卤化反应-
第一章卤化反应-第三节
-
X R OH2
过渡态
X R + H2O
伯醇常用Lucas试剂(浓HCl+ZnCl2反应)
浓 HCl CH3(CH2)2CH2Cl CH3(CH2)2CH2OH ZnCl2
SN1：
ROH + HX ROH2
+ +
快
+
ROH2 + X
+
-
慢 快
R + H2O RX
R +X
-
CHO
O O Br Br O O
CHO Br
二、烯醇和烯胺衍生物的卤化反应
1 烯醇酯的卤化反应 不对称酮的直接卤化常常受到区域选择性不高 的限制。为了克服这个缺点，可先将不对称酮 转化成相应的烯醇或烯胺异构体，然后再进行 卤化反应，则可达到提高区域选择性α-卤代的 目的
OAc NBS O Br
PPh3
(PhO)3P
X2
RX
Ph3PX2
(PhO)2P
ROH
RX
R'OH
Ph3P O
R'X (PhO)2P O R
RX
该类卤化试剂具有活性大，反应条件温和、不易 发生由卤化氢引起的副反应。
Ph3P催化卤化机理
O Ph3P + X2 Ph3PX2 + ROH ROPPh3X + HX RX + PPh3
碱催化与酸催化相反，卤原子是吸电子基， 它所连的α-碳上在碱的作用下更容易离去， 若在过量卤素存在下，所有的α-H原子都被 取代。
在a位具卤素等吸电子基时，卤代反应受到 阻滞，故在同一个α位碳原子上欲引入第二 个卤原子相对比较困难。若在α`位具活性 氢，则第二个卤素原子优先取代α`位氢原 子。如2-丁酮在和2mol溴素反应时，只得 到α,α'-二溴代丁酮。
卤化反应——精选推荐
第四章 卤化反应教学要点：1、芳环上的取代氯化。
2、芳烃的侧链氯化。
3、氟化反应，卤素置换重氮基及Sandmeyer 反应。
4.1 概述 4.1.1 定义向有机分子中引入一个或几个卤原子，形成碳－卤键，得到含卤化合物的反应叫卤化反应。
卤化反应在工业上得到广泛的应用是在20世纪20年代以后，卤化反应作为一种合成手段在有机合成中以制取各种重要的原料，中间体以及工业溶剂等。
其中氯化和溴化反应最为常用，氟代烃是近年来新开发的新型表面活性剂，而碘的价格昂贵，资源稀少，应用受到很大的限制。
4.1.2 卤化的目的(1) 赋予有机化合物新的功能，如在染料分子中引入卤原子会使染料的色光产生一些变化，铜酞箐分子引入不同的氯、溴原子，可以制备不同荧光绿色调的染料。
232(2) 通过卤素基团被亲核置换的性质制备中间体4.1.3 (1) 加成法（加成卤化）H 2CCH 2+Cl 2ClH 2CCH 2Cl+Cl 2ClFeCl 3+Cl 2CH 2Clh vCH 3+Cl 2ClClClClClCl(2) 取代法（取代卤化）(3) 置换法C2H5OH+HCl C2H5Cl+H2O4.1.4 常用的卤化剂(1) 卤单质：F2，Cl2，Br2，I2；F2活性太强，常用于间接取代，有时需要用惰性气体稀释。
(2) 卤化物：卤化氢，次氯酸钠，PCl3，PCl5。
(3) 酰卤化合物：SO2Cl2，SOCl2， COCl2，Cl3COCOOCCl34.2 芳环上的取代氯化芳烃直接卤化是合成卤代芳烃的重要方法，芳环上的取代氯化通常是在催化剂存在下，芳环上的氢原子被氯原子取代的过程。
4.2.1 反应理论(1) 金属卤化物(Lewis酸)存在下氯气氯化：在黑暗中纯苯与氯在略高的稳定下不反应，如果加入少量的Lewis酸，如FeCl3、AlCl3、MnCl2、ZnCl2、TiCl4或者SnCl4，反应可以进行。
