表观遗传学_---_Epigenetics教材
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2024年表观遗传学(研究生课件)
表观遗传学(研究生课件)一、表观遗传学的基本概念表观遗传学（Epigenetics）一词最早由英国生物学家康韦·里德（ConradWaddington）于1942年提出，意为“基因表达调控的研究”。
表观遗传学关注的是基因表达的可遗传变化，这种变化不涉及DNA序列的改变，而是通过染色质重塑、DNA甲基化、组蛋白修饰等机制实现。
二、表观遗传学的调控机制1.染色质重塑：染色质重塑是指染色质结构发生变化，使DNA 暴露或隐藏于核小体中，从而影响基因表达。
染色质重塑主要通过ATP依赖的染色质重塑复合体实现。
2.DNA甲基化：DNA甲基化是指在DNA甲基转移酶的作用下，将甲基基团转移至DNA上的过程。
DNA甲基化通常发生在CpG岛上，高甲基化状态往往与基因沉默相关，而低甲基化状态与基因活化相关。
3.组蛋白修饰：组蛋白修饰是指组蛋白上的氨基酸残基发生甲基化、乙酰化、磷酸化等修饰。
这些修饰可以改变组蛋白与DNA的相互作用，进而影响基因表达。
4.非编码RNA：非编码RNA包括微小RNA（miRNA）、长链非编码RNA（lncRNA）等，它们在基因表达调控中发挥重要作用。
例如，miRNA可以通过与目标mRNA结合，抑制其翻译过程。
三、表观遗传学与疾病表观遗传学异常与多种疾病的发生密切相关。
例如，肿瘤的发生往往伴随着表观遗传学调控机制的紊乱，如DNA甲基化异常、组蛋白修饰异常等。
表观遗传学还与心血管疾病、神经系统疾病、代谢性疾病等密切相关。
四、表观遗传学的应用1.肿瘤诊断与治疗：表观遗传学在肿瘤诊断和治疗方面具有重要应用价值。
例如，通过检测肿瘤相关基因的DNA甲基化状态，可以早期发现肿瘤；同时，针对表观遗传学调控机制的药物研发，为肿瘤治疗提供了新策略。
2.农业育种：表观遗传学在农业育种领域也具有广泛应用。
通过改变植物表观遗传状态，可以提高作物产量、抗病性和适应环境能力。
3.神经科学与心理学：表观遗传学研究为揭示神经系统疾病和心理学问题的发生机制提供了新视角。
表观遗传学
表观遗传学( epigenetics)
1. 概念
基因的DNA序列不发生改变的情况下， 基因表达水平与功能发生改变，并产生 可遗传的表型。
2. 特征 (1)可遗传 (2)可逆性 (3)DNA不变
研究历史
1942 年沃丁顿 (Wadding
ton) 在 Endeavour 杂志
首次提出表观遗产学。
基因型的遗传(heredity)或
2. DNA甲基化抑制基因转录的机制：
(1) 干扰转录因子对DNA元件的识别和结合 (2) 将转录因子DNA识别序列转变为阻抑物识别序列 (3) DNA甲基化有利于招募染色质重塑或修饰因子
3. DNA甲基化： 是转录沉默的结果和维持，而不是原因。
DNA甲基化
DNA甲基化(DNA methylation)是研究得最清楚、
启动子区甲基化DNA，并影响组蛋白H3甲基转移酶的活性， 促使组蛋白H3的赖氨酸甲基化，后者与DNA甲基化一起对 H19基因的表达起抑制作用。
DNA甲基化模式：正常细胞 vs. 癌症
影响DNA甲基化的因素
1.DNA甲基化转移酶(DNA Methyltransferase,DNMT)
2. 组蛋白甲基化 3.饮食等环境因素对DNA甲基化的影响
转录起始：1, Structural preparation: chromatin modulation
> 30 nm 10 nm (beads-on-a-string); 2, Formation of pre-initiation complex.
