海洋药物学概论1
第一章海洋药物化学概述
海洋抗肿瘤药物在海洋天然产物研究中一直起 着主导作用,科学家预言,最有前途得抗癌药物将 来自海洋。现已发现海洋生物提取物中至少有 10%具有抗肿瘤活性。美国每年有1,500个海洋 产物被分离出来,其中1%具有抗癌活性。目前 至少已有10个以上海洋抗癌药物进入临床或临 床前研究阶段。
2 苔藓虫毒类
苔藓虫素1就是从总与草苔虫Bugula netitina中分离 得到得第一个具有抗癌活性得大环内酯类化合物。 研究表明,苔藓虫素1能竞争性抑制佛波醇酯(一种肿 瘤助长剂)与PKC得结合;苔藓虫素1能使Bax/Bcl-2 得比例明显增加而促进细胞凋亡。另外,它还具有免 疫调节、促进血小板聚集、促进血细胞生成等功能。
Amphidinolide Y
渦鞭毛藻Amphidinium sp、分離 Amphidinolide
渦鞭毛藻大 环内酯
海洋真菌瘿青霉由 来得天然物
海洋細菌由来得天 然物
菲琉特酰胺
北海道大学大学院薬学研究科 北海道大学大学院薬学研究科 北海道大学大学院薬学研究科 北海道大学大学院薬学研究科 北海道大学大学院薬学研究科
ecteinascidihalalide F(13)就是从软体动物Elysia rufescens提 取分离得一类含有环状缩氨酸得肽类物质。 kahalalide F就是通过非凋亡性细胞死亡程序诱导细 胞死亡得,并不阻滞细胞循环与降解DNA。目前,本 品用于治疗实体瘤得II期临床试验正在进行中,尚未 见有血液学毒性得报道。
1 海兔毒素类 海兔毒素(dolastatins) 就是从印度洋得耳状截尾 海兔中先后分离到18种微量得抗肿瘤活性成分, 均为多肽类,命名为dolastatin 1～18。海兔毒素 类化合物能抑制微管聚合,并促进其解聚,干扰肿 瘤细胞得有丝分裂,并对多种癌细胞有诱导凋亡作 用,就是一类新型得海洋生物来源得细胞生长抑制 剂。海兔毒素10(dolastatin 10,1)就是1987年从 海洋生物Dolabella auriculara中提取分离得到得。 海兔毒素10确切得作用机制及温与得毒性反应很 有可能使其成为联合用药得首选。目前dolastatin 15与 dolastatin 10已完成全合成,dolastatin 15得 合成衍生物LU-103793正在美国进行Ⅰ期与Ⅱ期 临床试验。
海洋药物
三、几种重要的海洋药物
具有抗肿瘤作用的海洋药物 具有心血管系统药理作用的海洋药物 具有神经系统药理作用的海洋药物 具有抗病毒作用的海洋药物 具有抗菌作用的海洋药物 具有抗衰老作用的海洋新药
1、具有抗肿瘤作用的海洋药物
抗肿瘤作用的机制主要是：（1）干扰肿瘤细胞有丝分裂 和微管聚合；（2）调节蛋白激酶C合成；（3）抑制蛋白 质合成；（4）增强机体自身防御体系；（5）抑制肿瘤新 生血管形成。
鲸鲨软骨中提取的 6-硫酸软骨素(chondroitin sulfate A)具有降血脂、抗动脉硬化的作用。
从黄海葵提取的新型强心药物海葵毒 (anthoplearin) A 和 B等。
1994年《联合国海洋法公约》正式生效，许多沿 海国家都把开发利用海洋作为基本国策。
美、日、英、法、俄等国分别推出包括开发海洋 药物在内的“海洋生物技术计划”、“海洋蓝宝 石计划”、“海洋生物开发计划”等，投入巨资 发展海洋药物及其他海洋生物技术。
③生物制品：采用基因工程、蛋白质工程、细胞 工程和发酵工程等生物技术从海洋生物和微生物 中获得的海洋药物，在分类上属于生物制品类药 物。
海洋生物的特点 ❖生活环境与陆生生物迥然不同：有一定的水压、高 盐度、小温差、有限的溶解氧、有限的光照及化学 缓冲海水体系； ❖次生代谢产物较陆生生物独特新颖：新陈代谢、生 存繁殖方式、适应机制具有显著特性； ❖化合物结构独特、生物活性多样； ❖开展海洋药物研究具有重要的理论意义与实际应用 价值。