根据实验现象，提出了如下的反应历程：首先在Lewis酸的作用下，氯分子发生极化并解离成亲电试剂－氯正离子，生成的氯正离子进攻苯环，生成α－络合物，然后脱去质子，得到氯化产物。
卤化反应课件
• 氯苯生成量最大时
Cl
72.91％
Cl
20.84 ％ Cl 6.24％
苯
4、连串卤化处理方法
• • • • • （1）控制卤化深度 （2）选择催化剂 （3）选择卤化剂 （4）调整介质的pH值或改变合成路线 （5）选择溶剂
（1）控制卤化深度
• 卤化深度可以用参加卤化反应的原料的百分数来表示 为了减少多卤化产物的产率，可以依靠降低卤化反应的深度 • 剩余的苯愈多，则从反应混合物中回收的苯量将愈多，操作费用及损耗 将增大，设备的生产能力将下降 • 可以由出口处卤化液的比重来控制卤化深度 见下表
• 催化剂的作用是使氯分子极化，或生成氯正离子。
• 无水状态下，用氯气进行氯气时，最常用的催化剂是各种 金属氯化物，如FeCl3、AlCl3等Lewis酸。 • 无水状态下或在浓硫酸介质中，用氯气进行氯气时，有时 用碘作催化剂。
• 在浓硫酸介质中，用氯气进行氯气时，硫酸起催化作用。
2、催化剂的选择
较难。 蒽醌直接接氯化制1,4,5,8—四氯蒽醌
• ③有机溶剂
水杨酸 氯化采用乙酸作溶剂；萘氯化采用四氯化碳、苯或氯苯作溶剂等
不同的有机溶剂作介质有时会对氯化速度产生影响。
萘、菲等芳烃在乙酸介质中的氯化速度比在CCl4－CH3COOH(3：1体积 比)中大的多
5、氯化重要实例
• （1）氯苯的制备 • 氯苯是制取农药、染料及其他有机合成工业产 品的重要中间体，亦可作为溶剂 • 早期多采用低温氯化工艺（35-40℃） • 现代的合成多采用沸腾氯化法（80℃） • 沸腾氯化法的优点：
卤化剂与催化剂所形成的配合物体积越大，空
间位阻越大，生成邻位异构体的比例越少。
• 苯的一氯化制氯苯----最经济的催化剂FeCl3 • 苯的二氯化制对二氯苯 • 甲苯的氯化制对氯甲苯
卤化反应的危险特点
卤化反应的危险特点卤化反应是化学领域中一类重要的反应类型，其中卤素与其他物质发生反应，生成卤化物。
卤化反应具有一些危险特点，需要注意防范和控制。
下面将从反应条件、副产物、危险性质和安全措施等方面进行详细解释。
卤化反应的危险特点之一是反应条件的苛刻性。
卤化反应通常需要高温、高压等特殊条件下进行，这些条件使得反应容器和设备承受较大的压力和温度。
因此，如果操作不当或设备不合理，容易导致设备爆炸、泄漏等严重事故的发生。
卤化反应的副产物也具有一定的危险性。
在卤化反应中，除了生成目标产品外，还会产生一些副产物，其中可能包含有毒、腐蚀性或易燃的物质。
这些副产物的存在增加了反应过程中的危险性，如果不加以妥善处理和处理，可能会对人员和环境造成严重伤害。
卤化反应的危险性质还包括易燃、易爆、腐蚀等。
卤化物中的卤素本身具有一定的易燃性和易爆性，尤其是在高温、高压等条件下，更容易引发爆炸事故。
为了确保卤化反应的安全进行，需要采取一系列的安全措施。
首先，应该做好反应设备的选择和设计，确保其能够承受反应条件所需的压力和温度，避免设备的破裂和泄漏。
其次，需要严格控制反应条件，避免温度、压力等因素过高或过低。
此外，还需要对反应过程中产生的副产物进行妥善处理和处理，避免对人员和环境造成伤害。
另外，还应加强实验室和生产车间的安全管理，确保人员的安全和设备的正常运行。
同时，应提供相应的个人防护装备，包括防护眼镜、防护手套、防护服等，减少事故发生的可能性。
