1-卤化反应
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第一章卤化反应-第三节
伯 醇
-
X R OH2
过渡态
X R + H2O
伯醇常用Lucas试剂(浓HCl+ZnCl2反应)
浓 HCl CH3(CH2)2CH2Cl CH3(CH2)2CH2OH ZnCl2
SN1：
ROH + HX ROH2
+ +
快
+
ROH2 + X
+
-
慢 快
R + H2O RX
R +X
-
CHO
O O Br Br O O
CHO Br
二、烯醇和烯胺衍生物的卤化反应
1 烯醇酯的卤化反应 不对称酮的直接卤化常常受到区域选择性不高 的限制。为了克服这个缺点，可先将不对称酮 转化成相应的烯醇或烯胺异构体，然后再进行 卤化反应，则可达到提高区域选择性α-卤代的 目的
OAc NBS O Br
PPh3
(PhO)3P
X2
RX
Ph3PX2
(PhO)2P
ROH
RX
R'OH
Ph3P O
R'X (PhO)2P O R
RX
该类卤化试剂具有活性大，反应条件温和、不易 发生由卤化氢引起的副反应。
Ph3P催化卤化机理
O Ph3P + X2 Ph3PX2 + ROH ROPPh3X + HX RX + PPh3
碱催化与酸催化相反，卤原子是吸电子基， 它所连的α-碳上在碱的作用下更容易离去， 若在过量卤素存在下，所有的α-H原子都被 取代。
在a位具卤素等吸电子基时，卤代反应受到 阻滞，故在同一个α位碳原子上欲引入第二 个卤原子相对比较困难。若在α`位具活性 氢，则第二个卤素原子优先取代α`位氢原 子。如2-丁酮在和2mol溴素反应时，只得 到α,α'-二溴代丁酮。
-
X R OH2
过渡态
X R + H2O
伯醇常用Lucas试剂(浓HCl+ZnCl2反应)
浓 HCl CH3(CH2)2CH2Cl CH3(CH2)2CH2OH ZnCl2
SN1：
ROH + HX ROH2
+ +
快
+
ROH2 + X
+
-
慢 快
R + H2O RX
R +X
-
CHO
O O Br Br O O
CHO Br
二、烯醇和烯胺衍生物的卤化反应
1 烯醇酯的卤化反应 不对称酮的直接卤化常常受到区域选择性不高 的限制。为了克服这个缺点，可先将不对称酮 转化成相应的烯醇或烯胺异构体，然后再进行 卤化反应，则可达到提高区域选择性α-卤代的 目的
OAc NBS O Br
PPh3
(PhO)3P
X2
RX
Ph3PX2
(PhO)2P
ROH
RX
R'OH
Ph3P O
R'X (PhO)2P O R
RX
该类卤化试剂具有活性大，反应条件温和、不易 发生由卤化氢引起的副反应。
Ph3P催化卤化机理
O Ph3P + X2 Ph3PX2 + ROH ROPPh3X + HX RX + PPh3
碱催化与酸催化相反，卤原子是吸电子基， 它所连的α-碳上在碱的作用下更容易离去， 若在过量卤素存在下，所有的α-H原子都被 取代。
在a位具卤素等吸电子基时，卤代反应受到 阻滞，故在同一个α位碳原子上欲引入第二 个卤原子相对比较困难。若在α`位具活性 氢，则第二个卤素原子优先取代α`位氢原 子。如2-丁酮在和2mol溴素反应时，只得 到α,α'-二溴代丁酮。
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第四章 卤化反应教学要点：1、芳环上的取代氯化。
2、芳烃的侧链氯化。
3、氟化反应，卤素置换重氮基及Sandmeyer 反应。
4.1 概述 4.1.1 定义向有机分子中引入一个或几个卤原子，形成碳－卤键，得到含卤化合物的反应叫卤化反应。
卤化反应在工业上得到广泛的应用是在20世纪20年代以后，卤化反应作为一种合成手段在有机合成中以制取各种重要的原料，中间体以及工业溶剂等。
其中氯化和溴化反应最为常用，氟代烃是近年来新开发的新型表面活性剂，而碘的价格昂贵，资源稀少，应用受到很大的限制。
4.1.2 卤化的目的(1) 赋予有机化合物新的功能，如在染料分子中引入卤原子会使染料的色光产生一些变化，铜酞箐分子引入不同的氯、溴原子，可以制备不同荧光绿色调的染料。
