阿司匹林综述

阿司匹林的合成及临床研究摘要阿司匹林（Aspirin）又名乙酰水酸，其化学名为2-乙酰氧基苯甲酸，是一种解热镇痛药，问世于1899年，已有百余年历史，为医药史上三大经典药物之一，是至今为止临床应用最广泛的解热、镇痛和抗炎药物。

本文对不同催化剂合成阿司匹林的工艺进行了简要的综述，简述了阿司匹林的药理作用，分析了阿司匹林在临床上的应用以及发展前景，并提出了我国阿司匹林发展的建议。

关键字：阿司匹林；合成；药理作用；临床应用AbstractAspirin is also known as acetyl salicylic acid, its chemical name is 2-acetoxy benzoic acid, is a kind of antipyretic analgesics, published in 1899, has more than 100 years of history, is one of the three classical drug in history of medicine and it is the most widely used clinical antipyretic, analgesic and anti-inflammatory drugs by far. The process of synthesis of aspirin with different catalysts were reviewed, the pharmacological effect of aspirin, analyzes the application of aspirin in clinical practice and development prospect and puts forward some suggestions for the development of our country of aspirin.前 言阿司匹林（Aspirin ）又名乙酰水酸,英文名为2-acetylsalicylic acid ，是一种历史悠久的解热镇痛药物。

为白色结晶性粉末，无臭，微带酸味，化学式为984C H O ,分子结构式为364CH COOC H COOH ,相对分子质量为180.16。

阿司匹林微溶于水，易溶于乙醇、乙醚、氯仿，也溶于氢氧化碱溶液或碳酸溶液并同时分解。

对眼睛、呼吸道以及皮肤均有不同程度的刺激作用。

阿司匹林可以解热镇痛、抗炎抗风湿，抑制血小板聚集，降低癌症的死亡率，在治疗偏头痛、原发性高血压、春季结膜炎、缺血性脑卒中均有较好的疗效[1]。

1、阿司匹林合成工艺阿司匹林自上市以来百余年间，一直都受到老百姓的亲睐，对于治疗头痛、牙痛、发热、感冒等普通病症有着良好的疗效。

近年来又有学者研究出阿司匹林不仅可以抑制血小板凝聚，对于缺血性心脏病、心绞痛、脑血栓等疾病具有良好的预防和治疗作用，而且对于农作物的增产抗旱也有着特殊的功效。

为了更加方便、简洁的得到阿司匹林，众多学者都对于阿司匹林的制取工艺进行了深入的探讨研究。

1.1阿司匹林的合成原理醋酐对水酸进行O-酰化反应得到。

反应式如下：还可能因为发生了副反应而生成水酰水酸酯、乙酰水酰水酸酯等副产物。

1.2催化剂的改性研究阿司匹林的传统制法是在1976年被研制出来，以水酸和乙酸酐作为原料，以浓硫酸作为催化剂进行的工艺，产率在60%至70%之间。

此传统工艺是最经典的工艺且工艺十分成熟，但副反应较多且由于作为催化剂的浓硫酸具有强氧化性和脱水性，因此对于设备的腐蚀很严重，同时也具有很严重的环境污染问题。

由于阿司匹林有很大的价值，用途广泛，因此如何使得产率更高、操作更简便、成本更低廉、更加绿色的生产工艺成为我们要讨论的课题。

综合文献，我们可得到经过改性后的催化剂可以分为酸性催化剂、碱性催化剂以及其它类型催化剂三种。

1.2.1酸性催化剂 COOH OH +(CH 3CO)2O 催化剂COOH OCOCH 3+CH3COOH酸性催化剂催化合成Aspirin的机理是：在酸的作用下，醋酐中羟基碳原子的正电性增强，从而使得乙酸酐中的酰基容易向羟基转移而形成酯基，即完成了乙酰水酸的合成。

