血药浓度与时间的
重复给药血药浓度与时间的关系
服后3h的血药浓度？
Cn31 01 (1 50.0 1) 0(11 ee 7 0.0 1. 1 88.e0.1311 ee 71 1 88.e13)
4
第十章 重复给药
第一节 重复给药血药浓度与时间的关系
一、单室模型静脉注射给药
（一）多剂量函数
12 10 8 6 4 2
2 4 6 8 10 12
t/h
5
C
第十章 重复给药
第一节 重复给药血药浓度与时间的关系
一、单室模型静脉注射给药
（一）多剂量函数
第一次 静脉给药
第二次 静脉给药
X1 X0ekt (X1)m ax X0 (X1)m i nX0ek
单剂量
Cm
a
x
FX0 ek V
m t
a
x
30
第十章 重复给药
第一节 重复给药血药浓度与时间的关系
三、单室模型血管外给药
（四）稳态最小血药浓度
最小坪浓度：t =
C m ss inVk (a kF a0 kX ).1 ( e ek k1 e ek aka)
C m ss inV k (a kF a0 k X ).1 (1 ek1e 1ka) ka »k
Cm ssinFVX0.(1eekk )
31
第十章 重复给药
第一节 重复给药血药浓度与时间的关系
三、单室模型血管外给药
（四）稳态最小血药浓度 Eg. 6某单室模型药物，F=75%，V=1.5 L/kg, t1/2=10h, ka
（一）多剂量函数
1000138生物药剂学与药物动力学_第十一章非线性药物动力学_1002
dt
V Vm
= Km+C
C
因为： X = V C 所以： Vm C dXe = Km+C Vdt
1) C>>Km 时： Vm V CL = C 2) Km>>C 时： CL = Vm V
V Vm C dXe = dt Km+C
Km
3）药物有线性和非线性消除同时存在时：
Vm V
CL =
Km+C
+KV
生物药剂学与药物动力学
Biopharmaceutics and Pharmacokinetics
浙江大学药学院药物制剂研究所
邱利焱 博士, 教授
第十一章
内容概要
非线性药物动力学
概述 非线性药物动力学方程 血药浓度与时间的关系及参数计算
第一节 概述
一、线性动力学的三个基本假设：
1. 吸收速度为零级或一级 2. 药物分布相很快完成 3. 药物在体内消除属一级速度过程
特征
1. 血药浓度与剂量成正比的改变。 2. 血药浓度-时间曲线下面积与剂量成正比。 3. 药物的生物半衰期与剂量无关。 4. 药物的体内过程用一级速度过程或线性过程表示。
二、非线性药物动力学特点
1. 血药浓度与剂量不成正比。 2. 3. 4. 5. 6. AUC与剂量不成正比。 当剂量增加时，消除半衰期延长。 药物的消除不呈一级动力学特征, 即消除过程是非线性的。 其它药物可能与其竞争酶或载体系统影响其动力学过程。 药物代谢物组成比例可能由于剂量变化而变化。
3） ΔC/Δt = Vm- ΔC/Δt Km
C中
ΔC/Δt 对（ΔC/Δt）/ C中作图，斜率-Km，截距Vm
五、问答题(药理学题库)
五、简答题与计算题1.影响注射给药吸收的因素有哪些？怎样影响？2.比较药物主动转运与单纯扩散的异同。
3.计算题：某人静脉注射某药300mg后，其血药浓度（μg/ml）与时间（小时）的关系为C=60e-0.693t，试求：（1）该药的生物半衰期；（2）表观分布容积；（3）4小时后的血药浓度。
4.影响药物消化道吸收的理化因素有哪些？怎样影响？5.比较药物被动转运与媒体介导转运的异同。
6.计算题：给某患者静脉注射某药20mg，同时以20mg/h速度静脉滴注给药，问经过4h后体内血药浓度是多少？（已知：V=60L，t1/2=50h）7.影响药物皮肤给药的因素有哪些？怎样影响？8.药物的体内过程怎样？与药物疗效的关系怎样？9.计算题：某药口服后符合单室模型特征，已知：F=0.85,K=0.1h-1,Ka=1.0h-1,V=10L,口服剂量为250mg，求：t max、C max、AUC。
10.比较药物被动转运与媒体介导转运的异同。
11比较药物被动扩散与促进扩散的异同。
12已知某药物普通口服固体剂型生物利用度只有5%，与食物同服生物利用度可提高近一倍。
试分析影响该药物口服生物利用度的因素可能有哪些，拟采用哪种方法改善？13简述促进口服药物吸收的方法。
14决定药物被组织摄取和积蓄的主要因素是什么？哪些组织摄取药物最快？15为什么应用“表观分布容积”这一名词，表观分布容积有何意义?16药物血浆蛋白结合和组织蛋白结合对表观分布容积和药物消除有何影响？17请举例说明为什么弱碱性药物比弱酸性药物易透过血脑屏障？18影响微粒给药系统体内分布的因素有哪些？19影响肾小球滤过的因素有哪些？20大量出汗和大量失血，尿量会发生什么变化？变化的原因是什么？21试列举两个可以用于描述药物体内消除速度的动力学参数，并加以说明。