从海洋药用生物的河豚鱼、石房蛤中提取出的河 豚鱼毒素、石房蛤毒素、西加毒素及其衍生物， 具有麻醉作用，有可能研制成新型的全麻醉药或 者局部麻醉药。
从牡蛎、珍珠、珍珠母、石决明、海螺壳、紫贝、 海蜇等提取的海洋药用生物活性物质的特点是小 剂量催眠、大剂量镇静，其对中枢神经系统具抑 制作用，起镇静、催眠和抗惊厥作用，具有治疗 焦虑、失眠和惊厥等症的功效。
海洋药物ppt课件
通过抑制炎症介质释放、调节免疫 应答等机制发挥抗炎作用。
抗氧化作用
清除自由基、保护细胞膜和DNA免 受氧化损伤。
其他作用
包括降血糖、降血脂、抗凝血等多 种药理作用。
03
海洋药物制剂与临床应用
海洋药物制剂类型及特点
海洋药物制剂类型
包括海洋中药、海洋西药、海洋生物 制品等，涵盖了片剂、胶囊、注射液、 外用制剂等多种形式。
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目录
• 海洋药物概述 • 海洋生物活性成分 • 海洋药物制剂与临床应用 • 海洋药物产业发展与挑战
目录
• 海洋药物研究方法与技术 • 海洋药物未来展望与前景
01
海洋药物概述
海洋药物定义与特点
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02
定义
特点
海洋药物是指从海洋生物中提取的具有药用价值的天然产物或经过化 学合成的药物。
水提法
适用于水溶性成分的提取，如多糖、蛋 白质等。
超临界流体萃取法
利用超临界流体的特性，高效、环保地 提取海洋生物活性成分。
有机溶剂提取法
适用于脂溶性成分的提取，如脂肪酸、 萜类等。
酶解法
利用酶解作用破坏细胞壁，释放细胞内 活性成分。
海洋生物活性成分药理作用
抗肿瘤作用
通过抑制肿瘤细胞增殖、诱导肿瘤 细胞凋亡等机制发挥抗肿瘤作用。
促进人类健康事业发展 海洋药物的研发和应用推动了人类健康事业的发展，为全 人类的健康福祉作出了积极贡献。
拓展药物来源 海洋药物拓展了药物来源，为开发新药提供了更多的可能 性。同时，海洋药物的独特作用机制也为药物研发提供了 新的思路。
THANKS
创新药物研发平台建设 建立海洋药物创新药物研发平台，集成药物发现、 药效评价、安全性评价等关键技术，加速海洋药 物的研发进程。
第10章 海洋药物 01 概述
天然药物化学第10章海洋药物第1讲概述预备知识01海洋生物特点02基于天然产物的药物开发学习目标01•了解海洋药物的开发概况02•掌握海洋药物的研究特点03•了解海洋药物的主要研究方向1、海洋生物的多样性1）海洋动物•海绵（Sponges）•腔肠动物（Coelenterates）：海蜇、海葵、软珊瑚•软体动物（Molluscs）：海兔•被囊动物（Tunicates）：海鞘•苔藓虫2）海洋植物•红树林•海藻3）海洋微生物•真菌、放线菌、细菌2、海洋天然产物的化学多样性1）生存环境不同有一定的水压、高盐度、小温差、有限的溶解氧、有限的光照及化学缓冲海水体系；2）生物次生代谢途径不同新陈代谢、生存繁殖方式、适应机制具有显著特性；3）次生代谢产物结构独特种类繁多、化学组成复杂、分子结构新颖、生理活性特异3、海洋天然产物的生物活性多样性1）海洋生物缺乏有效的物理性防御，主要依靠防御性化学物质；2）海绵等低等海洋生物依靠滤过海水以获取营养，势必产生出大量抗菌成分以避免生病死亡；3）大多数海洋低等生物为固着式生长，需要释放出特殊化学物质争夺生存空间。
1、国内概况•我国是世界上最早应用海洋药物的国家。
•《本草纲目》中记载海洋药物90余种。
•目前已有5种海洋药物获国家批准上市：藻酸双酯钠、甘糖酯、河豚毒素、多烯康、烟酸甘露醇；另有10种海洋保健品。