染色质调整 chromatin modulation
A. Histone acetyltransferase，HAT (>30) B. Histone deacetylase, HDAC (18)
表观遗传学 (epigenetics)
3、遗传印记（迹）或基因印记（迹）
基因印迹是指二倍体细胞的一对基因（父本和母本） 只有一个可以表达，另一个因甲基化而沉默。 哺乳动物中相当数量的印迹基因与胎儿的生长发育 和胎盘的功能密切相关的。
4、染色质重塑
• 组成核小体的组蛋白可以被多种化学复合物所 修饰，如磷酸化、乙酰化和甲基化等，组蛋白 的这类结构修饰可使染色质的构型发生改变， 称为染色质构型重塑。 • X染色质出现与表观遗传修饰相关
4、神经精神疾病
精神分裂症和情绪障碍与DNMT基因相关。基因 高甲基化抑制脑组织中Reelin蛋白的表达，Reelin 蛋白是维持正常神经传递、大脑信息存储和突触可 塑性所必需的蛋白 。
小
结
• 掌握表观遗传学的概念 • 掌握表观遗传的主要现象
• 了解DNA甲基化与去甲基化、组蛋白乙酰 化和非乙酰化对基因的调控作用
表观遗的概念：是指DNA序列不发生变
化，但基因功能却发生了可遗传的改变。这种 改变是细胞内除了遗传信息以外的其他可遗传 物质发生的改变，且这种改变在发育和细胞增 殖过程中能稳定传递。
• 表观遗传(epigenetic inheritance)概 念：通过有丝分裂或减数分裂来传递非DNA序
列信息的现象。
二、表观遗传现象或表观遗传修 饰机制
1、DNA甲基化
DNA甲基化是指在DNA甲基转移酶(DNMTs)的作 用下，以S-腺苷甲硫氨酸(SAM)为甲基供体， 将甲基基团转移到胞嘧啶和鸟嘌呤(CpG)二核 苷酸的胞嘧啶。
DNMT1 SAM
胞嘧啶
5-甲基胞嘧啶
胞嘧啶甲基化反应
基因调控元件(如启动子)所含CpG岛中的5-mC会 阻碍转录因子复合体与DNA的结合.
DNA的去甲基化基因可重新激活。
表观遗传学(研究生课件)
2. 异染色质：基因表达 沉默的区域，染色体结 构致密
组成核小体的组蛋白可以被多种化合物所 修饰，如磷酸化、乙酰化和甲基化等，组 蛋白的这类结构修饰可使染色质的构型发 生改变，称为染色质构型重塑。
组蛋白中不同氨基酸残基的乙酰化一般与 活化的染色质构型常染色质(euchromatin) 和有表达活性的基因相关联；而组蛋白的 甲基化则与浓缩的异染色质(heterochromatin)和表达受抑的基因相关联。
当一个基因的启动子序列中的CpG岛被甲基化 以后，尽管基因序列没有发生改变，但基因不 能启动转录，也就不能发挥功能，导致生物表 型的改变。
DNA甲基化抑制基因表达
DNA甲基化模式可以在DNA复制后被保持下来
基因组印记与DNA甲基化密切相关
1956年Prader-Willi综合征(Prader-Willi Syndrome,PWS)，患者肥胖、矮小、 中度智力低下。染色体核型分析表明为 父源染色体15q11-13区段缺失。
遗传信息的传递：中心法则
1. DNA自身通过复制传递遗传信息； 2. DNA转录成RNA； 3. RNA自身能够复制(RNA病毒)； 4. RNA能够逆转录成DNA； 5. RNA翻译成蛋白质。
基因组含有两类遗传信息
1. 遗传编码信息：提供生命必需蛋白质的模板 2. 表观遗传学信息：何时、何地、以何种方式去应 用遗传信息 (1) DNA的甲基化：CpG位点，>5,000万个 (2) 组蛋白修饰：组蛋白密码(Histone code)
表观遗传学的研究已成为基因组测序后 的人类基因组重大研究方向之一。这一 飞速发展的科学领域从分子水平揭示了 复杂的生物学现象，为解开人类和其他 生物的生命奥秘、造福人类健康带来了 新希望。