22一个病人静脉注射某药10mg，半小时后血药浓度是多少(已知t1/2=4h,V=60L)23某药物静脉注射给药80mg,立即测得血药浓度为10mg/ml,4h后血药浓度降为7.5mg/ml.求改药物的生物半衰期（假定药物以一定速度消除）24某药半衰期8h,表观分布容积为0.4L/kg,体重60kg的患者静脉注射600mg,注射后24h,消除的药量占给药剂量的百分比是多少？给药后24h的血药浓度为多少？25某药0至0.5h内尿中排出量为37.5mg,在0.25h血浆内药物浓度测定为10μg/ml,求CL r . 26已知磺胺嘧啶半衰期为16h,分布容积20L，尿中回收原形药物60%，求总清除率CL,肾清除率CL r ,并估算肝代谢清除率CL b .27某药物半衰期为40.8h，则该药物每天消除体内剩余药量的百分之几？28对某患者静脉滴注利多卡因，已知：t1/2=1.9h,V=100L,若要使稳态血药浓度达到4μg/ml,应取k0值为多少？29某一单室模型药物，生物半衰期为5h,静脉滴注达稳态血药浓度的95%，需要多少时间？30静脉注射给药后二室模型药物的血药浓度随时间下降有何特点？为什么?。
[管理]血药浓度随时间变化的规律及药动学参数
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血药浓度随时间变化的规律及药动学参数血药浓度随时间变化的规律及药动学参数（一）药时曲线用药后药物在体内的浓度可因转运或转化以致随时间而变化，药效也随着浓度而变化，如以曲线表示，则前者称时量关系曲线（Time-concentration Relationship Curve），后者为时效关系曲线（Time-response Relationship Curve）。
以非静脉一次给药为例，药物的时量关系和时效关系经历以下三个阶段：潜伏期－持续期－残留期。
潜伏期：用药后到开始出现作用的时间，反映药物的吸收和分布；持续期：药物维持有效浓度的时间；残留期：药物浓度已降至最小有效浓度以下时，但尚未从体内完全消除的时间。
（三）药物的消除动力学：血药浓度不断衰减的动态变化过程。
药物的消除：药物经生物转化和排泄使药理活性消失的过程。
药物的消除动力学有两种：1、一级消除动力学：指单位时间内药物按恒定的比例消除。
即血液中药物的消除速率与血中的药物浓度成正比，机体的血药浓度高，其单位时间内消除的药量多，消除速度随血药浓度下降而降低。
在血药浓度下降以后，药物的消除仍然按比率消除，故又称之为药物的恒比消除。
大多数药物按此方式消除。
如每小时消除1/2。
2、零级消除动力学：指单位时间内药物按恒定数量进行的消除。
即不论血浆药物浓度高低，单位时间内消除的药物量不变。
故又称之为药物的恒量消除。
常为药量过大，超过机体最大消除能力所致。
如每小时消除100mg/h。
（三）药物的消除动力学：血药浓度不断衰减的动态变化过程。
药物的消除：药物经生物转化和排泄使药理活性消失的过程。
药物的消除动力学有两种：1、一级消除动力学：指单位时间内药物按恒定的比例消除。
即血液中药物的消除速率与血中的药物浓度成正比，机体的血药浓度高，其单位时间内消除的药量多，消除速度随血药浓度下降而降低。
在血药浓度下降以后，药物的消除仍然按比率消除，故又称之为药物的恒比消除。
大多数药物按此方式消除。
药代动力学参数汇总
稳态最低观测浓度
CＬ
清除率
ＣLsｓ
静脉给药稳态清除率
CＬ/F
表观清除率
ＣLsｓ/F
口服给药稳态清除率
CLＲ
肾清除率
DF
波动指数
ｆe
累积排泄分数
λz
消除速率常数
MＩＣ
最低抑菌浓度
PD
药效学
PKＳ
药代动力学分析集
ＰKCS
药代动力学浓度分析集
PKPS
药代动力学参数分析集
Rac (AUC）、Raｃ(Cmax）蓄Biblioteka 比t1/２消除半衰期
Tmａx
达峰时间
Ｔss，max
稳态达峰时间
Vz
分布容积
Ｖss
静脉输注稳态分布容积
Vz/F
表观分布容积
缩略语
英文全称
中文全称
％AUＣex
Pｅrceｎtage ofｔｈe aｒｅa uｎｄｅｒtheconcentratｉon-timｅcurveｔhatｈａｓｂeｅｎｄｅrived afteｒｅxｔraｐｏｌation
Rac（ＡUＣ）
AＵC0-tａu药物蓄积比,用AUC0—ｔａｕ末剂/AＵC０-２4首剂计算
Rac（Cmａx）