2、国际开发概况•1945-1953年，头孢菌素C的鉴定为海洋药物奠基；•1964 年日本学者对河豚毒素(tetrodotoxin, TTX)结构测定成功，1972年人工合成，带动了对海洋天然产物的研究；•1968 年美国NCI对海洋生物资源的抗癌活性筛选使海洋药物的研究成为一个独立的领域；1、药物开发•抗癌（主导）•抗心脑血管病•抗菌、抗病毒•镇痛、免疫调节2、海洋功能食品3、海洋天然产物全合成4、微量分离、鉴定技术及其他生命技术领域进一步思考本讲小结小结与讨论•海洋生物的多样性•海洋天然产物的化学多样性•海洋天然产物的生物活性多样性为什么目前海洋药物研发尚未形成根本性突破？天然药物化学谢谢！。
海洋药物概论论文
21世纪中国海洋药物的发展前景21世纪人类社会面临着"人口剧增、资源匮乏、环境恶化"三大问题的严峻挑战。
随着陆地资源的日益减少，开发海洋、向海洋索取资源变得日益迫切，而开发海洋药物已迫在眉睫。
利用海洋生物资源进行药物开发的系统研究始于20世纪60年代。
随着人们对化学药品毒副作用的逐渐认为，加之严重危害人民生命的常见病、疑难病症长期未能找到理想的治疗药物，传统的药物研究手段和方式又很难满足社会需求，海洋生物资源成为医药界关注的新热点。
截止目前，全世界范围内已人海洋动植物及微生物中分离得到的新型化合物有10000多种，其中申请专利的化合物有2 00余种。
已发现的海洋生物活性物质种类繁多，包括萜类、皂甙类、有机酸类、蛋白质等等，而每一类活性物质中又包含着许多结构不同的化合物。
另外，与陆生生物成分相比，海洋生物中还含有大量的有机卤化物、胍衍生物、多氧和多醚类物质等等。
由于海洋生物物种之间的生态作用远比陆生生物复杂和广泛，其作用多系通过物种间化学作用物质如信息素、种间激素、拒食剂等来实现，因此赋予海洋生物的活性远比陆生生物要强，尤为重要的是有海洋生物活性结构与陆生生物化合物不同，表现出独特的活性。
利用海洋生物活性物质开发海洋药物途径很多。
然而，天然活性物质的发现，只是药物研究的开始。
尽管来自海洋生物的活性化合物很多，但真正开发成药的并不多。
如头孢菌素C、阿糖胞苷、海人草酸、PSS系列、鲎试剂等。
以海洋生物活性物质为基础开发海洋药物，直接提取利用的并不多，更常用的方法则是根据构效关系研究的结果，以海洋生物活性物质为分子模型，通过化学结构改造（分子修饰或人工半合成）或人工全合成，开发高效低毒药物。
人工半合成适用于可从海洋生物中大量获取的活性化合物，而人工全合成的一般针对那些活性很强，结构独特，但在原生海洋生物中微量存在，或原生海洋生物资源缺乏，无法用直接提取分离的手段大量获取的化合物。
目前，由于提取分离、分析测试技术的进步，从海洋生物中发现新化合物已变得比较容易，但开发海洋药物则有许多困难。
石伟松海洋生物制药
它的产生和兴起，标志着医药科学和海洋科
学深度及广度的发展，逐步形成一门崭新、
重要的制药工程学科。
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二.海洋生物制药发展简史
1国外海洋制药学的发展简史 海洋天然产物的研究始于1964年日本学者对
河豚毒的研究。1967年美国提出“向海洋要 药”的口号并于同年召开首次海洋药物国际 学术讨论会，编织着海洋药物研究国际范围 大合作的开始。在过去的几十年间，6000多 种海洋天然产物被发现，其中有重要生物活 性并以申请专利的新化合物达200多种。
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海葵毒素的分离 新鲜海葵用70%乙醇提取
提取液经浓缩再脱脂
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3）鲨肝刺激物质的降血糖作用鲨肝刺激物 质是从幼鲨肝脏提取出一种能刺激肝细胞有 丝分裂和DNA 合成的促肝再生活性物质,命名 为肝刺激物质(shark hepatic stimulator substance，SHSS)，具有降血糖的药理作用
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（五）海洋生物抗心脑血管药物
海兔毒肽
蛤素