组成核小体的组蛋白可以被多种化合物所 修饰，如磷酸化、乙酰化和甲基化等，组 蛋白的这类结构修饰可使染色质的构型发 生改变，称为染色质构型重塑。
组蛋白中不同氨基酸残基的乙酰化一般与 活化的染色质构型常染色质(euchromatin) 和有表达活性的基因相关联；而组蛋白的 甲基化则与浓缩的异染色质(heterochromatin)和表达受抑的基因相关联。
当一个基因的启动子序列中的CpG岛被甲基化 以后，尽管基因序列没有发生改变，但基因不 能启动转录，也就不能发挥功能，导致生物表 型的改变。
DNA甲基化抑制基因表达
DNA甲基化模式可以在DNA复制后被保持下来
基因组印记与DNA甲基化密切相关
1956年Prader-Willi综合征(Prader-Willi Syndrome,PWS)，患者肥胖、矮小、 中度智力低下。染色体核型分析表明为 父源染色体15q11-13区段缺失。
遗传信息的传递：中心法则
1. DNA自身通过复制传递遗传信息； 2. DNA转录成RNA； 3. RNA自身能够复制(RNA病毒)； 4. RNA能够逆转录成DNA； 5. RNA翻译成蛋白质。
基因组含有两类遗传信息
1. 遗传编码信息：提供生命必需蛋白质的模板 2. 表观遗传学信息：何时、何地、以何种方式去应 用遗传信息 (1) DNA的甲基化：CpG位点，>5,000万个 (2) 组蛋白修饰：组蛋白密码(Histone code)
表观遗传学的研究已成为基因组测序后 的人类基因组重大研究方向之一。这一 飞速发展的科学领域从分子水平揭示了 复杂的生物学现象，为解开人类和其他 生物的生命奥秘、造福人类健康带来了 新希望。
第六章 表观遗传学
NIH-National Institutes of Health(美国)
Epigenetic changes have been associated with disease, but further progress requires the development of better methods to detect the modifications and a clearer understanding of factors that drive these changes. 192 million USD for 5 years ( 2008 to 2012)
获得性遗传（ Inheritance
of acquired characteristics）
Jean-Baptiste Lamarck
(1744-1829)
问题 环境的作用能否改变个体的遗传 特性，并传递给下一代?
这种被称为“拉马克学说”(Lamarckism) 的观点一直被正统的生物学家拒之门外。
AHEAD(人类表观基因组与疾病联合会） （Alliance for the Human Epigenome and Disease）计划.
The international AHEAD scientific committee will discuss the issue of the global collaborative efforts in light of the recent launch of NIH routemap Epigenetics program
effect variegation (PEV) —— 第一种表观遗
传学现象。 1942年，Waddington提出现代Epigenetics的
Epigenetics-表观遗传学
Epigenetics-表观遗传学展开全文之前看到一篇关于epigenetics的小短文，觉得有趣，顺藤摸瓜就找到了这本小蓝书。