卤化反应具有一定的危险特点，包括反应条件的苛刻性、副产物的危险性、易燃易爆性和腐蚀性等。
为了确保反应的安全进行，需要采取适当的安全措施，包括设备选择和设计、控制反应条件、副产物处理和安全管理等。
只有这样，才能有效地控制卤化反应的危险性，保障人员安全和环境安全。
第一章卤化反应-第三节
2、与氯化亚砜的反应
ROH
SOCl2
RCl
HCl
SO2
优点： ①反应活性较高。 ②产物容易分离纯化，且异构化等副反应少，收 率较高。 ③选用不同溶剂，可得到指定构型的产物。 ④可以与其他试剂合用增强其选择性等。 缺点： ①反应中大量的HCl和SO2气体逸出会污染环境。 ②氯化亚砜易水解，需在无水条件下反应
碱催化与酸催化相反，卤原子是吸电子基， 它所连的α-碳上在碱的作用下更容易离去， 若在过量卤素存在下，所有的α-H原子都被 取代。
在a位具卤素等吸电子基时，卤代反应受到 阻滞，故在同一个α位碳原子上欲引入第二 个卤原子相对比较困难。若在α`位具活性 氢，则第二个卤素原子优先取代α`位氢原 子。如2-丁酮在和2mol溴素反应时，只得 到α,α'-二溴代丁酮。
卤化试剂（19）用于对α，β-不饱和酮的α′-卤取代反应中，能 够减少双键加成副反应。 卤化试剂（20）和（21）的特点是亲电活性大，不需要任何催 化剂，反应条件温和，只得到单溴代物，且在反应中不生成 卤素分子和卤化氢，特别适用于对酸、碱敏感的酮。 卤化试剂（22）可在温和条件下对羰基α位及苄位、烯丙位进 行氯代反应
PPh3
(PhO)3P
X2
RX
Ph3PX2
(PhO)2P
ROH
RX
R'OH
Ph3P O
R'X (PhO)2P O R
RX
该类卤化试剂具有活性大，反应条件温和、不易 发生由卤化氢引起的副反应。
Ph3P催化卤化机理
O Ph3P + X2 Ph3PX2 + ROH ROPPh3X + HX RX + PPh3
四溴环己二烯酮（不发生双键加成反应） 在少量HCl或HBr气体催化下，反应中以生成稳 定的三溴苯酚为动力，促使4位碳一溴键异裂， 生成的溴正离子向α，β-不饱和酮的α'位C-H作亲 电取代；同时，能有效地消除x-，于是可得到收 率良好的α'-溴代-α，β-不饱和酮。
第二章卤化反应
X C
C
X C C C X
C X
X-X (X=Cl ，Br)
2．1 卤加成反应
烯烃的π键具有供电性，卤素分子受π键影响发生 极化．其正电部分作为亲电试剂，对烯烃的双键进 行亲电进攻，生成三圆环卤翁离子。然后，卤负离 子从环的背面向缺电子的碳正离子作亲核进攻，结 果生成反式加成产物。 究竟从三圆环背面进攻哪一个碳原于，这取决于形 成碳正离子的稳定性。烯键碳原于上连有烷基、烷 氧基、苯基等具有分散碳正离子正电荷作用的基团， 则该碳原于形成的碳正离子更趋于稳定，此处正是 x－优先进攻的位置。
特点：高度的立体选择性，产率高。纯度好，且反应温和。操作方便。
反应历程：离子型亲电加成。卤正离子是由质子化的N—卤代酰胺提 供、一OH等负离子来自反应溶剂。
2.2 卤取代反应
一、烷烃的卤取代反应
自由基取代历程 卤化试剂：氯、溴、硫酰氯、磺酰氯、次卤酸叔丁酯、N—卤 代仲胺、N—溴代丁二酰亚胺 卤素的选择性Br· ＞Cl·
C6H5 C H C H CO 2 C 2 H 5 Br CO 2 C 2 H 5 C6H5 Br 2 /CCl C C H