血管形成抑制因子
SalinosporamideA
海绵提取物
Trioxacarcins
Thiocoraline
Amphidinolide
Halomon
Amphidinoketide
6-硫代鸟嘌呤
Alteramide
鲎素
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（二）.海洋生物抗菌抗炎活性物质
1）该物质主要存在于海绵、海藻、海洋纤毛 虫、海洋细菌、海洋真菌等生物。
第八章 海洋生物制药
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第一节海洋生物制药概述
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一.海洋生物制药概念
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• 1988年从加勒比海被囊动物Trididemnum solidum中 分离出来一组抗病毒和细胞毒活性的环状缩肽化合物 膜海鞘素（Didemnins）。
• 是第一个在美国进入临床研究的海洋天然产物，作为 一种新型抗肿瘤尤其是抗乳腺癌药物即将推向市场。
1、海洋生物种类众多
海洋约占地球表面积的71.2%，达3.6亿平方千米，
生物总种类达30多门50余万种，生物总量占地球总生
物量的87%。与对陆生生物的研究相比，人们对海洋
生物的认识还相当有限，利用率不到1%。
2、海洋生物生态环境特殊
海洋特殊生态环境中的生物资源已成为拓展天然
药用资源的新空间。 3、重大疾病患病人数的增加
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特点
• Paul J. Scheuer主编的《Marine Natural ProductsChemical and Biological Perspectives》1-4卷在70年 代末出版以及日本化学会1979年编写出版的《海洋天 然物化学》，标志着海洋天然产物化学已经成为一门 独立的、多学科交叉的新学科，其研究内容包括海洋 毒物、海洋生物药学和海洋化学生态学。
1972年日本名古屋大学的岸义人（Y. Kishi，现哈佛 大学终身教授）首先报道了河豚毒素外消旋体的全合 成。
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2008 年度诺贝尔化学奖
1962 年日本科学家下村修（Osamu Shimomura）从生 活在美国西海岸近海的一种海洋生物水母Aequorea victoria 身上分离出了绿色荧光蛋白（GFP）。在这种水 母的体内有一种叫水母素的物质，在与钙离子结合时会发 出蓝光，而这道蓝光未经人所见就已被一种蛋白质吸收， 改发绿色的荧光。这种蛋白质捕获蓝光发出绿光。
(完整word版)海洋药物综述
海洋生物药物综述海洋生物药物是指从海洋动植物中提取的药物, 海洋中丰富的海产动生物不仅为人类提供了大量的食品, 也为人类提供了许多药物, 而且许多海洋药物疗效显著、价格低廉、作用独特, 因此研究海洋药物具有十分重要的意义来源广泛天然产物是新药的重要来源, 而海洋生物的多样性远远高于陆地, 海洋中有着地球上80%的生物, 丰富的生物多样性等于丰富的化学结构多样性。
因此海洋将可能逐步成为新型药物发掘的主战场。
前景可观国家海洋局发布的《中国海洋发展报告（2015）》披露: 值得关注的是, 海洋新兴产业显示出惊人的成长态势。
近几年, 海洋战略性新兴产业年均增速达到15%以上, 远高于海洋产业年均增速11.7%的水平, 目前海洋生物资源的可持续利用途径可分为化学合成、养殖、体外培养产生、微生物发酵、转基因或生物合成几种。
而这些方面都可以为新药的开发提供良好的条件, 因此, 海洋生物药物将来迎来前所未有的发展前景。