副标题挺好的，概括了书中的关键词：How Modern Biology is Rewriting Our Understanding of Genetics, Disease and Inheritance.如果像我一样，对生物学和医学纯属小白，这本书里有很多简单明了的例子和类比，能够帮助读者搞明白一些基本的生物学知识，再次印证，好的科学家也可以是好的文学写手。
What's more， Carey's style is highlyapproachable and readable.当然书里也有让人晕头转向的地方，特别是碰到各种术语多的时候（背景知识薄弱），但总体上不影响阅读。
我们对于遗传并不陌生（起码知道这两个汉字），但对表观遗传学就有点生疏了。
英文解释是这样的：Whenever two genetically identicalindividuals are non-identical in some waywe can measure, this is calledepigenetics...The 'epi' in epigenetics isderived from Greek and means at, on, to,upon, over or besides.简单来讲，就是明明两者基因一样，但是外显出来的特征却不一样。
epi在这里就体现出来了：epigenome不会改变你的DNA，但是会影响你体内有多少基因或者以什么样的方式“表达”出来。
有趣的是，它不会永恒不变，会随着外界的影响而变化，跟环境进行“对话”，也会通过遗传的方式传递；所以有些人喝水都胖，而有些人怎么吃都不胖，很可能是你受到了上几代人饮食习惯的影响。
书中讲了很多有趣的例子，就像下面的两代老鼠，老鼠爸爸因为偷吃果子经常被电击，次数多了，看见果子就害怕；结果跑到下一代小老鼠身上，就算不电击它，它看见果子也会惊恐地直哆嗦。
表观遗传学 - EpigeneticsPPT课件
（2）转录抑制复合物干扰基因转录。甲基化DNA结合蛋 白与启动子区内的甲基化CpG岛结合，再与其他一些 蛋白共同形成转录抑制复合物（TRC），阻止转录因 子与启动子区靶序列的结合，从而影响基因的转录。
（3）通过改变染色质结构而抑制基因表达。染色质构型 变化伴随着组氨酸的乙酰化和去乙酰化，许多乙酰化 和去乙酰化本身就分别是转录增强子和转录阻遏物蛋 白。
表观遗传学 Epigenetics
概念
表观遗传学
研究不涉及DNA序列改变的基因表达和调控的可遗传变 化的，或者说是研究从基因演绎为表型的过程和机制 的一门新兴的遗传学分支。
表观遗传
所谓表观遗传就是不基于DNA差异的核酸遗传。即细胞 分裂过程中，DNA 序列不变的前提下，全基因组的基 因表达调控所决定的表型遗传，涉及染色质重编程、 整体的基因表达调控（如隔离子，增强子，弱化子， DNA甲基化，组蛋白修饰等功能 ), 及基因型对表型的 决定作用。
表观遗传学的特点：
可遗传的，即这类改变通过有丝分裂或减数分 裂，能在细胞或个体世代间遗传；
可逆性的基因表达调节，也有较少的能用DNA序列变化来解 释。
表观遗传学的研究内容：
基因选择性转录表达 基因转录后的调控 的调控
DNA甲基化
❖ 目前认为基因调控元件（如启动子）的CpG岛中发生 5mC修饰会在空间上阻碍转录因子复合物与DNA的结 合。因而DNA甲基化一般与基因沉默相关联。
DNA甲基化的转录抑制机制：
（1）直接干扰特异转录因子与各自启动子结合的识别位 置。DNA的大沟是许多蛋白因子与DNA结合的部位，胞 嘧啶的甲基化干扰转录因子与DNA的结合。
染色质重塑是由染色质重塑复合物介导的 一系列以染色质上核小体变化为基本特征 的生物学过程。
（3）通过改变染色质结构而抑制基因表达。染色质构型 变化伴随着组氨酸的乙酰化和去乙酰化，许多乙酰化 和去乙酰化本身就分别是转录增强子和转录阻遏物蛋 白。