催化剂的酸性越强，即氢质子流动性越好，越易于催化酯基的生成，但若酸性太强则会导致水酸分子中羧基与另一水酸分子的酚羟基脱水酯化生成较多的副产物。

因此，人们对酸性催化剂进行改良，用包括路易维斯酸、固体酸、有机酸等酸性催化剂来代替浓硫酸[2]。

隆金桥[3]等以草酸为催化剂来合成阿司匹林。

草酸为有机二元酸，有很强的酸性，因此可以用来替代传统工艺中的浓硫酸。

此方法工艺过程中不腐蚀设备，不氧化反应物，用量少，产品易提纯，产品产率高质量好等优点。

翁文[4]等以处理过的硫酸氢钠代替浓硫酸作为催化剂来合成阿司匹林，其产品的产率高，产品质量好，催化剂用量少且反应过程中催化剂始终保持固状、易与产物分离等优点，避免了传统工艺中腐蚀设备，催化剂与产物分离麻烦等缺点。

周秀龙[5]等以柠檬酸作为催化剂合成阿司匹林，柠檬酸属于有机酸，具有还原性，此工艺过程催化剂用量少易得，不腐蚀设备，不氧化反应物，易提纯、产品收率高等优点，且此工艺适合工业生产。

丁健桦[6]等通过实验比较了无水碳酸钠、三氯化铝、三氯化铋为催化剂时催化剂用量、反应物摩尔比和反应时间等方面对产率的影响，综合考虑分析以三氯化铝最优，其催化效果可以与传统工艺中的浓硫酸相当，且其价格低廉可重复回收使用，又不污染环境。

此工艺满足了工业生产中所必备的快速、简单、经济、绿色生产、产品产量高、产品质量好等条件，适用于大规模的工业化生产。

胡晓川[7]将三氯化铝固载到活性炭上代替传统工艺制法中的浓硫酸作为催化剂来合成阿司匹林。

三氯化铝本身为一种很强的路易斯酸，且对设备无腐蚀作用，也没有排放污染的问题，将三氯化铝固载到活性炭上后，又解决了催化剂难以回收再利用的问题。

该催化剂可以回收使用三次以上，且回收后的催化剂效果比较好，产品产率较高，此方法大大的降低了生产成本。

此外，三氯稀土、氨基磺酸或其他路易斯酸也可用来代替浓硫酸作为合成阿司匹林的催化剂，都有用量少、成本低、产率高、产品质量好等优点，都有待进一步的研究从而进行大规模的绿色工艺生产，本综述中就不一一列举。

1.2.2碱性催化剂碱性化合物作为催化剂用来合成阿司匹林的机理：碱性化合物可以与水酸进行反应，破坏了水酸分子中的氢键从而活化了水酸的羟基，使得水酸中的羟基可以更好的与乙酸酐中的酰基相结合形成酯基，即完成乙酰水酸的合成。

常见的碱性催化剂有强碱、弱碱、弱酸强碱盐等，吴汉福[8]利用碳酸钾作为催化剂来进行阿司匹林的合成。

碳酸钾为催化剂时具有较好的催化效果，又克服了传统工艺中浓硫酸对设备的腐蚀以及环境污染等缺点，产率高，产品质量佳，实验重现性好。

但此工艺对乙酸酐的量要求十分苛刻，量少则整体反应速度变慢，反应不完全，产率低；量大则会溶解阿司匹林、消耗催化剂，从而大大影响了催化效果和产率。

因此，此方法还有待研究和改进，还不适合大规模的工业化生产。

史兵方[9]等人用固体氢氧化钠作为催化剂，采用超声辐射快速合成阿司匹林。

该工艺具有操作简单、快速、后处理简单、产率高等特点，符合现代化绿色生产的要求。

此工艺主要依赖超声辐射产生的瞬间爆时强烈的振动波，其产生的短暂的高能环境足以打开化学键，从而促成反应的进行。

这种新型的能量形式可以用于改善有机合成过程中的反应条件，加快反应速度，提高反应效率。

1.2.3其他催化剂洪[10]以维生素C作为催化剂合成阿司匹林。

维生素C是酯的一种，其分子中存在双烯醇的结构，呈酸性和还原性。

此工艺具有反应快，操作简单，催化剂易得且不用回收，反应条件温和不腐蚀仪器设备等优点，但同样对乙酸酐的含量要求苛刻，难以在生产中得到运用，需进一步研究改造，具有一定的工业应用的前景。