232(2) 通过卤素基团被亲核置换的性质制备中间体4.1.3 (1) 加成法（加成卤化）H 2CCH 2+Cl 2ClH 2CCH 2Cl+Cl 2ClFeCl 3+Cl 2CH 2Clh vCH 3+Cl 2ClClClClClCl(2) 取代法（取代卤化）(3) 置换法C2H5OH+HCl C2H5Cl+H2O4.1.4 常用的卤化剂(1) 卤单质：F2，Cl2，Br2，I2；F2活性太强，常用于间接取代，有时需要用惰性气体稀释。
(2) 卤化物：卤化氢，次氯酸钠，PCl3，PCl5。
(3) 酰卤化合物：SO2Cl2，SOCl2， COCl2，Cl3COCOOCCl34.2 芳环上的取代氯化芳烃直接卤化是合成卤代芳烃的重要方法，芳环上的取代氯化通常是在催化剂存在下，芳环上的氢原子被氯原子取代的过程。
4.2.1 反应理论(1) 金属卤化物(Lewis酸)存在下氯气氯化：在黑暗中纯苯与氯在略高的稳定下不反应，如果加入少量的Lewis酸，如FeCl3、AlCl3、MnCl2、ZnCl2、TiCl4或者SnCl4，反应可以进行。
根据实验现象，提出了如下的反应历程：首先在Lewis酸的作用下，氯分子发生极化并解离成亲电试剂－氯正离子，生成的氯正离子进攻苯环，生成α－络合物，然后脱去质子，得到氯化产物。
1-卤化反应
Cl CM e3
桥式(环状)卤正离子
M e3C C H C Cl CM e2 Me H
反式(anti)加成
M e3C H H CH2 Me C Me
H
重排产物
M e3C
Cl C C
H CH2
Me C Me (40%*) H
过硫酸氢钾(oxone, 2KHSO5· KHSO4· K2SO4)与NaCl或NaBr 反应能迅速产生氯或溴，进而与不饱和键加成。 这种方法可避免直接使用氯或溴
在脂环烯的卤素加成反应中，由于存在邻位取代基等
空间位阻，卤素必然进攻在平面位阻较小的一方而形成桥卤正离 子，然后卤负离子也从环背面进攻有利于碳正离子的部位，生成 反式1，2－双直立键的二卤化物
C1 6H30
Me HO
C16H30
Br2/AcOH AcONa/Et 2O 20-25
o
Me HO Br
C16H30
苯环亲电取代反应的一般模式
+ E+
亲电试剂
E+
p -络合物
+
H E
E
+ H+
-络合物
-络合物的表达方式
H
E + +
H
E
+
H
E
H
+ E
共振式
离域式
反应机理
+ Cl-Cl 快 Cl
+
Cl Cl
- AlCl3
慢
Cl
+
_
H
ClAlCl3
快
+ AlCl3 + HCl
+
Br-Br
快
第一章卤化反应-第三节
2、与氯化亚砜的反应
ROH
SOCl2
RCl
HCl
SO2
优点： ①反应活性较高。 ②产物容易分离纯化，且异构化等副反应少，收 率较高。 ③选用不同溶剂，可得到指定构型的产物。 ④可以与其他试剂合用增强其选择性等。 缺点： ①反应中大量的HCl和SO2气体逸出会污染环境。 ②氯化亚砜易水解，需在无水条件下反应
碱催化与酸催化相反，卤原子是吸电子基， 它所连的α-碳上在碱的作用下更容易离去， 若在过量卤素存在下，所有的α-H原子都被 取代。
在a位具卤素等吸电子基时，卤代反应受到 阻滞，故在同一个α位碳原子上欲引入第二 个卤原子相对比较困难。若在α`位具活性 氢，则第二个卤素原子优先取代α`位氢原 子。如2-丁酮在和2mol溴素反应时，只得 到α,α'-二溴代丁酮。
卤化试剂（19）用于对α，β-不饱和酮的α′-卤取代反应中，能 够减少双键加成副反应。 卤化试剂（20）和（21）的特点是亲电活性大，不需要任何催 化剂，反应条件温和，只得到单溴代物，且在反应中不生成 卤素分子和卤化氢，特别适用于对酸、碱敏感的酮。 卤化试剂（22）可在温和条件下对羰基α位及苄位、烯丙位进 行氯代反应
PPh3
(PhO)3P
X2
RX
Ph3PX2
(PhO)2P
ROH
RX
R'OH
Ph3P O
R'X (PhO)2P O R
RX
该类卤化试剂具有活性大，反应条件温和、不易 发生由卤化氢引起的副反应。
Ph3P催化卤化机理
O Ph3P + X2 Ph3PX2 + ROH ROPPh3X + HX RX + PPh3
四溴环己二烯酮（不发生双键加成反应） 在少量HCl或HBr气体催化下，反应中以生成稳 定的三溴苯酚为动力，促使4位碳一溴键异裂， 生成的溴正离子向α，β-不饱和酮的α'位C-H作亲 电取代；同时，能有效地消除x-，于是可得到收 率良好的α'-溴代-α，β-不饱和酮。