表观遗传学 Epigenetics
概念
表观遗传学
研究不涉及DNA序列改变的基因表达和调控的可遗传变 化的，或者说是研究从基因演绎为表型的过程和机制 的一门新兴的遗传学分支。
表观遗传
所谓表观遗传就是不基于DNA差异的核酸遗传。即细胞 分裂过程中，DNA 序列不变的前提下，全基因组的基 因表达调控所决定的表型遗传，涉及染色质重编程、 整体的基因表达调控（如隔离子，增强子，弱化子， DNA甲基化，组蛋白修饰等功能 ), 及基因型对表型的 决定作用。
表观遗传学的特点：
可遗传的，即这类改变通过有丝分裂或减数分 裂，能在细胞或个体世代间遗传；
可逆性的基因表达调节，也有较少的能用DNA序列变化来解 释。
表观遗传学的研究内容：
基因选择性转录表达 基因转录后的调控 的调控
DNA甲基化
❖ 目前认为基因调控元件（如启动子）的CpG岛中发生 5mC修饰会在空间上阻碍转录因子复合物与DNA的结 合。因而DNA甲基化一般与基因沉默相关联。
DNA甲基化的转录抑制机制：
（1）直接干扰特异转录因子与各自启动子结合的识别位 置。DNA的大沟是许多蛋白因子与DNA结合的部位，胞 嘧啶的甲基化干扰转录因子与DNA的结合。
染色质重塑是由染色质重塑复合物介导的 一系列以染色质上核小体变化为基本特征 的生物学过程。
表观遗传学课件 PPT
核小体
• 核小体定位是核小体在DNA上特异性定位的现象。 • 核小体核心DNA并不是随机的，其具备一定的定向特性。 • 核小体定位机制：
内在定位机制：每个核小体被定位于特定的DNA片断。 外在定位机制：内在定位结束后，核小体以确定的长度 特性重复出现。
• 核小体定位的意义：
核小体定位是DNA正确包装的条件。 核小体定位影响染色质功能。
• 组蛋白修饰种类
乙酰化-- 一般与活化的染色质构型相关联，乙酰化修饰 大多发生在H3、H4的 Lys 残基上。
甲基化-- 发生在H3、H4的 Lys 和 Arg残基上，可以与 基因抑制有关，也可以与基因的激活相关，这往往取决 于被修饰的位置和程度。 磷酸化-- 发生与 Ser 残基，一般与基因活化相关。 泛素化-- 一般是C端Lys修饰，启动基因表达。 SUMO（一种类泛素Байду номын сангаас白）化-- 可稳定异染色质。 其他修饰（如ADP的核糖基化）
组蛋白修饰的检测方法
1.免疫染色
2.染色质免疫共沉淀
3.质谱
三、染色质重塑
• 染色质重塑（chromatin remodeling）是一个重要的表观遗传学 机制。 • 染色质重塑是由染色质重塑复合物介导的一系列以染色质上核小 体变化为基本特征的生物学过程。 • 组蛋白尾巴的化学修饰（乙酰化、甲基化及磷酸化等）可以改变 染色质结构，从而影响邻近基因的活性。
ton) 在 Endeavour 杂志
首次提出表观遗传学。
基因型的遗传(heredity)或
传承(inheritance)是遗传学
研究的主旨 ,而基因型产生
表型的过程则是属于表观
遗传学研究的范畴。
1987 年 ,霍利德( Holliday) 进一步指出可在两个层面上 研究高等生物的基因属性。 第一个层面是基因的世代间传递的规律 ——遗传学。 第二个层面是生物从受精卵到成体的发育过程中基因
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（2）转录抑制复合物干扰基因转录。甲基化DNA结合蛋 白与启动子区内的甲基化CpG岛结合，再与其他一些 蛋白共同形成转录抑制复合物（TRC），阻止转录因 子与启动子区靶序列的结合，从而影响基因的转录。
（3）通过改变染色质结构而抑制基因表达。染色质构型 变化伴随着组氨酸的乙酰化和去乙酰化，许多乙酰化 和去乙酰化本身就分别是转录增强子和转录阻遏物蛋 白。