Br C6H5 C H Br C Br CO 2 C 2 H 5 H H C6H5 C C Br CO 2 C 2 H 5 H
主要产物
2．1 卤加成反应
(2)影响反应的主要因素
1.3卤化反应目的
（1）通过卤化反应制备的许多有机卤化物本身就
是重要的中间体，可以用来合成染料、农药、 香料、医药等精细化学品。如：农药2，6-二氯 苯腈的合成。
（2）通过卤化物的转化可制备含有其它取代基的衍生物， 如：利用引入卤素置换成羟基、氨基、烷氧基等。 （3）向某些精细化学品中引入一个或多个卤原子，可 以改进其性能。如：向某些有机化合物分子中引入多个 卤原子，可以增强有机物的阻燃性。
卤化反应
3 卤化反应在有机化合物中建立碳-卤键的反应称为卤化反应。
意义：在药物分子中引入卤素可改善其药理活性；卤化物是药物合成重要的中间体，可从卤素进行多种官能团转化；卤素可作为烯烃等官能团的保护基，可提高合成的选择性。
3.1不饱和烃与含卤物种的加成卤化含卤物种主要包括卤素和卤化氢。
3.1.1卤素对不饱和烃的加成反应(1)对烯烃的加成氟与烯烃的加成过于剧烈，产物复杂，实用意义不大；二碘化物对光极为敏感，稳定性差，在药物合成中也不常用。
而氯和溴对烯烃的加成在药物合成上较为重要。
氯和溴对烯烃的加成反应为亲电加成机理，是脂肪族碳碳p键的典型反应之一。
这种加成主要包括两步反应：亲电试剂加成到亲核性的p键上得到一个碳正离子(或环鎓离子)；得到的碳正离子(或环鎓离子)与亲核试剂反应。
参与第二步反应的亲核试剂一般是与亲电试剂相关的负离子，比如溴离子、氯离子等，也可以是亲核性的溶剂，如水或乙酸等。
①反应机理碳碳双键上的亲电加成。
②立体化学氯和溴对烯烃的加成反应的立体化学较为复杂, 与底物结构、反应条件和加成物有关。
反式加成：一般情况下，溴对烯烃的亲电加成反应会经过三员环过渡态(中间体)，当这种中间体在反应条件下比较稳定时，可发生反式亲电加成。
cis-和trans-2-丁烯的立体专一性反式加成：由于两个溴原子分别从双键的相反方向加成，所以得到立体专一产物。
顺式加成：氯加到双键上有时也可得到顺式加成产物，这类反应一般在非极性溶剂中发生，如茚氯化生成cis-1,2-二氯茚。
有几项因素决定了这个氯化加成的立体化学，其一，反应物是氯而不是溴；其二，底物分子的双键处在芳环的共轭位置；其三，反应在非极性溶剂薪小?lt;/p>氯的原子半径和可极化度都比溴小，因此，形成鎓离子也比溴难；而且，双键的位置导致在氯亲电加成时在苄位形成平面型的碳正离子，在非极性溶剂中，不能溶剂化的碳正离子与氯离子强烈吸引，形成离子对，所以，氯离子留在它最初形成的位置上，而不能像鎓离子机理那样从碳正离子的反面进攻，于是，氯离子就从正面与碳正离子结合，给出顺式加成产物。
第三章 卤化反应
卤化剂
高电子云密度芳烃如含羟基、氨基等， 高电子云密度芳烃如含羟基、氨基等，不加催化剂也可进行卤化反 如含羟基 宜采用氧卤化法： 应，宜采用氧卤化法：
卤素卤化法 滴液点（或通氯）处浓度高，反应剧烈，副反应多； 卤素卤化法：滴液点（或通氯）处浓度高，反应剧烈，副反应多； 氧化剂+ 法 先加入的卤化氢水溶液具有稀释作用， 氧化剂+HX法：先加入的卤化氢水溶液具有稀释作用，加入氧化剂后新生成的卤 素在反应体系中浓度被最小化，反应温和，选择性大。 素在反应体系中浓度被最小化，反应温和，选择性大。 如，对硝基苯胺溶于热的稀硫酸中，加入溴化氢水溶液，30-50℃加入 2O2进行 对硝基苯胺溶于热的稀硫酸中，加入溴化氢水溶液， ℃加入H 溴化，二溴产物很少。 溴化，二溴产物很少。