卤化反应
Cl2 k1
Cl
HCl
Cl
Cl2
k2
Cl
Cl
HCl
k3
Cl
Cl2
Cl
HCl
Cl
Cl2
苯在硝化、磺化、氯化中k1/k2值的比较
反应类型 硝化
磺化
氯化
k1︰k2
105~107 103~104
~101
❖ 卤化反应中，随着反应生成物浓度的不断变化， 使各级反应的反应速率也相应发生较大的变化。
❖ 苯氯化的动力学方程式看用下式表示：
ICl）等。
❖ 用于置换卤化的卤化剂有HF，KF，NaF，SbF3， HCl，PCl3，HBr等。
第二节 芳环上的取代卤化反应
一 反应历程 芳环上取代卤化的反应通式为：
ArH + X2 = ArX + HX 反应类型：典型的亲电取代反应。 进攻芳环的活泼质点：卤正离子(X+)，
1. 以金属卤化物为催化剂的反应历程
1 K-1
CA CA0
CA k CA0
CD CA0
=
K 1-K
CA CA0
1 K
CA CA0
k 1-K + K
K= k2/k1≠1
例：设苯氯化的转化率是50%，则
K=0.1/1=0.1 一氯苯的生成量
CC CA0
=
1 0.1 - 1
0.5
0.50.1 = 0.4811mol
二氯苯的生成量
CD CA0
亚铜进行氯化；目前采用分子筛分离得到纯 净的邻氯甲苯或者对氯甲苯。
（3）催化剂不同，邻、对位异构体比例不同。
催化剂
邻位/对位
二氯甲苯 含量（％）
卤代反应2011
卤化03
亲电加成（大多数不饱和烃的卤加成反应） 亲电取代（芳烃和羰基α位的卤取代反应）
卤化反应机理
亲核取代（醇羟基、羧羟基和其他官能团 的卤置换反应） 自由基反应（饱和烃、苄位和烯丙位的卤 取代反应、某些不饱和烃的卤加成反应、 羧基和重氮基的卤置换反应）
卤化04
卤化反应的类型
不饱和烃的卤加成反应
CH2(COOC2H5)2 Br2/CCl4 1h BrCH(COOC2H5)2 75%
Halogenation of 1,3-dicarbonyl compounds
羰基的卤取代17
醇酚醚卤置换01
第四节 醇、酚、醚的卤置换反应
醇的卤置换反应 酚的卤置换反应 醚的卤置换反应
一、 醇的卤置换反应
醇酚醚卤置换03
卤化氢（氢卤酸）置换
可逆平衡反应 羟基的活性顺序：叔>仲>伯，苄位和烯丙位也很活泼 活性大的叔、苄位反应倾向于SN1机理，其他为SN2 卤化氢的活性顺序：HI>HBr>HCl>HF
卤化亚砜置换
醇酚醚卤置换04
亚硫酰卤（氯化亚砜、溴化亚砜）与醇反应生成卤代烷和 二氧化硫与卤化氢，易分离，在醇的卤化中应用较广 。 醇与氯化亚砜作用先是生成氯代亚硫酸酯和氯化氢，接 着氯代亚硫酸酯发生分解。
烃类的卤取代08
NO2 Cl2O/(CF3SO2)2O 0 /POCl3 Cl
CH3 Br N
+
NO2
CH3 NO2 Br
O Br conc.H2SO4 rt 3.5h O N H O N
O NO2
+
H N N N H
Br
98% COOH
O
O
COOH
第一章 卤化反应
70~95%
2. 苄位、烯丙位的卤取代 苄位、
烯丙位、苄位氢原子较活泼，在较高温度及存在自由基引 发剂条件下，可用卤素、N-卤代酰胺、次卤酸酯等卤化剂于非 极性惰性溶剂中进行。 其中以N-卤代酰胺，尤其是NBS(N-溴代丁二酰亚胺)效果最 好，反应主要为三步： ①
X2 hν 或或或 引引卤 hν 或或或或 引引卤 X
R1 R2 X
R3 X R4 OH H2O R1 R2 OH R3 X R4 OH R1 R2
OH R3 X R4
4. 与卤化氢的加成
I2/KI/NaHCO3 H2O/r.t.4h
H2C H O C O I H H I H O O
88%
反应两步完成：① I2从位阻小的双键方向进攻，生成过渡态； ② 羧酸氧负离子于β方向进攻三元环发生亲核进攻生成酯。
H
H C C Ph CO2H
Br2/CHCl3 。 0 r.t.20min
Br
H
H
Cl C 2H5 Cl2/CH3CO2H C C CH3CH CH C 2H5 。 25 H H Cl
H3C
OCOCH3 Cl + CH3CH CH C2H5 + CH3CH CH C2H5 Cl OCOCH3
H
I2/AcOAg/Et2O
OAc I H
80%
2. 与N-卤代酰胺的加成 卤代酰胺的加成
