试验阶段.但目前关于2-HG是否可作为胶质瘤患者独立分子标志物仍存在争议.该文重点对2-HG影响胶质瘤发生、发展的机制及检测方法进行总结,为后续相关研究及靶向药物的开发提供参考.【期刊名称】《中国药理学通报》【年(卷),期】2018(034)007【总页数】5页(P898-902)【关键词】神经胶质瘤;IDH突变;异柠檬酸脱氢酶;2-羟基戊二酸;检测方法;肿瘤治疗【作者】陈妍红;陈小平【作者单位】中南大学湘雅医院临床药理研究所,湖南长沙 410008;中南大学湘雅医院临床药理研究所,湖南长沙 410008【正文语种】中文【中图分类】R-05;R394.2;R730.264;R730.5;R977.3恶性胶质瘤是最常见的原发性中枢神经系统肿瘤，好发于儿童和青少年，成人发病率较低，但死亡率高。
线粒体功能障碍的原因及其对肿瘤作用的研究进展
线粒体功能障碍的原因及其对肿瘤作用的研究进展李琪;陈斌(综述);秦泽莲(审校)【摘要】线粒体是机体能量产生的主要细胞器，在有氧呼吸、物质代谢、氧化应激、凋亡、Ca2＋稳态等方面发挥重要的功能。
越来越多研究表明线粒体功能障碍与肿瘤密切相关，线粒体代谢异常、活性氧增多、线粒体基因突变、Ca2＋超载、凋亡异常影响多种肿瘤发生、生长、侵袭、转移。
本文就线粒体功能障碍发生机制及其与肿瘤的关系进行文献总结。
%As a main cellular organelle for bioenergy production , the mitochondrion plays a pivotal role in aerobic respiration , substance metabolism , oxidative stress , apoptosis and calcium homeostasis .Increasingly studies have shown a close relationship between mitochondrial dysfunction and cancer .Mitochondrial metabolic disturbance , reactive oxygen species ( ROS ) increase, mitochondrial gene mutation , calcium overload and abnormal apoptosis can influence tumorigenesis , growth, invasiveness and metastasis of multipletumors .We aimed to summarize the mechanisms and influences of mitochondrial dysfunction on cancer .【期刊名称】《中国微创外科杂志》【年(卷),期】2016(016)012【总页数】5页(P1150-1154)【关键词】线粒体;基因;功能障碍;肿瘤【作者】李琪;陈斌(综述);秦泽莲(审校)【作者单位】北京大学第三医院成形外科，北京 100083;北京大学第三医院成形外科，北京 100083;北京大学第三医院成形外科，北京 100083【正文语种】中文线粒体是细胞进行有氧呼吸的主要场所，在有氧条件下，通过一系列生化反应和电子传递，将糖和脂肪酸氧化过程中释放的自由能转变为ATP中的化学能。
肿瘤脂代谢异常和脂代谢调节治疗