表观遗传学的特点：
可遗传的，即这类改变通过有丝分裂或减数分 裂，能在细胞或个体世代间遗传；
可逆性的基因表达调节，也有较少的学者描述 为基因活性或功能的改变；
没有DNA序列的改变或不能用DNA序列变化来 解释。
表观遗传学的研究内容：
基因选择性转录表达 基因转录后的调控 的调控
DNA甲基化
甲基化-- 发生在H3、H4的 Lys 和 Arg残基上，可以 与基因抑制有关，也可以与基因的激活相关，这往往 取决于被修饰的位置和程度。
磷酸化-- 发生与 Ser 残基，一般与基因活化相关。
泛素化-- 一般是C端Lys修饰，启动基因表达。
SUMO（一种类泛素蛋白）化-- 可稳定异染色质。
其他修饰（如ADP的核糖基化）
被组蛋白覆盖的基因如果要表达，首先要改变组蛋白 的修饰状态，使其与DNA的结合由紧变松，这样靶基因 才能与转录复合物相互作用。因此，组蛋白是重要的 染色体结构维持单元和基因表达的负控制因子。
组蛋白修饰种类
乙酰化-- 一般与活化的染色质构型相关联，乙酰化修 饰大多发生在H3、H4的 Lys 残基上。
基因组中非编码RNA
基因印记
微小RNA（miRNA）
组蛋白共价修饰
反义RNA
染色质重塑
内含子、核糖开关等
表观遗传学机制
DNA甲基化 组蛋白修饰 染色质重塑 RNA调控 其他表观遗传机制
遗传印记 X染色体失活
一、DNA甲基化
DNA甲基化(DNA methylation)是研究得 最清楚、 也是最重要的表观遗传修饰形式，主 要是基因组 DNA上的胞嘧啶第5位碳原子和甲 基间的共价结合，胞嘧啶由此被修饰为5甲基 胞嘧啶(5-methylcytosine，5mC)。
表观遗传学 Epigenetics
闵捷 21014007
பைடு நூலகம்
概念
表观遗传学
研究不涉及DNA序列改变的基因表达和调控的可遗传 变化的，或者说是研究从基因演绎为表型的过程和机 制的一门新兴的遗传学分支。
表观遗传
所谓表观遗传就是不基于DNA差异的核酸遗传。即细 胞分裂过程中，DNA 序列不变的前提下，全基因组的 基因表达调控所决定的表型遗传，涉及染色质重编程 、整体的基因表达调控（如隔离子，增强子，弱化子 ，DNA甲基化，组蛋白修饰等功能 ), 及基因型对表型 的决定作用。
❖ 组蛋白中被修饰氨基酸的种类、位置和修饰类型被 称为组蛋白密码（histone code），遗传密码的 表观遗传学延伸，决定了基因表达调控的状态，并 且可遗传。
Bryan M. Turner, nature cell biology, 2007
三、染色质重塑
染色质重塑（chromatin remodeling） 是一个重要的表观遗传学机制。
核小体定位机制：
内在定位机制：每个核小体被定位于特定的DNA片断 。
外在定位机制：内在定位结束后，核小体以确定的长 度特性重复出现。
核小体定位的意义：
核小体定位是DNA正确包装的条件。 核小体定位影响染色质功能。
重塑因子调节基因表达机制的假设有两种:
结构。
DNA去甲基化
主动去甲基化
复制相关的去甲基化
在复制过程中维持甲基化酶活性被关闭或维持甲基化酶 活性被抵制。
DNA
复 制 相 关 的 去 甲 基 化
DNA全新甲基化
DNA主动去甲基化
DNA甲基化状态的保 持
二、组蛋白修饰
组蛋白修饰是表观遗传研究的重要内容。
组蛋白的 N端是不稳定的、无一定组织的亚单位，其 延伸至核小体以外，会受到不同的化学修饰，这种修 饰往往与基因的表达调控密切相关。
基因调控元件(如启动子)所含CpG岛中的5mC会阻碍转录因 子复合体与DNA的结合。
DNA甲基化一般与基因沉默相关联；
非甲基化一般与基因的活化相关联；
而去甲基化往往与一个沉默基因的重新激活相关联。
CpG