Me C16H30 Br2/AcOH AcONa/Et2O HO
Me HO H Br
20-25°
Br
HO H Br M e C 16H30 Br
(84~85%)
当卤加成发生在亲核性溶剂(如H2O、ROH、RCO2H) 中时，因亲核试剂中的亲核基团也可进攻碳正离子过渡 态，故反应可得除1，2-二卤化和物外的其它产物。
2. 苄位、烯丙位的卤取代 苄位、
烯丙位、苄位氢原子较活泼，在较高温度及存在自由基引 发剂条件下，可用卤素、N-卤代酰胺、次卤酸酯等卤化剂于非 极性惰性溶剂中进行。 其中以N-卤代酰胺，尤其是NBS(N-溴代丁二酰亚胺)效果最 好，反应主要为三步： ①
X2 hν 或或或 引引卤 hν 或或或或 引引卤 X
R1 R2 X
R3 X R4 OH H2O R1 R2 OH R3 X R4 OH R1 R2
OH R3 X R4
4. 与卤化氢的加成
I2/KI/NaHCO3 H2O/r.t.4h
H2C H O C O I H H I H O O
88%
反应两步完成：① I2从位阻小的双键方向进攻，生成过渡态； ② 羧酸氧负离子于β方向进攻三元环发生亲核进攻生成酯。
H
H C C Ph CO2H
Br2/CHCl3 。 0 r.t.20min
Br
H
H
Cl C 2H5 Cl2/CH3CO2H C C CH3CH CH C 2H5 。 25 H H Cl
H3C
OCOCH3 Cl + CH3CH CH C2H5 + CH3CH CH C2H5 Cl OCOCH3
H
I2/AcOAg/Et2O
OAc I H
80%
2. 与N-卤代酰胺的加成 卤代酰胺的加成
Me C16H30 Br2/AcOH AcONa/Et2O HO
Me HO H Br
20-25°
Br
HO H Br M e C 16H30 Br
(84~85%)
当卤加成发生在亲核性溶剂(如H2O、ROH、RCO2H) 中时，因亲核试剂中的亲核基团也可进攻碳正离子过渡 态，故反应可得除1，2-二卤化和物外的其它产物。
(完整word版)卤化反应
第五章卤化第一节概述一、卤化反应及其重要性向有机化合物分子中引入卤素（X）生成C－X键的反应称为卤化反应。
按卤原子的不同，可以分成氟化、氯化、溴化和碘化。
卤化有机物通常有卤代烃、卤代芳烃、酰卤等。
在这些卤化物中,由于氯的衍生物制备最经济，氯化剂来源广泛，所以氯化在工业上大量应用;溴化、碘化的应用较少；氟的自然资源较广，许多氟化物具有较突出的性能，近年来人们对含氟化合物的合成十分重视.卤化是精细化学品合成中重要反应之一.通过卤化反应，可实现如下主要目的：（1)增加有机物分子极性，从而可以通过卤素的转换制备含有其它取代基的衍生物，如卤素置换成羟基、氨基、烷氧基等.其中溴化物中的溴原子比较活泼，较易为其它基团置换，常被应用于精细有机合成中的官能团转换.（2）通过卤化反应制备的许多有机卤化物本身就是重要的中间体，可以用来合成染料、农药、香料、医药等精细化学品。
（3)向某些精细化学品中引入一个或多个卤原子，还可以改进其性能.例如，含有三氟甲基的染料有很好的日晒牢度；铜酞菁分子中引入不同氯、溴原子，可制备不同黄光绿色调的颜料;向某些有机化合物分子中引入多个卤原子，可以增进有机物的阻燃性。
二、卤化类型及卤化剂卤化反应主要包括三种类型:即卤原子与不饱和烃的卤加成反应、卤原子与有机物氢原子之间的卤取代反应和卤原子与氢以外的其他原子或基团的卤置换反应。
卤化时常用的卤化剂有：卤素单质、卤素的酸和氧化剂、次卤酸、金属和非金属的卤化物等，其中卤素应用最广，尤其是氯气。
但对于F2,由于活性太高，一般不能直接用作氟化剂，只能采用间接的方法获得氟衍生物.上述卤化剂中,用于取代和加成卤化的卤化剂有:卤素(Cl2、Br2、I2）、氢卤酸和氧化剂（HCl ＋NaClO、HCl＋NaClO3、HBr＋NaBrO、HBr＋NaBrO3)及其他卤化剂（SO2Cl2、SOCl2、HOCl、COCl2、SCl2、ICl)等,用于置换卤化的卤化剂有HF、KF、NaF、SbF3、HCl、PCl3、HBr 等。
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KI, PPA 100~120℃, 5h
HO(CH 2)6OH
I(CH2)6I
物质,除去生成的HI,促使反应顺利进行.