熊知行[11]以强酸阳离子交换树脂为催化剂合成阿司匹林。

此工艺生产效率高，无腐蚀性，不污染环境，反应重现性好，催化剂可重复使用从而大大降低了工业生产成本，且所得产品质量好。

此工艺可用来简化生产工艺，节省能源，具有很大的工业应用发展前景。

还有在超声辐射下的碘等其他催化剂也可用于合成阿司匹林，基于阿司匹林的用途十分广泛，因此高效廉价、操作简便、低能环保的催化剂成为众多学者探讨研究的方向。

2、阿司匹林的应用阿司匹林正式生产为1899年，最初用来进行消炎、镇痛、解热、抗风湿等疾病，后来随着科学的发展逐渐运用到抗血栓、控制心脑血管疾病等各个领域中，其价格低廉且副作用小，得到人们广泛的认可。

下面就阿司匹林的药理及其临床应用进行简单的介绍。

2.1阿司匹林的药理[12]阿司匹林有消炎、镇痛、解热、抗风湿、抑制血小板凝聚等功效。

消炎、抗风湿：抑制可能引起炎症的物质如：组胺等；抑制前列腺素的分泌；调节白细胞活力及抑制溶酶体酶的分泌。

镇痛和抑制血小板凝聚：控制前列腺素或者其他可能引起疼痛刺激敏感物质的合成来达到外周性的镇痛调节；通过抑制血小板中前列腺环氧酶的合成来达到控制TXA2合成并最终起到抑制血小板凝聚的作用。

解热：通过作用下视丘体温调节中枢在使得皮肤血液流量增加以及扩来达到出汗和散热的目的。

2.2阿司匹林的临床研究阿司匹林是临床常用的解热镇痛药，经过长时间的临床实践，发现阿司匹林还有其他临床上的应用：阿司匹林有消炎的功效，因此可以用来治疗佐治难治性渗出性胸膜炎、顽固性春季结膜炎等疾病；多种研究指出阿司匹林可以降低肠癌、卵巢癌等癌症的发病率[13]；阿司匹林具有抑制血小板凝集的作用，因此可以有效的防治糖尿病引发的心脏病[14]；阿司匹林可以抑制心绞痛[15]、降血压等作用；阿司匹林还可以通过晶体蛋白的非酶性糖基化反应，抑制脂质过氧化反应等，从而达到抑制白障的目的[16-18]等。

阿司匹林同其他药物一样，也具有一定的不良反应，例如：由于阿司匹林对环氧化酶的抑制作用，使得黏膜生成的减少和血小板聚集能力的下降，从而导致功能的紊乱，大剂量的服用阿司匹林可导致胃溃疡、胃出血等更严重的肠胃疾病；还会引起皮疹、荨麻疹、血管神经性水肿、过敏性休克等过敏反应；水酸反应以及大量服用阿司匹林后导致的肝功能损害[19-20]。

更有甚者会出现阿司匹林抵抗的不良反应[21]。

结语阿司匹林是老药新用的典型代表，从最初生产到现如今百年的时间里其用途十分广泛，其廉价、易得、副作用小等的特性也得到人们的亲睐。

因此进一步的完善阿司匹林的生产工艺、降低工业化生产成本有着十分重要的现实意义。

实现绿色、高效的生产工艺是我们的目标。

对阿司匹林的药学价值进行不断地探索，使得其更好地为人们服务，寻找尽量避免阿司匹林不良反应，以及避免阿司匹林抵抗的方法，也成了我们努力研究的方向。