上次课内容回顾
卤化反应定义、 卤化反应定义、目的 卤化剂种类
卤素单质、卤间化合物、卤化氢+氧化剂、其它试剂
芳环的卤化反应历程
亲电取代，催化剂
芳环的卤代反应动力学
低温有利于对位一卤代产物生成，芳烃高浓度有利，卤素低浓度好
芳烃卤化的影响因素 催化剂 温度 加料方式 芳烃一次性加入，卤素缓慢加入利于一取代产物生成 溶剂 酸性、中性、碱性 卤化剂 高电子云密度芳烃，不加催化剂也可卤化，宜采用氧卤化法； 低电子云密度芳烃，用卤素在路易斯酸存在下卤化。
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CH3CH2COCH3
2mol Br2。/HBr <10
CH3CH COCH2Br Br
1，3-二羰基化合物
? 用 CF3SO 2Cl 作为温和氯化剂，在有机碱存在 下于有机溶剂中和 1，3-二羰基化合物反应， 可在活性亚 (次)甲基上进行卤取代反应，得到 收率良好的单或多氯代物。同样条件下，用 NCS(NBS) 或溴素作卤化剂收率低。
苯核卤化反应，得到间溴苯乙酮。
X的引入使羰基氧上电子云密度降低，进一步质 子化生成烯醇式困难，所以停留在单卤代产物。
CH3COCH 2CH2CH3
BHr22O/K/ 4C0lO~43/5h。? 6h
CH3CO CH CH2CH3 53% Br +
32%
CH2 CO CH2CH2CH3 Br
CH3CH2COCH3
OO H3C C CH2CCH3
CF3SO2Cl Et3N
OO H3C C CHCCH3
Cl
α-羰基自由基取代
O R' C
H
C R'' + Br2 +
光
O
R'''
光
Br2
2Br
O R' C
Br C R'' R'''
OH
O + HBr
Br
游离基反应促进剂
O
选择性地对烷基取代较多的α-H进行溴代
新型卤化试剂与选择性卤取代 α,β不饱和酮
OAc
O
Br NBS
AcO H
NB。S/diox 85 ,45min
CH 2 C OAc
H
CH 2 Br CO
H
2 、烯醇硅烷醚卤化反应 因烯醇硅烷醚 β-碳原子的亲核性比相应的烯醇
酯为强，故其卤化反应常比烯醇酯容易。另外， 不同烯醇硅烷醚异构体的制备和分离也较简便。
O
CH3 + Cl Si CH3
B: X2
( -HX 快
C O
B: 慢 (-BH )
)
H 快
CC OH
XX
CC XO
?在酸或碱催化的α-卤取代反应中，羰基α 位取代基的影响是不同的。
?对于酸催化的反应来说，若α位上具推电 子取代基，则有利于烯醇的稳定化，卤取 代反应比较容易，如环状酮的反应，均主 要得到在烷基较多的α位上卤取代的酮。
O
O
CH3SO2Cl2/CCl4
CH3
r.t.,2h
Cl
?在酸催化的 α-卤取代反应中，也需要适当的碱 (B:) 参与，以帮助 α-氢质子的脱去，这是决定烯醇化 速率的过程，未质子化的羰基化合物可作为有机 碱发挥这样的作用。例如苯乙酮的溴化在催化量 AlCl 3作用下，生成 α-溴代苯乙酮，但在过量 AlCl 3 存在下，由于羰基化合物完全形成三氯化铝的络 合物而难以烯醇化，结果不发生 α-卤代，而发生
CHO
O Br
O
Br O
O
OAc
C3H7CHCH
Br
OAc
H+ C3H7-CCHO Br
CHO Br
二、烯醇和烯胺衍生物的卤化反应
?1 烯醇酯的卤化反应