eg. 醋酸可的松等甾体抗炎激素的半合成,其C17
位的β-甲基酮一般在碱CaO或NaOH存在下,于有 机溶剂中加I2液,产物碘代酮不分离,接着与 I KOAc反应,结果在C12位引入乙酰氧基.
CaO + H2O NaOH + HI
Ca(OH)2 NaI + H2O CH3 C=O
RCH=CH + Br 2
.
RCHCH Br 2
.
.
加成取向:碳自由基稳定性(反马氏规则的应用)
HBr (g) CH2=CH-(CH2)8-COOEt (PhCOO)2, 0℃ Br-(CH2)10-COOEt (70%)
CH2=CHCH2Cl
HBr, NaBr (PhCOO)2, -5℃
BrCH2CH2CH2Cl
CH3COCH2CH3
BrCH2COCHBrCH3
(55~58%)
(4)溴化氢 反应中生成的HBr有两个作用: a,加快烯醇化速度 b,具有还原作用,消除α-溴酮中的溴原 子,使α-溴化效率降低. 为此常在反应中条加适量NaAc或吡啶,中 和HBr.
2,碱催化下的 卤代 ,碱催化下的α-卤代
a. 反应机理
eg:
(CH3)3CCOCH3 NaOH (CH3)3CCONa H2O H
+
(CH3)3CCOH
CO—CH3
NaOCl, Cl2
H2O, H +
COOH
(CH3)2=CHCOCH3
Cl2, NaOH, H2O H + 49~53%
(CH3)2=CHCOOH
(3)碘化氢 酮的α-碘代是可逆的,常加碱性
卤素的反应活性:F2>Cl2>Br2>I2 有机卤化物稳定性:RF>RCl>RBr>RI 有机卤化物的反应活性:RF<RCl<RBr<RI
a,氟和烯烃的反应
反应剧烈,易发生其它取代,聚合副反应,难 以得到单纯的氟加成物,在合成中应用价值小.
b,碘和烯烃的反应
大多属于光引发下的游离基反应,生成的碘化 物不稳定,为可逆反应.
O2N
COCH 2Br
抗生素氯霉素中间体 phCOCH 3 Br2 24~45℃ phCOCH 2Br 抗蠕虫药左旋咪唑
若两个α-C上均有H,卤素主要取代给e基的α-C 上的H(因它有利于烯醇化和烯醇式的稳定性),同 一个α-C上引入第二卤原子较困难(因卤原子为吸 基).
CH3COCH2CH2CH3 Br2, KClO3, H2O 光, 40~45℃ CH3COCHBrCH2CH3 (53%) CH3COCH3 Br2(2mol), HAc, H2O 60℃, 10h Br2(2mol) HBr, <10℃ BrCH2COCH2Br (30~40%) + BrCH2COCH2CH2CH3 (30%)
NHCOCH 3 OCH 2COOH
Cl
第三节 羰基化合物的卤代反应
一,酮的α-卤代反应 卤化剂:X2,N-卤代酰胺,次卤酸盐,硫 酰卤化物等; 溶剂:CCl4,CHCl3,Et2O,HAc etc. 1. 酸催化下的α-卤代 a,反应机理:亲电取代
C
C O
B: H+ B: X2 (—HX) C H C OH + C Slow (-HB)
卤仿反应:
R C O CH3 + X2 NaOH H2O RCOONa
-+
+ CHX 3
(当用碘时,为碘仿反应.) 凡能被氧化或水解成甲基酮或乙醛的化合物, 均可发生该反应.
(R) H C O CH 3 (R)H CH OH CH 3
应用:在有机合成中,卤仿反应除可制备卤 仿外,还可将甲基酮转变为少一个C的羧酸.
