蛋白尿加速肾小管损伤的作用机制刘俊
蛋白尿产生机制
蛋白尿产生机制
蛋白尿产生的机制主要有以下几种：
1. 肾小球滤过屏障的损伤：肾小球是蛋白尿最常见的原因之一。
肾小球滤过屏障由毛细血管内皮细胞、基底膜和肾小球上皮细胞组成。
当这些组织受到损伤或炎症刺激时，通常会导致滤过屏障通透性的增加，使血浆中的蛋白质能够滤过进入尿液中。
2. 肾小管重吸收功能的损害：蛋白尿也可以由于肾小管重吸收功能的损害而产生。
正常情况下，蛋白质从肾小球滤出后会被肾小管重吸收，避免进入尿液中。
但当肾小管受损时，重吸收功能受到影响，部分滤过的蛋白质无法被重吸收，进而被排入尿液中。
3. 肾小管内分泌功能的异常：肾小管内分泌功能受损也可以导致蛋白尿的发生。
肾小管具有分泌尿液中的蛋白质的能力，以保持尿液的蛋白质浓度在正常范围内。
但当肾小管内分泌功能异常时，这些蛋白质就无法被有效分泌，从而导致蛋白质在尿液中的积聚。
4. 其他因素：除上述机制外，还有一些其他因素也可能导致蛋白尿的产生，如肾小管损伤后细胞间隙增大、血管炎、肾盂肾炎等。
这些因素可能会影响肾小球的正常功能，导致蛋白质从血液中滤过并进入尿液中。
尿微量白蛋白生物学机制
尿微量白蛋白生物学机制
尿微量白蛋白是指在正常人的尿液中能够检测到的微量白蛋白水平，通常小于30 mg/24小时。
尿微量白蛋白是肾小球滤过
膜损伤的早期指标，常见于糖尿病肾病、高血压肾病、慢性肾炎等肾脏疾病。
尿微量白蛋白的生物学机制主要包括以下几个方面：
1. 肾小球高滤过：正常情况下，肾小球只能滤过小分子量的溶质，而大分子量的蛋白质不易滤过。
但当肾小球滤过膜损伤时，其通透性增加，导致微量蛋白质（尤其是小分子量的白蛋白）能够通过滤过膜进入尿液中。
2. 肾小管重吸收减少：正常情况下，尿液中的蛋白质主要是由肾小管对滤过蛋白的重吸收作用减少所致。
在肾小管重吸收功能受损的情况下，尿液中的微量白蛋白排出增加。
3. 肾小管上皮细胞损伤：肾小球损伤后，炎症细胞和炎症介质的产生会导致肾小管细胞的损伤。
损伤的肾小管上皮细胞对蛋白质的重吸收功能减弱，从而导致微量白蛋白的排出增加。
4. 肾小球基底膜通透性改变：肾小球基底膜是肾小球滤过膜的重要组成部分。
在肾小球损伤时，基底膜的通透性可能发生改变，导致微量白蛋白滤过增加。
总的来说，尿微量白蛋白的生物学机制主要涉及滤过膜的通透性增加、肾小管重吸收减少以及肾小管上皮细胞损伤等因素。
这些因素导致微量白蛋白在尿液中的排出量增加，从而成为肾脏疾病早期的指标之一。
蛋白尿诱导肾小管上皮细胞凋亡
Vaidya VS， Am J Physiol Renal Physiol. 2006 Feb;290(2):F517-29
EGF/MCP-1
具有“肾毒性”的尿蛋白 成分
白蛋白(修饰后) 如:氧化白蛋白、糖基化白蛋白、脂肪酸－白蛋白 免疫球蛋白 补体成分 如：C3 , C3a, C5b-9, C6 脂蛋白 转铁蛋白 细胞因子和生长因子 肾小管肾脏损伤分子（Kim－1） ……
ET-1
IL-8
MCP-1
RANTE S
fractalki ne 肾间质炎 症
蛋白尿激活肾小管上皮细胞发生促炎效应的分子机 制
肾小管上皮细胞与单个核细胞/T细胞共培 系统I：单个核细胞在肾小管上皮细胞基 养体系
底侧，细胞无直接接触
系统II：单个核细胞在肾小管上皮细胞 基底侧，细胞间可直接接触
肾小管上皮细胞与炎细胞间的相互 作用
肾小球蛋白尿是肾间质炎症的信号。
（Mauro Abbate ，J Am Soc Nephrol 17: 2974-2984, 2006）
蛋白尿量和持续时间与肾小管间质病变程度和 肾功能恶化速度相关。
持续蛋白尿是肾脏疾病预后不良（进入ESKD）
蛋白尿/白蛋白尿定义
Urine protein-to-creatinine and albumin-to-creatinine ratios provide accurate estimates of the urinary protein and albumin excretion rate, and are not affected by hydration (R, C).