发展方向1.海洋生物药物21世纪人类社会面临着“人口剧增、资源匮乏、环境恶化”三大问题的严峻挑战, 一直以来作为药物主要来源的陆地生物正面临着被开发殆尽的危险。
向海洋进军, 开发海洋药物迫在眉睫。
海洋作为一个特殊的生态系统, 在某种意义上, 本身就是一个复杂的培养体系。
海洋生物处于复杂环境中, 相互间的生态作用多是通过物种间化学作用物质如信息素、种间激素、拒食剂等来实现, 这些环境因素远比陆生生物更加复杂和广泛, 这导致海洋生物, 特别是深海生物体内含有与陆地生物无法比拟的化学结构奇特、新颖并具有高活性、高药效的先导化合物, 为新药研发提供了大量模式结构和药物前体。
（1）海绵碱海产海绵Hymeniacidonaldis 产生的生物碱。
这种生物碱是在从海洋无脊动物中分离出来的化合物中筛查对细胞分裂周期调节蛋白依赖性激酶(CDK) 抑制时发现的。
已知海绵碱乃是丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶糖原合酶激酶3"、CKD1. CDK2. CDK5.酪蛋白酶1 和促细胞分裂剂激活蛋白激酶-1 的有效的抑制物(IC50=10~40nM)。
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多羟基甾醇
海洋萜类
岩沙海葵毒素
二、海洋药物学得到发展的原因
世界海洋生物约有 20万种以上，其中 海洋植物约2万种， 海洋动物约18万种。 2007年认识水平
1、海洋生物种类众多 海洋约占地球表面积的71.2%，达3.6亿平方千米， 生物总种类达30多门50余万种，生物总量占地球总生 物量的87%。与对陆生生物的研究相比，人们对海洋 生物的认识还相当有限，利用率不到1%。 2、海洋生物生态环境特殊 海洋特殊生态环境中的生物资源已成为拓展天然 药用资源的新空间。 4、生物活性作用明显 生长和代谢过程中，产生并 3、重大疾病患病人数的增加 积累了大量具有特殊化学结 构并具有特殊生理活性和功 癌症、艾滋病、心脑血管疾病
特点：
1960 年以前对于海洋生物化学成分的研究相 对较少、进展也相当缓慢，海洋天然药物的研究 也一直没有引起科学界的重视。 主要原因是人们普遍对海洋天然产物认识不 足，而且海洋天然产物结构比较复杂，当时的测 试条件尚不成熟，特别是30-50 年代正值合成药 物和抗生素药物的黄金年代，也挫伤了人们对海 洋天然产物的研究热情。
• 上世纪30 年代初，W. Bergmann 等开始了对海绵的研 究，50 年代他和他的同事从加勒比海域的一种海绵 （Crypthoteca crypta）的丙酮提取物中经反复重结晶 先后得到了两种罕见的特异核苷类化合物，海绵核苷 （Songothymidine，4）及海绵尿苷（Spongouridine， 5）（图3），这两个化合物后来成为重要的抗病毒药 物Ara-A 和抗癌药物Ara-C 的先导化合物。 • 第一个抗病毒海洋药物为阿糖胞苷（Cytara-bine）， 1955 年被美国FDA 批准用于治疗人眼单纯疱疹病毒感 染。 • 1956 年Jack J. Fox等报道了Spongothymidine 的全合 物 碱，分子不对称
• 上世纪60年代天然产物研究的伟大成就之一就是完成 了河豚毒素Tetrodotoxin，TTX，9）的结构确定。 • 其结构新颖，在有机溶剂和水中都不易溶解而仅溶于 醋酸等酸性溶剂并且在碱性和强酸性溶剂中不稳定。
噻吩 thiophene Cephalosporin natrium Lactam 内酰胺
• 1953 年从日本海藻（Digenea simplex）中分离得到 海人草酸（红藻氨酸，kainic acid, 2）和别红藻氨酸 （g-allo-kainic acid, 3）（图2）； • 1955 年用经典的化学降解反应和对降解片断的合成等 方法研究了它们的结构，并最终用X-衍射确定了其立 体结构.