加成产物:饱和卤代烃; 反应机理:亲电加成;反式加成. 区域选择性:碳正离子稳定性(马氏规则) 实际操作: 可将HX气体直接通入烯烃中反应;或使 用中等极性溶剂.
eg HOAc,它能溶解极性 和非极性的烯烃, ,它能溶解极性HX和非极性的烯烃,反 和非极性的烯烃 应顺利;一般不用HX水溶液,以避免水和烯的加 水溶液, 应顺利;一般不用 水溶液 以避免水和烯的加 成.
eg.
Me C H 无添加剂 加LiCl C
Et H
Cl
Cl2, HOAc
OCOCH3
Cl
25℃
CH3CHCHC2CH5 Cl 52% 69%
+
CH3CHCHEt Cl 33% 21%
+ CH CHCHC H
3
2 5
OCOCH3 15% 10%
催化剂:双键C上连有吸e基时,加少量Lewis 催化剂:双键C上连有吸e基时,加少量Lewis 酸或叔胺进行催化,可提高X2活性, X2活性 酸或叔胺进行催化,可提高X2活性,使反应顺 利进行. 利进行.
O X2 hv X
.
O hv
或
N-X O
.
O C C C
+ X
.
O N-X O
C
C
C
H+ X
.
O
.
+ HX
.
O C C C O N-X O C C C C C C X
.
+ X2
.
+
C
C
C
C
二 芳烃的卤代反应 1,反应机理:芳烃亲电取代
2 Fe + 3 Cl2 FeCl3 + Cl : Cl + Cl+ H + [ FeCl4 ] Cl 2 FeCl3 Cl+ [ FeCl4 ] Cl+ Cl + H [ FeCl4 ] Step 3 H [ FeCl4 ] HCl + FeCl3 + H Cl Step 2 Step 1
c,氯和溴与烯烃的加成
2.反应机理:亲电加成
X C C + X—X C X X C + C C X C X C X C 反式加成 顺式加成 C
X 碳正离子 + X 翁型离子 C C
大多数烯烃的亲电加成是反式加成; 卤素,次氯酸等与烯烃的亲电加成常 按翁离子机理进行.
3.主要影响因素
溶剂:在CCl4,CHCl3,CS2和CH3COOEt中,Br2, 溶剂 Cl2与无位阻的烯烃迅速反应. 在亲核性溶剂(H2O,RCOOH,ROH etc)中,产 物中有其它加成物生成,此时在介质中添加无机卤 化物,可提高邻二卤化物的产率.
(85%)
第二节 烃的卤化反应
一 ,脂肪烃的卤代反应 1. 饱和烃 H活性小. 反应条件:高温气相, 或紫外光照射,或有过氧化物存在. 反应机理:自由基历程 2. 不饱和烃的卤代反应 (略)
3. 烯丙位和苄位C的卤代 烯丙位和苄位C 烯丙位和苄位H较活泼 反应条件:较高温度,或有自由基引发剂. 卤化剂:X2,N-卤代酰胺,次卤酸酯, 硫酸卤等 反应机理:自由基历程(见下图)
C C O HO-H2O Slow C
-
C O
C
+
C -
X2 Fast
C X
C O
O δ X—X δ -
b.主要影响因素 (1)催化剂 可为无机碱,eg NaOH, Ca(OH)2 etc., 较常用.也可用有机碱. (2)酮的结构 α-C上有给e基时,降低了α-C的活性, 不利于碱消除;若有吸e基(如X2等)存在, α-H活性升高,易消除.
Cl CH2=CHCN + Cl2 Py 冷却 Cl—CH2CHCN
温度:反应T不宜太高,否则,产物邻二卤 温度 化物可脱去HX.
Br CH2=CHCHO + Br 2 CCl 4 0℃ BrCH2CHCHO (51%)
4. 卤素对炔烃的加成
机理: 机理:亲电加成 产物:反式二卤烯烃 产物: 卤化剂: 卤化剂:溴素
Ca(OH)2 +
2 HI
CaI2 +
2 H2O
CH2I C=O OH I2, CaO CHCl3, MeOH 2~4℃, 1h O OH
O
O
O CH2OCOCH3 C=O O KOAc, DMF, 5h rt~30~50℃ O OH
二,醛的α-卤代反应 (自学) 三,羧酸及其衍生物α-卤代反应
羧酸:α-卤代不似醛酮容易,因α-活性较 小.一般需加催化剂如:S, P或PCl3等. 羧酸衍生物: 酰卤,酸酐,氰,丙二酸及其酯的α-氢 活性升高,可直接与卤素作用进行α-卤 代.故羧酸的α-卤代常先转化成酰氯或酸 酐,然后再卤化.