产生蛋白尿的机制和原理
产生蛋白尿的机制和原理
产生蛋白尿的基本机制和原理如下:
1. 正常情况下,肾小球滤过后,肾小管可以重吸取过滤的蛋白质,避免其流失。
2. 当肾小球滤过膜发生损伤时,较大分子的蛋白质也会跟着血浆滤过进入肾小管。
3. 如果肾小管的重吸收功能出现问题,不能有效吸收过滤的蛋白,蛋白就会随尿
液排出体外。
4. 肾小球和肾小管的病变,是导致蛋白尿的主要病理基础。
5. 常见的病变包括肾小球肾炎、肾小管炎症、肾小管上皮损伤等。
6. 这些病变损害了肾脏的过滤隔离与重吸收功能,导致血浆蛋白通过改变的滤过膜漏出。
7. 有的疾病也会影响肾小管对过滤蛋白的重吸收能力。
8. 检测和分析尿蛋白的类型有助于判断肾脏损伤的部位和程度。
9. 治疗上需要根据病因采取对应的处理措施,防止疾病继续恶化。
蛋白尿导致进行性肾损害的机制
什么是尿蛋白？尿中如有蛋白，可以通过酸化尿液加热后变混浊而检出，称为蛋白尿。
人体肾脏就象一个滤器，肾小球毛细血管壁就好象布满网眼的筛子。
正常情况下，网眼只可以筛过小分子蛋白质，其中98%在肾小管被吸收回体内，剩余的蛋白质与肾小管及其它尿路上皮细胞分泌的少量粘蛋白一起排出，所以正常人尿中含有少量蛋白质，24小时尿中含量约为40~80毫克，最多不超过150毫克。
由于量少，常规定性检测为阴性，故临床上习惯称正常尿无蛋白质。
如果超过正常尿蛋白质的上限（即大于150毫克/日）时，用常规定性检查可测出来就称为蛋白尿。
肾脏超微结构（小网的超微结构）肾小球由毛细血管丛和肾球囊构成，是血浆滤过的器官。
肾小球毛细血管壁分3层，中间为基底膜，内侧有内皮细胞覆盖，外侧为脏层上皮细胞。
毛细血管基底膜厚约320nm，可分为三层，中间为致密层，内侧和外侧各为内疏松层和外疏松层。
毛细血管基底膜内面由一层扁平的内皮细胞覆盖。
内皮细胞胞浆很薄，布满许多直径约70～100nm的小孔。
脏层上皮细胞（又称足细胞）在基底膜外侧，胞浆丰富形成许多细长的分枝状突起称为足突。
上皮细胞由这些足突附着于基底膜外疏松层。
足突之间形成许多间隙，宽约20～30nm，称为滤过隙。
距基底膜表面约60nm，在相邻的足突之间有一层薄膜称为滤过隙膜。
毛细血管壁包括内皮细胞、基底膜、上皮细胞，共同组成肾小球的滤过膜（如图）,它象一个布满微孔的小网。
肾小球的滤过除与毛细血管的结构和滤过物质的分子大小有关外，并与基底膜的生物化学组成及其电荷有关。
肾小球的负电荷可阻止血液中带负电荷的分子如白蛋白滤过。
当肾小球多聚阴离子减少时滤过的蛋白质可增加。
Bm基底膜；En内皮细胞；Ep上皮细胞；L毛细血管腔；P上皮细胞足突；Rb红细胞短箭头为滤过隙；长箭头为滤过隙膜×14790 在肾小球毛细血管之间有少量组织支持毛细血管网，并将毛细血管联系在一起，称为肾小球系膜（mesangium），由系膜细胞和系膜基质组成。
蛋白尿加速慢性肾脏病进展的分子机制
脏病进展 的一个独立危 险因素 ， 之后 ， 一系列 临床研究证 明
血 管 紧张 素 转换 酶 抑 制 剂 （ Ｃ Ｉ 类 、 管 紧 张 素 Ⅱ受 体 拮 ＡＥ） 血
抗剂（ Ｒ ） Ａ Ｂ 类药物可明显减少蛋 白尿 、 降低糖尿病性及非糖 尿病性慢性肾脏病进展为终末期 肾病 的危险 ， 并且这类 药物
Ｆａｔ ｋｎ 及 Ｒ Ｎ Ｅ ｒｃ ｌｉｅ ａ Ａ Ｔ Ｓ等 ］ 。炎 症 细 胞 因 子 招 募 、 化 淋 巴 活
性肾脏病 的重要表现 ， 而且还是其进展至终末期肾病 的一个
独 立 危 险 因素 。
细胞和巨噬细胞 ， 使其 分泌更多炎 症细胞 因子 和生长 因子 ， 生长因子刺激 肌成纤维 细胞聚集 、 增殖和活 化 ， 促进 细胞外 基质合成 ， 而导致 肾间质纤 维化 。另外 ， Ｔ Ｆ １ 进 在 Ｇ 一 １作用 ３