肿瘤脂代谢异常和脂代谢调节治疗脂类是三大营养素之一，除了与能量供应和储存密切相关外，还有两个方面作用：①是细胞的主要构件分子。
磷脂（甘油磷脂和鞘磷脂等）和胆固醇是细胞膜的主要成分，脂类代谢改变会直接影响细胞膜合成和细胞增殖；②是细胞生命活动中的重要活性分子。
多种脂类分子及其代谢中间物可参与细胞信号转导、炎症和血管调节等，并与细胞增殖、细胞黏附和运动等密切相关。
因此，脂类代谢异常不仅与心血管疾病发生密切相关，而且与肿瘤发生、发展、侵袭和转移等密切相关。
肿瘤脂类异常代谢是改变肿瘤代谢，也称肿瘤代谢重编程（metabolismreprogramming）的重要组成部分。
肿瘤细胞脂类代谢异常主要表现为不受控制的脂肪酸从头合成和脂类合成增强，为肿瘤细胞增殖持续提供所需的构件分子。
而肿瘤宿主的脂类代谢则与之相反，不断进行脂肪动员和分解，同时存在不同程度外源性脂类利用障碍。
这些改变与肿瘤癌基因信号通路增强、相关代谢酶改变和炎症等密切相关。
因此，肿瘤脂类异常代谢通路及相关酶是肿瘤潜在的抗癌药物治疗靶点，也是肿瘤营养支持治疗的重要参考依据。
1、肿瘤细胞脂类异常代谢肿瘤细胞脂类异常代谢主要表现为脂肪酸从头合成和脂类合成增强，脂肪酸分解降低[1]。
各种肿瘤均显示内源性脂肪酸生物合成增高，而大多数正常细胞，即便是有着相对较高的增殖速度细胞也是优先利用饮食中和（或）内源性脂类来合成新的结构脂类。
尽管一些正常组织，如脂肪细胞、肝细胞、激素敏感细胞和胎肺组织具有非常活跃的脂肪酸合成信号，但在大多数正常细胞中脂肪酸从头合成均受到抑制。
研究发现肿瘤细胞内脂肪酸从头合成增加与细胞脂类水平无关，其原因还不清楚，这可能与肿瘤细胞不断增殖需要合成大量膜脂有关，并且与肿瘤细胞恶性表型（侵袭和迁移等）密切相关。
肿瘤细胞快速增殖需要不断补充能量和合成构件大分子。
为了满足这些需求，肿瘤细胞的代谢信号明显发生了改变，其中最重要的代谢改变之一就是肿瘤细胞脂肪酸从头合成大大增强。
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“代谢物及细胞感受代谢物异常与肿瘤发生发展”重大项目指南
细胞代谢的改变是肿瘤的重要特征之一。
大量研究发现肿瘤细胞发生了代谢重编程，并且对肿瘤代谢的认识已经不再局限于糖酵解和三羧酸循环的改变，诸多代谢通路包括脂肪酸代谢、胆固醇代谢、谷氨酰胺代谢、丝氨酸代谢、一碳单位代谢、胆碱代谢等，在肿瘤细胞中均发生了重编程变化。
随着肿瘤生物学研究的不断深入，细胞代谢异常在肿瘤发生发展中的作用研究已成为活跃的国际学术前沿，细胞代谢异常先于肿瘤发生的理论也逐步在研究中得到了证实。
近年来，研究发现葡萄糖缺乏可促进KRAS野生型的细胞获得KRAS及其信号通路分子的突变，首次证明细胞代谢异常可以导致原癌基因突变。
2-HG竞争性抑制多种α-KG依赖的双加氧酶活性（如：介导DNA氧化去甲基化的Tet双加氧酶），以及其他表观遗传调控相关的酶（如：组蛋白去甲基化酶）等，从而影响表观遗传调控，启动肿瘤的发生、影响肿瘤的进展。
这些研究发现提供了代谢改变可以促进肿瘤发生的直接证据，而且其调控的关键节点也正在成为肿瘤诊断和治疗中潜在的靶点。
基于肿瘤代谢改变的研究成果，将为肿瘤的分子诊断、精确分型、预后分析、靶向治疗和药物反应性等提供重要的理论指导。
肿瘤代谢改变与肿瘤发生发展之间的关系涉及复杂的生物学过程和多种分子机制，而代谢物及细胞感受代谢物异常在其中的作用日益受到关注。