频 率
5’
Rb基因
3’
❖ CpG岛主要处于基因5’端调控区域。
❖ 启动子区域的CpG岛一般是非甲基化状态的，其非甲基 化状态对相关基因的转录是必须的。
染色质重塑是由染色质重塑复合物介导的 一系列以染色质上核小体变化为基本特征 的生物学过程。
组蛋白尾巴的化学修饰（乙酰化、甲基化 及磷酸化等）可以改变染色质结构，从而 影响邻近基因的活性。
核小体
核小体定位是核小体在DNA上特异性定位 的现象。
核小体核心DNA并不是随机的，其具备一 定的定向特性。
DNMT1
胞嘧啶
S-腺苷S甲AM硫氨酸
5-甲基胞嘧啶
胞嘧啶甲基化反应
哺乳动物基因组中5mC占胞嘧啶总量的2%-7%，约70%的 5mC存在于CpG二连核苷。
在结构基因的5’端调控区域, CpG二连核苷常常以成簇串联 形式排列，这种富含CpG二连核苷的区域称为CpG岛(CpG islands)，其大小为500-1000bp，约56%的编码基因含该结 构。
❖ 目前认为基因调控元件（如启动子）的CpG岛中发生 5mC修饰会在空间上阻碍转录因子复合物与DNA的结 合。因而DNA甲基化一般与基因沉默相关联。
DNA甲基化的转录抑制机制：
（1）直接干扰特异转录因子与各自启动子结合的识别位 置。DNA的大沟是许多蛋白因子与DNA结合的部位， 胞嘧啶的甲基化干扰转录因子与DNA的结合。
DNA甲基化状态的遗传和保持：
DNA复制后，新合成链在DNMT1的作用下，以旧 链为模板进行甲基化。（缺乏严格的精确性，95% ）
甲基化并非基因沉默的原因而是基因沉默的结果， 其以某种机制识别沉默基因，后进行甲基化。
DNA全新甲基化。引发因素可能包括：
DNA本身的序列、成分和次级结构。 RNA根据序列同源性可能靶定的区域。 特定染色质蛋白、组蛋白修饰或相当有序的染色质
（3）通过改变染色质结构而抑制基因表达。染色质构型 变化伴随着组氨酸的乙酰化和去乙酰化，许多乙酰化 和去乙酰化本身就分别是转录增强子和转录阻遏物蛋 白。
表观遗传学的特点：
可遗传的，即这类改变通过有丝分裂或减数分 裂，能在细胞或个体世代间遗传；
可逆性的基因表达调节，也有较少的学者描述 为基因活性或功能的改变；
没有DNA序列的改变或不能用DNA序列变化来 解释。
表观遗传学的研究内容：
基因选择性转录表达 基因转录后的调控 的调控
DNA甲基化
甲基化-- 发生在H3、H4的 Lys 和 Arg残基上，可以 与基因抑制有关，也可以与基因的激活相关，这往往 取决于被修饰的位置和程度。
磷酸化-- 发生与 Ser 残基，一般与基因活化相关。
泛素化-- 一般是C端Lys修饰，启动基因表达。
SUMO（一种类泛素蛋白）化-- 可稳定异染色质。
其他修饰（如ADP的核糖基化）
被组蛋白覆盖的基因如果要表达，首先要改变组蛋白 的修饰状态，使其与DNA的结合由紧变松，这样靶基因 才能与转录复合物相互作用。因此，组蛋白是重要的 染色体结构维持单元和基因表达的负控制因子。
组蛋白修饰种类
乙酰化-- 一般与活化的染色质构型相关联，乙酰化修 饰大多发生在H3、H4的 Lys 残基上。
基因组中非编码RNA
基因印记
微小RNA（miRNA）
组蛋白共价修饰
反义RNA
染色质重塑
内含子、核糖开关等
表观遗传学机制
DNA甲基化 组蛋白修饰 染色质重塑 RNA调控 其他表观遗传机制
遗传印记 X染色体失活
一、DNA甲基化
DNA甲基化(DNA methylation)是研究得 最清楚、 也是最重要的表观遗传修饰形式，主 要是基因组 DNA上的胞嘧啶第5位碳原子和甲 基间的共价结合，胞嘧啶由此被修饰为5甲基 胞嘧啶(5-methylcytosine，5mC)。
表观遗传学 Epigenetics
闵捷 21014007
பைடு நூலகம்