(CH3)2CHCH(Br)COBr
催眠镇静药溴米索伐 (Bromisoval) 中间体
第四节 醇,酚和醚的卤置换反应
一 ,醇的卤置换反应 (醇与卤化氢或氢卤酸的反应) (一)反应机理
R1 R2 C R3
R1 _ H2O R2 C+ R3
_
R1 OH H+ R2 C R3
_
+
OH 2
R1 R2 C R3 R1 X ( SN 1 )
+
C
:OH
δ X—X
C X
C O
b,主要影响因素 (1)催化剂 可为质子酸,也可是Lewis酸. (2)碱 需适当的碱( B:)参与,以帮助脱 去质子,该步决定了烯醇化速度,未质 子化的酮可作为有机碱发挥碱的作用. (3)酮的结构 若仅有一个α-氢,产物单纯.
O2N
COCH 3
Br2, phCl 26~28℃
Ph C Ph—C CCH3 + Br 2 LiBr, HOAc 25℃ Br Ph Br C C Br C CH3 CH3 2% Br 98%
HO(CH 2)6OH
I(CH2)6I
物质,除去生成的HI,促使反应顺利进行.
eg. 醋酸可的松等甾体抗炎激素的半合成,其C17
位的β-甲基酮一般在碱CaO或NaOH存在下,于有 机溶剂中加I2液,产物碘代酮不分离,接着与 I KOAc反应,结果在C12位引入乙酰氧基.
CaO + H2O NaOH + HI
Ca(OH)2 NaI + H2O CH3 C=O
RCH=CH + Br 2
.
RCHCH Br 2
.
.
加成取向:碳自由基稳定性(反马氏规则的应用)
HBr (g) CH2=CH-(CH2)8-COOEt (PhCOO)2, 0℃ Br-(CH2)10-COOEt (70%)
CH2=CHCH2Cl
HBr, NaBr (PhCOO)2, -5℃
BrCH2CH2CH2Cl
CH3COCH2CH3
BrCH2COCHBrCH3
(55~58%)
(4)溴化氢 反应中生成的HBr有两个作用: a,加快烯醇化速度 b,具有还原作用,消除α-溴酮中的溴原 子,使α-溴化效率降低. 为此常在反应中条加适量NaAc或吡啶,中 和HBr.
2,碱催化下的 卤代 ,碱催化下的α-卤代
a. 反应机理
eg:
(CH3)3CCOCH3 NaOH (CH3)3CCONa H2O H
+
(CH3)3CCOH
CO—CH3
NaOCl, Cl2
H2O, H +
COOH
(CH3)2=CHCOCH3
Cl2, NaOH, H2O H + 49~53%
(CH3)2=CHCOOH
(3)碘化氢 酮的α-碘代是可逆的,常加碱性
卤素的反应活性:F2>Cl2>Br2>I2 有机卤化物稳定性:RF>RCl>RBr>RI 有机卤化物的反应活性:RF<RCl<RBr<RI
a,氟和烯烃的反应
反应剧烈,易发生其它取代,聚合副反应,难 以得到单纯的氟加成物,在合成中应用价值小.
b,碘和烯烃的反应
大多属于光引发下的游离基反应,生成的碘化 物不稳定,为可逆反应.
O2N
COCH 2Br
抗生素氯霉素中间体 phCOCH 3 Br2 24~45℃ phCOCH 2Br 抗蠕虫药左旋咪唑
若两个α-C上均有H,卤素主要取代给e基的α-C 上的H(因它有利于烯醇化和烯醇式的稳定性),同 一个α-C上引入第二卤原子较困难(因卤原子为吸 基).
CH3COCH2CH2CH3 Br2, KClO3, H2O 光, 40~45℃ CH3COCHBrCH2CH3 (53%) CH3COCH3 Br2(2mol), HAc, H2O 60℃, 10h Br2(2mol) HBr, <10℃ BrCH2COCH2Br (30~40%) + BrCH2COCH2CH2CH3 (30%)
NHCOCH 3 OCH 2COOH
Cl
第三节 羰基化合物的卤代反应
一,酮的α-卤代反应 卤化剂:X2,N-卤代酰胺,次卤酸盐,硫 酰卤化物等; 溶剂:CCl4,CHCl3,Et2O,HAc etc. 1. 酸催化下的α-卤代 a,反应机理:亲电取代
C
C O
B: H+ B: X2 (—HX) C H C OH + C Slow (-HB)
卤仿反应:
R C O CH3 + X2 NaOH H2O RCOONa
-+
+ CHX 3
(当用碘时,为碘仿反应.) 凡能被氧化或水解成甲基酮或乙醛的化合物, 均可发生该反应.