表面受体 巨蛋 白 ｍ ｇｌ ｅａ ｎ和 ｃ ｂｉ ｉ ｕ ｉｎ结合 ， ｌ 通过受体介 导途径
被 内吞 Ｊｍｅａ ｎ和 ｃｂｌ ， ｇｌ ｉ ｕ ｉｎ都 属 于 Ｌ Ｌ受 体 家 族 ， 蛋 白 ｉ Ｄ 白
了大量研究 ， 本文通过文献检索 和复习 ， 从蛋 白尿对 肾小 管 间质的损伤和滤过屏 障漏 出的蛋 白对 肾小球 的损伤两个方
蛋 白尿和 延 缓 慢性 。 病 的 进程 Ｈ 。 肾脏 Ｊ 近年 来 国 内外学 者 对 蛋 白 尿 加 速 肾病 进 展 的 机 制 进 行
能摄人少量从 肾小球滤过屏 障漏 出的血浆蛋 白， 将其分解为
多 肽 而 被 重 吸收 Ｊ 目前 认 为 白蛋 白与 近 端 肾小 管 上皮 细胞 ，
内区构成 。虽为 Ｌ Ｌ受体家族 的一 员 ， ｅａ ｎ的胞 内段和 Ｄ ｍ ｇｌ ｉ
蛋白尿在慢性肾功能损害中的作用及其机制
。
与 肾小球 毛 细血 管 内压力增 高 所致 的损 伤 有 关 同时
,
微结构 的示 踪研 究表 明
肾小 球 毛 细血管 壁 而裂
。
蛋 白尿对 上皮 细胞 具 有 内在 毒性
,
的基底 膜 能阻挡 相对 较大 的分 子通 过 隙隔能 阻挡 小分 子物 质 的通过 孔 模型 和异孔 模型 的 清除试 验
,
尿 中很少 出现 血 浆 蛋 白 等 大 分 子 物 质
, ,
病理 状 态下
的增 加 吸收
,
由于大 孔开放 或大 孔相对 数 量
。
,
质增 加 损伤 硬化
, 。
系膜细 胞超 负荷 摄取 蛋 白导 致 细 胞
,
大分子 蛋 白滤 出超过 近端 小管 的重 此外 电荷 屏
刺激 基质过 量 产生 同时
, ,
国 外 医 学情报
8
年第
卷第 n期
蛋 白 尿 在 慢 性 肾功 能 损 害 中 的 作 用 及 其 机 制
中 国 医 学科学院 中 国协 和 医 科 大 学
摘要
:
北 京 协 和 医 院 肾 内科
张 俊凯 综 述
郑 法 雷 审校
蛋 白尿 在过 去仅 被认 作 是 某 些 肾 损 害 的 标 志
, ,
。
。 ,
胰 岛 素样 生 长 因子
、
(
IG F
一
) l D ,
极低 密度 脂 蛋 白 ( V L
LDL
肝内
,
G F
一
1
分子量 为
IG F
一
7 60
受体数量 减 少
,
继而 引起高 脂血 症 实 验证 明
肾受损导致尿蛋白高的原理
肾受损导致尿蛋白高的原理肾脏是人体重要的排泄器官，其主要功能是清除体内代谢产物和维持体内水电解质的平衡。
而尿蛋白高通常是由于肾脏受损导致的，其原理可以从肾脏的结构和功能两个方面来进行解释。
首先，我们可以从肾脏的结构层面来理解为什么肾脏受损会导致尿蛋白高。
在肾脏内部，有许多单位组织称之为肾单位。
每个肾单位包括肾小球和肾小管两个部分。
肾小球是肾脏的过滤部位，其中含有许多毛细血管，这些毛细血管上有滤膜，能够过滤掉大部分的血液中的水分和废物，形成初尿。
而肾小管则对初尿进行分泌、吸收和排泄，最终形成尿液。
而尿蛋白的产生，一般来说是因为肾小球的滤膜通透性发生了改变，导致本来不该被排出的蛋白质通过了滤膜，进入到尿液中。
其次，我们还可以从肾脏的功能层面来解释为什么肾脏受损会导致尿蛋白高。
肾脏的正常功能是将血液中的废物和多余物质过滤成初尿，但同时保留对身体有用的物质，如蛋白质。
然而，一旦肾脏受损，肾小球的滤膜通透性发生改变，导致大量的蛋白质逸出到尿液中，从而导致尿蛋白高。
此外，肾脏受损还会影响肾小管对尿液的重吸收功能，使得尿中蛋白质的排泄量增加，进一步导致尿蛋白高。
除此之外，肾脏受损还可能与炎症反应和肾小球硬化有关，也是导致尿蛋白高的重要原因。
一旦肾小球发生炎症，就会激活免疫系统，产生炎症细胞和炎症因子，导致滤膜通透性增加。
同时，肾小球硬化也会使得滤膜通透性改变，从而导致尿蛋白高。