Cｍａx药物蓄积比，用Csｓmax末剂/Cｍax首剂计算
ＤF
波动指数,计算公式为100＊（Css，ｍax-Ｃｓs,min）／Cａvｇ
ＰＤ
Pharｍａcodynamics
药物效应动力学，就是研究药物对机体得作用及其规律,阐明药物防治疾病得机制，如,药物与器官得靶分子或靶细胞得相互作用等。
Ｔｍax
Time toreａｃh maximumconcentｒａtｉｏn
多剂量给药血药浓度与时间的关系培训课件
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单剂量静脉注射给药，血药浓度-时间曲线下面积为：
C (t)d t X 0e kd t tX 0e k t X 0
由于存在一个吸收过程，负荷剂量求算与静脉注射给 药不同，可推导出负荷剂量求算公式为：
X0 (1ek)11 (eka)X0
若τ值较大，ka>>k时，上式可简化为：
X0
1 1ek
X0Leabharlann 当τ＝t1/2时，同样得 X0 2X0
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当τ＝t1/2时，则
1
X1e 0
0t.16/29t13 /2
X01e10.69X 30
X0 2X0
给药周期等于该药的半衰期时，负荷剂量是维持剂 量的2倍，这就是通常所说的首剂加倍的理论基础。
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2.血管外给药负荷剂量求算
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（二）稳态血药浓度 1.静脉注射
C ss A (1 e 1 )e tB (1 e 1 )e t
2.血管外给药
C s sL ( 1 e 1 ) e t M ( 1 e 1 ) e t N ( 1 e 1 k ) a e k
，常用
X
0
表示。
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第四军医大学药剂学教研室
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时间依赖性与浓度依赖性抗菌药物的比较
时间依赖性与浓度依赖性抗菌药物的比较时间依赖性抗菌药物是指抗菌药物的抗菌效应主要取决于其血药浓度高于细菌的最低抑菌浓度（MIC）的时间，即当其血药浓度高于MIC时，其杀菌效应便达到了饱和状态，即使继续增加血药浓度，其杀菌效应不会相应增加。
这类药物主要包括β-内酰胺类、大环内酯类（阿奇霉素除外）、甲氧苄啶/磺胺甲恶唑、万古霉素、氯林可霉素与氟胞嘧啶类等[1]。
使用此类药物时，采取多次给药或持续静脉给药方案，可能会取得更好的疗效。
浓度依赖性抗菌药物是指抗菌药物的抗菌效应主要取决于其血药浓度高于MIC，具有浓度依赖性，即药物峰值浓度越高于MIC，其对致病菌的作用越强，作用速度也就越快。
这类药物主要包括甲硝唑、氨基糖苷类、喹诺酮类等[2]。
使用此类药物时，每日单次足量给药可有效提高抗菌疗效，同时可有效防止耐药菌株的产生、延长抗菌药物后效应（PAE）、降低毒性。
标签：时间依赖性；浓度依赖性；抗菌药物随着对药效动力学（Pharmacodynamics，PD）和药代动力学（Pharmacokinetics，PK）研究的进一步深入，研究者发现抗菌药物的抗菌疗效不仅取决于MIC，同时也与其药代动力学特点及PAE等密切有关。
根据PK/PD 特征，可将目前临床上应用的抗菌药物分为2类：时间依赖性抗菌药物（Time-dependent killers）和浓度依赖性抗菌药物（Concentration-dependent killers）。
这种分类方法与临床用药疗效、药物毒性的大小及用量用法的改变密切相关，同时对于指导临床上合理应用某些抗菌药物具有重要的临床意义。
1 抗菌药物后效应（PAE）PAE系指抗菌药物与其敏感致病菌短暂接触后，即使当其药物浓度下降到低于MIC或消除后，该致病菌仍受到持续抑制生长的效应。
PAE在不同药物、不同细菌持续时间有很大差异，其持续作用时间长短主要取决于抗菌药物的作用机制，同时还受抗菌药物浓度、作用时间等因素影响。
重复给药
ek(T)
k0 kV
(ekT
1)(e3k
e 2 k
ek )
依此类推，第n次给药：
Cn
k0 kV
(ekT
1)(
1
1
e ( n1) ek
k
) ek(t)
k0 kV
(1
ekt )
(Cn )max
k0 kV
(1
e kT
)(
1 enk 1 ek
)
Cn '
k0 kV
(1
e kT