例如:代谢产物乳酸可以直接增加某些蛋白的稳定性，从而促进细胞增殖和血管新生；肿瘤细胞能感受环境代谢物变化，增加肿瘤侵袭转移相关蛋白的合成；肿瘤细胞还能调整自身的能量感受通路，增强对代谢压力的适应，提高在低营养状态下的存活率，是肿瘤产生抗药性的因素之一。
此外，肿瘤细胞还通过与免疫细胞竞争营养，而抑制抗肿瘤免疫，如：肿瘤细胞糖酵解增高可以引起肿瘤微环境中T细胞营养不良，抑制T细胞肿瘤免疫；调控胆固醇代谢途径可提高肿瘤特异的细胞毒T细胞的活性，增强抗肿瘤细胞免疫。
肿瘤代谢研究的领域已进一步扩展到肿瘤微环境，以及对肿瘤免疫的影响。
因此，发现代谢物异常、了解细胞如何感受代谢物异常、代谢异常对细胞的恶性转化作用以及对肿瘤免疫微环境的改造等是重要的前沿科学问题，阐明其内在的分子机制将为肿瘤预防、早期诊断和治疗提供新思路。
本立项拟以发现与肿瘤发生相关的代谢物为切入点，研究重要代谢物异常在细胞恶性转化中的作用及其分子机制；明确细胞感受代谢物失调的机制及其在肿瘤发生发展中的意义；探索代谢异常对肿瘤微环境的改造及其生物学效应和机制。
从而阐释代谢异常在肿瘤细胞及其微环境的基因表达与信号转导中的作用和地位，深入理解代谢物（或包括相关代谢酶）和细胞感受代谢物失调在肿瘤发生发展中的功能与机制，为临床转化提供新的诊断靶标与治疗靶点。
本项目的实施对促进代谢生物学、化学、免疫学与肿瘤学基础和临床研究的学科交叉，具有重要的意义。
一、科学目标
以我国常见高发的1-2种肿瘤为模型，发现一批在肿瘤发生发展中有明确调控作用的重要代谢物，研究这些代谢物异常在细胞恶性转化中的作用及其机制,确定代谢物和细胞相互作用失调在肿瘤发生中的作用与机制，解析代谢物对肿瘤细胞信号转导与基因表达的调控功能，阐明代谢异常对肿瘤微环境的改造及其生物学效应，建立适于转化研究的代谢物体外及体内研究的实验平台，发现可能用于肿瘤临床诊断的代谢物分子标记物，鉴定可能具有肿瘤临床治疗前景的代谢物分子靶标。
二、研究内容
选择我国常见高发的1-2种肿瘤为模型，开展如下四方面的研究：
（一）肿瘤相关代谢物的发现：采用高通量代谢组学、蛋白组学和生物信息学等检测手段，发现、筛选和鉴定一批与肿瘤表型特征密切相关的代谢物；运用细胞模型、荷瘤小鼠及转基因小鼠等动物模型，证实其体内外对正常细胞的恶性转化作用。
（二）代谢物诱导细胞恶性转化的机制：建立适于转化研究的代谢物体外及体内研究的实验平台，研究前期验证的肿瘤相关异常代谢物诱导细胞恶性转化的机制，包括表观遗传调控、转录调控、翻译后修饰以及信号转导通路等。
（三）肿瘤细胞感受代谢物的调控：综合运用生物化学、细胞生物学及分子生物学等方法，鉴定肿瘤细胞感受特定代谢物的受体，解析肿瘤细胞感受细胞内外代谢物的通路变化及其对代谢活动的影响，以及在不同营养状态下，肿瘤细胞感受代谢物相关通路的调控作用。
（四）代谢异常对肿瘤微环境的改造及其生物学效应：研究代谢异常（代谢物或相关代谢酶变化）对肿瘤微环境的影响，特别是对微环境炎症细胞、肿瘤相关免疫细胞的募集、激活和功能的调控，阐明代谢异常对肿瘤微环境的改造作用、其产生的生物学效应和对肿瘤发生发展的影响。
三、申请注意事项
（一）本重大项目要求针对上述四部分研究内容，分别设置4个课题。
（二）申请书的附注说明选择“代谢物及细胞感受代谢物异常与肿瘤发生发展”（以上选择不准确或未选择的项目申请将不予受理）。
（三）申请人申请的直接费用预算不得超过1530万元/项（含1530万元/项）。
（四）本项目由医学科学部、生命科学部和化学科学部联合提出，由医学科学部负责受理。