此外，肾脏受损还可能引起肾小管疾病和间质疾病，这也会增加尿蛋白的排泄。
总的来说，肾脏受损导致尿蛋白高的原理主要是因为肾脏结构和功能的改变。
肾单位中肾小球的滤膜通透性改变，导致大量的蛋白质逸出到尿液中；而肾脏受损还可能引起炎症反应和肾小球硬化，进一步导致尿蛋白高。
因此，保护肾脏健康，预防肾脏疾病，对于降低尿蛋白高至关重要。
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·综述·蛋白尿加速肾小管损伤的作用机制刘俊陈香美【摘要】在慢性肾脏病进展过程中最为常见的临床表现是不同程度的蛋白尿。
越来越多的研究表明，持续性蛋白尿与肾小管损伤紧密关联，其在激活肾小管结构损伤和功能障碍中发挥重要的病理生理作用，其机制包括激活内吞受体途径、活化补体、激活肾素血管紧张素系统（ＲAS）、上调趋化因子和诱导细胞凋亡等作用机理。
本文详细阐述了蛋白尿加速肾小管损伤的作用机制，为临床蛋白尿相关性肾损伤的防治提供重要思路和关键靶点。
【关键词】蛋白尿；肾小管；激活；损伤Mechanisms of renal tubular injury acceleration by proteinuria Liu Jun，Chen Xiangmei．Departmentof Nephrology，Chinese PLA General Hospital，Chinese PLA Institute of Nephrology，State Key Laboratory ofKidney Diseases，National ClinicalＲesearch Center of Kidney Diseases，Beijing100853，ChinaCorresponding author：Chen Xiangmei，Email：xmchen301@126．com【Abstract】Proteinuria of different degrees is the most common clinical manifestation in theprogression of chronic kidney disease（CKD）．More and more studies showed that persistent proteinuria isclosely related to renal tubular injury，as urine protein components can play an important pathophysiologicalrole in the activation of renal tubular structural damage and dysfunction，the mechanism of which includesactivation of receptor endocytosis pathway，complement activation，activation of the renin-angiotensin system（ＲAS），up-regulation of chemokines，and induction of apoptosis，etc．This paper has elaborated on themechanism of renal tubular injury accelerated by proteinuria，providing important ideas and key targets forprevention and treatment of clinical proteinuria-associated renal injuries．【Key words】Proteinuria；Ｒenal tubule；Activation；Injury蛋白尿不仅是肾小球损伤严重程度的指标，其本身更是引起慢性肾脏病变持续进展的一种独立危险因素［1-2］。