Cn
C0
1 enk 1 ek
ekt
❖ 最高血药浓度
❖ 最低血药浓度
(Cn )min
C0
1 enk 1 ek
ek
例题
❖ 某单室模型药物半衰期为4 h，静脉注射给药 100 mg，测得初始血药浓度为 10μg/ml，若 每隔6 h给药一次，共8次，求末次给药后10 h的血药浓度
解：t1/2 = 4 h, k = 0.693 / t1/2 = 0.693/4 =0.173
Css min
X0 V(1 ek
)
e
k
例题
❖ 某药具有单室模型特征，表观分布容积为0.4 L/kg， 半衰期为3 h， 若病人体重50 kg，每6 h静注1次，每 次和剂达量到为稳1态0时00第m3gh，的达血到药稳浓态度血。浓。求Cssmax、Cssmin
解：k = 0.693 / t1/2 = 0.693 / 3 = 0.231
= e0.2313
33.3mg/L
❖ 坪幅
坪幅即坪浓度（稳态血药浓度）的波动幅度
Css max
Css min
X0 V(1 ek )
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( X n ) max = X 0 (1 + e - kτ + e -2 kτ + + e -( n-1) kτ )
体内最小药物量为
- kτ -2 kτ - ( n -1) kτ - nkτ
( X n ) min = X 0 (e + e
令：
++ e
+e
)
(10-1)
r =1+ e
e
k
t=τ，即经过一个给药周期时，体内最小药物量 - kτ
( X 1 ) min = X 0 e
• 第二次给药
体内最大药物量为
( X 2 ) max = X 0 e - kτ + X 0 - kτ ( X 2 ) max = X 0 (1 + e )
体内最小药物量为
- kτ - kτ
( X 2 ) min = X 0 (1 + e )e
(10-6)
(三)稳态血药浓度
1 e nk kt lim C n lim (C 0 e ) k n n 1 e
C ss
1 kt C0 e k 1 e
X0 = - kτ V (1 - e ) e
- kt
(10-7)
C ss
(10-8)
(四)稳态最大血药浓度 • 稳态时，t=0时血药浓度最大
C
ss max
X0 = - kτ V (1 - e )
(10-9)
(五)稳态最小血药浓度 • 达到稳态后，t=τ时，血药浓度最小
C
ss min
X0 - kτ = - kτ .e V (1 - e )
(10-10)
(六)坪幅 • 坪浓度的波动幅度
C
ss max
-Css min源自X0 V (1 - e
(10-3)
nk
1 e X0 1 e k
(10-4)
1 e nk k X0 e (10-5) k 1 e
(二)重复给药血药浓度与时间的关系
(0≤t≤τ)
1 e nk kt Cn C0 e k 1 e
单剂量： C=C0e-kt
( X 2 ) min = X 0 (e
- kτ
+e
-2 kτ
)
• 第三次给药
体内最大药物量为
( X 3 ) max = X 0 (1 + e
体内最小药物量为
- kτ
+e
-2 kτ
)
( X 3 ) min = X 0 (e
- kτ
+e
-2 kτ
+e
-3 kτ
)
• 第n次给药
体内最大药物量为
血药浓度与时间的关系
一、单室静注 二、单室模型间歇静脉滴注给药 三、单室模型血管外给药 四、双室模型重复给药 五、利用叠加原理预测重复给药血药浓度
一、单室静注
(一)多剂量函数 相同剂量、相等给药间隔 • 第一次静脉注射(0≤t≤τ) - kt X 1 X 0e
t=0，体内最大药物量
( X 1 ) max = X 0
- k
) V (1 - e
-
X0
- k
)
.e - k
C
ss max
-C
ss min
X0 = V
(10-11 )
(七)达坪分数 • n次给药后的血药浓度与坪浓度相比，相当于 坪浓度的分数
f ss ( n ) Cn 1 e nk (10-12) Css
0.693n t1 2
f ss( n ) 1 e
(10-13)
2.303 n lg( 1 f ss ( n ) ) (10-14) k n 3.32t1 2 lg( 1 f ss ( n ) ) (10-15)
- kτ
+e
-2 kτ
++ e
( n 1) k
- ( n -1) kτ
r e
k
e
2 k
e
e
nk
多剂量函数
1 e nk r 1 e k
(10-2)
1 e r ki 1 e
( X n ) max ( X n ) min
nki