? 不对称酮的直接卤化常常受到区域选择性不高 的限制。为了克服这个缺点，可先将不对称酮 转化成相应的烯醇或烯胺异构体，然后再进行 卤化反应，则可达到提高区域选择性α -卤代的 目的
Br Br
(选 择 性 溴 化 试 剂 )
O
OH
Br Br
Br
+
Br Br
2．醛的α-卤取代
?在酸或碱催化下，醛基碳原子上和α -碳原子上的 氢原子都可以被卤素取代，还会产生羟醛缩合副 反应。为了得到预期的α -卤代醛，常将醛转化成 烯醇酯后与卤素反应。
C4H9 CHO + Ac2O C3H7-CH=CH-OAc Br2
O
O
Br Br2
Br
副反应
四溴环己二烯酮（19）、5，5-二溴代-2，2二甲基-4，6二羰基-
1，3-二恶烷（20）及其类似物5，5-二溴代丙二酰脲（21）、 三氯氰尿酸（TCC，22）等为新型的、选择性的卤化试剂。
Br O
Br (19)
O Br Br
Br Br O
OH
O CH3 Br
N
O CH3 Br
N
OH
(20)
(21)
O CI
O
CI
N
O
N
O
CI
(22)
卤化试剂（19）用于对α，β-不饱和酮的α′ -卤取代反应中，能 够减少双键加成副反应。 卤化试剂（20）和（21）的特点是亲电活性大，不需要任何催
化剂，反应条件温和，只得到单溴代物，且在反应中不生成
卤素分子和卤化氢，特别适用于对酸、碱敏感的酮。 卤化试剂（22）可在温和条件下对羰基α位及苄位、烯丙位进 行氯代反应
? 四溴环己二烯酮（不发生双键加成反应）
?在少量HCl或HBr 气体催化下，反应中以生成稳 定的三溴苯酚为动力，促使 4位碳一溴键异裂， 生成的溴正离子向 α，β-不饱和酮的 α' 位C-H作亲 电取代；同时，能有效地消除 x-，于是可得到收 率良好的α' -溴代-α，β-不饱和酮。
O
O
Br
Br
+
XX
X2 快 CC ( -X ) X O
?碱催化与酸催化相反，卤原子是吸电子基， 它所连的α-碳上在碱的作用下更容易离去， 若在过量卤素存在下，所有的α-H原子都被 取代。
?在a位具卤素等吸电子基时，卤代反应受到 阻滞，故在同一个α位碳原子上欲引入第二 个卤原子相对比较困难。若在 α`位具活性 氢，则第二个卤素原子优先取代 α`位氢原 子。如2-丁酮在和2mol溴素反应时，只得 到α,α' -二溴代丁酮。
CH3
CH3 Cl Si CH3
酰胺、次卤酸等。 ?常用的溶剂有四氯化碳、氯仿、乙醚、醋
酸等。 ?催化剂 酸催化常用的催化剂是质子酸或
Lewis 酸，碱催化常用NaOH、Ca(OH)2等 无机碱，也可用有机碱 。
?一般羰基α-氢原子被卤素取代的反应属于 卤素亲电取代历程。和烯烃亲电加成相似 :
酸催化
? 酸催化机理
C H
CC H OH
第三节 羰基化合物的卤取代反应
?醛、酮的? -卤取代反应 ?烯醇酯、烯胺醚的? 卤取代反应 ?羧酸衍生物的? -卤取代
?醛、酮的结构 电负性：O＞C 电子云偏向于氧
?醛、酮结构的活性位点
羰基α -氢原子的酸性及互变异构
一. 醛、酮的? -卤取代反应
?1、酮的? -卤取代反应 ?常用的卤化试剂有卤素、硫酰氯、N-卤代
2mol Br2。/HBr <10
CH3CH COCH2Br Br
55~58%
碱催化
O
(CH 3 )3CCCH 3
Br 2/NaOH 或 NaOBr
O (CH 3)3CCCBr 3 H2O
(CH 3 )3CCOOH + HCBr 3
?碱催化机理
CC HO OH
OH
慢 (-H2O)
CC O
CC O