在慢性进行性肾脏损害过程中，肾小管的结构重塑和病理演变是反映肾功能恶化程度和判断预后的重要病理指标。
越来越多的研究表明，持续性蛋白尿与肾小管慢性损伤指数的关系十分密切，其在激活肾小管结构损伤和功能障碍中发挥重要的病理生理作用。
该文就蛋白尿加速肾小管损伤的作用机制进行了综述。
一、蛋白尿激活肾小管内吞受体途径各种病理应激介导的大量蛋白尿，其主要成分如何被肾小管摄取并对其结构损伤产生诱导激活已成为目前研究的焦点。
研究证实，生理状态下，尿蛋白成分包括白蛋白、脂蛋白以及转铁蛋白等，摄取主要由近端肾小管内吞受体megalin和cubilin负责完成［3-4］。
megalin和cubilin都属于低密度脂蛋白（low density lipoprotein，LDL）受体家族，是参与病理应激状态下尿蛋白重吸收并激活肾小管损伤的重要内DOI：10．3877/cma．j．issn．2095-3216．2014．02．008基金项目：国家自然科学青年基金项目（81300598）作者单位：100853北京，解放军总医院肾脏病科、解放军肾脏病研究所、肾脏疾病国家重点实验室、国家慢性肾病临床医学研究中心（刘俊为博士后，现在四川省军区达州军分区医院）通讯作者：陈香美，Email：xmchen301@126．com 吞受体。
研究发现，megalin或cubilin基因缺陷的动物模型有明显的蛋白尿，但未见显著的肾小管病理结构改变［5-7］，说明megalin和cubilin基因缺失可对抗尿蛋白超负荷引起的肾小管损伤，反向证实二者在蛋白尿引起的肾小管损伤中发挥至关重要的病理生理作用；同时，这一现象在cubilin基因突变导致的Imerslund-Gr sbeck综合征中也予以证实［8-9］。
解放军总医院、解放军肾脏病研究所研究团队前期的体内外研究发现，反义cubilinＲNA转染可显著抑制白蛋白超负荷引起的肾小管炎症损伤和血管病变［10-11］，再次证实内吞受体cubilin激活是触发蛋白尿诱导肾小管损伤的关键。
新近的研究还显示，megalin活化后被剪切的游离C端进入细胞核，后者作为转录因子参与完成受调节的膜内蛋白裂解（regulated intramembrane proteolysis，ＲIP）过程，进一步诱导下游靶基因的表达而促进megalin介导的蛋白尿相关性肾小管损伤［12-13］。
此外，Diwaker等［14］通过体外培养肾小管上皮细胞，发现阻断白蛋白与megalin结合位点，并不影响白蛋白诱导的转化生长因子β1（transforming growth factor-β1，TGF-β1）激活，说明除megalin受体外，蛋白尿还可能通过激活其他受体途径引起肾小管损伤。
总之，明确蛋白尿激活肾小管内吞受体途径是进一步解析蛋白尿加速肾小管损伤机制的前提与关键，它将为临床拓展蛋白尿相关肾损伤的防治提供重要的科学思路。
二、蛋白尿介导肾小管损伤机制（一）蛋白尿激活补体途径加速肾小管损伤补体激活是蛋白尿引起肾小管损伤的重要机制。
补体是存在于体内血液和组织液中的一组活化后具有酶活性的蛋白分子。
尿蛋白超负荷可激活肾小管合成和分泌补体C3，诱导C3沉积和促进补体膜攻击复合物（C5b-9）形成，二者在蛋白尿引起肾小管损伤中具有重要作用。
临床研究显示，在伴大量蛋白尿的糖尿病肾病患者肾组织中发现，近端肾小管刷状缘C5b-9沉积显著增多，且与慢性肾小管损伤严重程度密切关联［15］；Gou等［16］研究发现，ANCA相关性肾小球肾炎患者肾小管C3a、C5a和C5b-9表达增高，且上述指标在尿中排泄显著增高，与血肌酐水平显著相关，表明尿蛋白超负荷活化补体途径加速肾小管损伤。