Ara-A
Ara-C
• 1961 年，美国的Upjohn 小组合成了阿糖胞苷 Ara-C 并报道了其在动物实验中的抗白血病活 性研究。 • 紧接着Ara-C 被批准为临床抗肿瘤用药，主要 用于治疗急性粒细胞白血病，对恶性淋巴瘤、 肺癌、消化道癌、头颈部癌也有一定的疗效， 此外Ara-C 还具有抗病毒作用，对病毒性眼病、 带状疱疹、单纯疱疹性结膜炎有效。 • 这是第一个由海洋天然产物衍生而来并最终成 功上市的药物。
能的物质，是开发新型海洋 药物和功能食品的重要资源。
三、海洋药物学发展的四个阶段
海洋天然产物化学（海洋药物学）也是从人们对海洋 生物的认识与应用开始的。人们使用海洋生物作为食 物和药物已有悠久的历史。 我国是世界上最早应用海洋药物的国家，早在公元一 世纪的《神农本草经》中收载海洋药物约10 种，到 1596 年李时珍的《本草纲目》则已收载90 余种 海洋药物的性味、功能和药用价值。 海洋天然活性物质的研究已有100 多年的历史。 纵观其发展大致可分为四个阶段：1960 年以前称为孕 育期，60~70 年代为形成期，80 年代进入快速发展期， 90 年代以后为成熟期。
• 1922年日本学者从异足索沙蚕（Lumbriconeris heteropoda）体内分离到具有杀虫作用的沙蚕毒素 （Nereistoxin, 1）； • 1934年明确了它的化学结构； • 1961年完成人工合成。并以沙蚕毒素为先导化合物， 开发成功一系列拟沙蚕毒素杀虫剂如杀虫双 （Dimehypo）、杀螟丹（Cartap）、杀虫环 （Tiocyclam）和新农药巴丹（Padan）
Dimehypo
含硫生物碱
• 1945 年，意大利科学家Giuseppe Brotzu从撒丁岛海 洋淤泥中分离到一株海洋真菌（顶头孢霉菌， Cephalosporium acremonium），他发现这些顶头 孢分泌出的一些物质可以有效抵抗引起伤寒的伤寒杆 菌。 • 1946 年他把这株真菌送到了牛津大学，牛津大学的 Edward Abraham 教授从中分离获得若干头孢菌素类 化合物，其代表物是头孢菌素C。 • 此后，经水解获得的头孢烯母核成为一系列头孢菌素 类抗生素的合成材料，头孢菌素钠 （Cephalosporinnatrium）为从海洋微生物中发现并 开发成功的第一个“海洋新抗”，开创了开发海洋新 抗生素药的先例。
海洋药物学发展的4个阶段
• 近年来海洋天然产物越来越引起科学家 们的注意，人们相信在辽阔的海洋中存 在着众多令人激动、超出想象、结构新 颖的化合物。
1 孕育期
• 上世纪50年代以前，海洋天然产物的研究相当 缓慢，最初的研究主要集中在大型海藻类生物 中。
巨藻属（Macrocystis）
硅藻和红藻
• 1881年，Stanford发现了褐藻中的多糖—褐 藻胶。 • 1884年，Stenhouse发现了褐藻中的甘露醇。 • 1909年，田原对河豚鱼卵的神经毒性进行描述 并命名其毒性成分为河豚毒素（Tetrodotoxin， TTX）。 • 1938年，横尾晃从河豚中提纯TTX，到1950 年才分离到单体结晶。 • 随后，津田恭介等于1952年、平田义正等于 1955年、美国的Woodward等于1957年和后 来的后藤等都得到了单体结晶，但没有解析出 正确的结构。