概念
表观遗传学
研究不涉及DNA序列改变的基因表达和调控的可遗传 变化的，或者说是研究从基因演绎为表型的过程和机 制的一门新兴的遗传学分支。
表观遗传
所谓表观遗传就是不基于DNA差异的核酸遗传。即细 胞分裂过程中，DNA 序列不变的前提下，全基因组的 基因表达调控所决定的表型遗传，涉及染色质重编程 、整体的基因表达调控（如隔离子，增强子，弱化子 ，DNA甲基化，组蛋白修饰等功能 ), 及基因型对表型 的决定作用。
❖ 组蛋白中被修饰氨基酸的种类、位置和修饰类型被 称为组蛋白密码（histone code），遗传密码的 表观遗传学延伸，决定了基因表达调控的状态，并 且可遗传。
Bryan M. Turner, nature cell biology, 2007
三、染色质重塑
染色质重塑（chromatin remodeling） 是一个重要的表观遗传学机制。
核小体定位机制：
内在定位机制：每个核小体被定位于特定的DNA片断 。
外在定位机制：内在定位结束后，核小体以确定的长 度特性重复出现。
核小体定位的意义：
核小体定位是DNA正确包装的条件。 核小体定位影响染色质功能。
重塑因子调节基因表达机制的假设有两种:
结构。
DNA去甲基化
主动去甲基化
复制相关的去甲基化
在复制过程中维持甲基化酶活性被关闭或维持甲基化酶 活性被抵制。
DNA
复 制 相 关 的 去 甲 基 化
DNA全新甲基化
DNA主动去甲基化
DNA甲基化状态的保 持
二、组蛋白修饰
组蛋白修饰是表观遗传研究的重要内容。
组蛋白的 N端是不稳定的、无一定组织的亚单位，其 延伸至核小体以外，会受到不同的化学修饰，这种修 饰往往与基因的表达调控密切相关。
基因调控元件(如启动子)所含CpG岛中的5mC会阻碍转录因 子复合体与DNA的结合。
DNA甲基化一般与基因沉默相关联；
非甲基化一般与基因的活化相关联；
而去甲基化往往与一个沉默基因的重新激活相关联。
CpG
频 率
5’
Rb基因
3’
❖ CpG岛主要处于基因5’端调控区域。
❖ 启动子区域的CpG岛一般是非甲基化状态的，其非甲基 化状态对相关基因的转录是必须的。
染色质重塑是由染色质重塑复合物介导的 一系列以染色质上核小体变化为基本特征 的生物学过程。
组蛋白尾巴的化学修饰（乙酰化、甲基化 及磷酸化等）可以改变染色质结构，从而 影响邻近基因的活性。
核小体
核小体定位是核小体在DNA上特异性定位 的现象。
核小体核心DNA并不是随机的，其具备一 定的定向特性。
DNMT1
胞嘧啶
S-腺苷S甲AM硫氨酸
5-甲基胞嘧啶
胞嘧啶甲基化反应
哺乳动物基因组中5mC占胞嘧啶总量的2%-7%，约70%的 5mC存在于CpG二连核苷。
在结构基因的5’端调控区域, CpG二连核苷常常以成簇串联 形式排列，这种富含CpG二连核苷的区域称为CpG岛(CpG islands)，其大小为500-1000bp，约56%的编码基因含该结 构。
❖ 目前认为基因调控元件（如启动子）的CpG岛中发生 5mC修饰会在空间上阻碍转录因子复合物与DNA的结 合。因而DNA甲基化一般与基因沉默相关联。
DNA甲基化的转录抑制机制：
（1）直接干扰特异转录因子与各自启动子结合的识别位 置。DNA的大沟是许多蛋白因子与DNA结合的部位， 胞嘧啶的甲基化干扰转录因子与DNA的结合。
DNA甲基化状态的遗传和保持：
DNA复制后，新合成链在DNMT1的作用下，以旧 链为模板进行甲基化。（缺乏严格的精确性，95% ）
甲基化并非基因沉默的原因而是基因沉默的结果， 其以某种机制识别沉默基因，后进行甲基化。
DNA全新甲基化。引发因素可能包括：
DNA本身的序列、成分和次级结构。 RNA根据序列同源性可能靶定的区域。 特定染色质蛋白、组蛋白修饰或相当有序的染色质