Nangaku等［17］通过构建蛋白尿肾病动物模型，发现C6缺陷小鼠肾小管间质纤维化程度和肾功能恶化均较对照组显著减轻，表明抑制补体激活可显著抑制蛋白尿引起的肾小管间质病变。
相关研究显示，C5b-9调控肾间质纤维化可能与诱导相关靶基因表达机制有关：C5b-9可上调肾小管IV型胶原和细胞热休克蛋白47基因（heat shock protein47，HSP47）的转录和表达［18］；C5b-9可通过激活B7-H1转录合成使肾小管Fas基因上调，后者在激活细胞内信号转导途径加速肾间质纤维化进程中起关键作用［19］。
此外，补体C3活化作为蛋白尿诱导肾小管损伤的关键环节，其重要作用目前受到广泛关注。
Sheerin等［20］通过构建阿霉素蛋白尿小鼠模型，发现在蛋白尿负荷诱导应激下，补体C3缺陷小鼠其肾小管炎细胞浸润和肾间质纤维化程度明显减轻，而这可能与补体C3沉积诱导的Ⅰ型胶原表达上调和加速肾小管上皮细胞转分化（epithelial to mesenchymal transition，EMT）关［21］。
在蛋白尿肾病状态下，补体C3可与肾小管表面受体C3a结合，此途径通过诱导肾小管TGF-β1上调，激活纤维化相关通路，促进尿蛋白负荷引起的肾小管肾间质纤维化进程［22］。
由此可见，免疫介导途径激活在蛋白尿负荷诱导肾小管损伤中的作用十分关键，探讨其作用机制对临床遏制蛋白尿相关性肾损伤具有重要的意义。
（二）蛋白尿激活NF-κB途径加速肾小管损伤越来越多的研究表明，核转录因子κB（nuclear factor-kappa B，NF-κB）途径激活是介导蛋白尿超负荷致肾小管损伤的重要信号通路。
高浓度白蛋白可通过激活NF-κB途径诱导MCP-1（monocyte chemcattractant protein-1，单核细胞趋化蛋白-1）、ＲANTES（regulated upon activation normal T-cell expressed and secreted，调解活化正常T细胞表达和分泌的趋化因子）和IL-8（interleukin-8，白介素-8）的转录合成［23-24］；Dizin等［25］利用FITC标记白蛋白，追踪显示集合管内吞白蛋白可引起NF-κB p65核转位，导致NF-κB激活，同时纤维化相关基因包括TGF-β1和波形蛋白（vimentin）表达上调，表明白蛋白超负荷通过激活NF-κB途径加速肾小管损伤。
体外研究还发现，高浓度白蛋白和IgG作用肾小管上皮细胞可使活性氧（reactive oxygen species，ＲOS）释放增加，诱导蛋白激酶C（protein kinase C，PKC）活化和NF-κB活性上调，而特异性PKC抑制剂可减少ＲOS生成，同时NF-κB活性下调［26］，提示PKC活化和ＲOS生成可能是NF-κB激活引起肾小管损伤的重要机制。
大量动物模型证实，NF-κB激活是引起蛋白尿相关性肾损伤的必要环节。
Ｒangan等［27］通过构建阿霉素肾病大鼠模型，发现肾皮质NF-κB活性增强，且与尿蛋白和肾小管间质炎细胞浸润显著相关；给予NF-κB特异性抑制剂二硫代氨基甲酸吡咯烷可显著抑制肾小管间质炎细胞浸润，但蛋白尿无明显改变；Takase等［28］将表达截短型IκBa的重组腺病毒载体（特异性NF-κB抑制剂）经肾动脉转入蛋白尿大鼠肾组织内，结果显示肾皮质NF-κB活性降低，血管内皮粘附分子-1（vascular cellular adhesion molecule-1，VCAM-1）、TGF-β和纤维连接蛋白（fibronectin，FN）表达下调，肾间质水肿和纤维化减轻，表明NF-κB靶向阻断可遏制蛋白尿引起的肾小管病变，反向证实NF-κB激活是蛋白尿诱导肾小管损伤的必要途径；相似的结果在Ghosh等［29］构建的5/6肾切除蛋白尿大鼠模型中也再次证实。