(R) H C O CH 3 (R)H CH OH CH 3
应用:在有机合成中,卤仿反应除可制备卤 仿外,还可将甲基酮转变为少一个C的羧酸.
加成产物:饱和卤代烃; 反应机理:亲电加成;反式加成. 区域选择性:碳正离子稳定性(马氏规则) 实际操作: 可将HX气体直接通入烯烃中反应;或使 用中等极性溶剂.
eg HOAc,它能溶解极性 和非极性的烯烃, ,它能溶解极性HX和非极性的烯烃,反 和非极性的烯烃 应顺利;一般不用HX水溶液,以避免水和烯的加 水溶液, 应顺利;一般不用 水溶液 以避免水和烯的加 成.
eg.
Me C H 无添加剂 加LiCl C
Et H
Cl
Cl2, HOAc
OCOCH3
Cl
25℃
CH3CHCHC2CH5 Cl 52% 69%
+
CH3CHCHEt Cl 33% 21%
+ CH CHCHC H
3
2 5
OCOCH3 15% 10%
催化剂:双键C上连有吸e基时,加少量Lewis 催化剂:双键C上连有吸e基时,加少量Lewis 酸或叔胺进行催化,可提高X2活性, X2活性 酸或叔胺进行催化,可提高X2活性,使反应顺 利进行. 利进行.
O X2 hv X
.
O hv
或
N-X O
.
O C C C
+ X
.
O N-X O
C
C
C
H+ X
.
O
.
+ HX
.
O C C C O N-X O C C C C C C X
.
+ X2
.
+
C
C
C
C
二 芳烃的卤代反应 1,反应机理:芳烃亲电取代
2 Fe + 3 Cl2 FeCl3 + Cl : Cl + Cl+ H + [ FeCl4 ] Cl 2 FeCl3 Cl+ [ FeCl4 ] Cl+ Cl + H [ FeCl4 ] Step 3 H [ FeCl4 ] HCl + FeCl3 + H Cl Step 2 Step 1
c,氯和溴与烯烃的加成
2.反应机理:亲电加成
X C C + X—X C X X C + C C X C X C X C 反式加成 顺式加成 C
X 碳正离子 + X 翁型离子 C C
大多数烯烃的亲电加成是反式加成; 卤素,次氯酸等与烯烃的亲电加成常 按翁离子机理进行.
3.主要影响因素
溶剂:在CCl4,CHCl3,CS2和CH3COOEt中,Br2, 溶剂 Cl2与无位阻的烯烃迅速反应. 在亲核性溶剂(H2O,RCOOH,ROH etc)中,产 物中有其它加成物生成,此时在介质中添加无机卤 化物,可提高邻二卤化物的产率.
(85%)
第二节 烃的卤化反应
一 ,脂肪烃的卤代反应 1. 饱和烃 H活性小. 反应条件:高温气相, 或紫外光照射,或有过氧化物存在. 反应机理:自由基历程 2. 不饱和烃的卤代反应 (略)
3. 烯丙位和苄位C的卤代 烯丙位和苄位C 烯丙位和苄位H较活泼 反应条件:较高温度,或有自由基引发剂. 卤化剂:X2,N-卤代酰胺,次卤酸酯, 硫酸卤等 反应机理:自由基历程(见下图)
C C O HO-H2O Slow C
-
C O
C
+
C -
X2 Fast
C X
C O
O δ X—X δ -
b.主要影响因素 (1)催化剂 可为无机碱,eg NaOH, Ca(OH)2 etc., 较常用.也可用有机碱. (2)酮的结构 α-C上有给e基时,降低了α-C的活性, 不利于碱消除;若有吸e基(如X2等)存在, α-H活性升高,易消除.
Cl CH2=CHCN + Cl2 Py 冷却 Cl—CH2CHCN
温度:反应T不宜太高,否则,产物邻二卤 温度 化物可脱去HX.
Br CH2=CHCHO + Br 2 CCl 4 0℃ BrCH2CHCHO (51%)
4. 卤素对炔烃的加成
机理: 机理:亲电加成 产物:反式二卤烯烃 产物: 卤化剂: 卤化剂:溴素
Ca(OH)2 +
2 HI
CaI2 +
2 H2O
CH2I C=O OH I2, CaO CHCl3, MeOH 2~4℃, 1h O OH
O
O
O CH2OCOCH3 C=O O KOAc, DMF, 5h rt~30~50℃ O OH
二,醛的α-卤代反应 (自学) 三,羧酸及其衍生物α-卤代反应
羧酸:α-卤代不似醛酮容易,因α-活性较 小.一般需加催化剂如:S, P或PCl3等. 羧酸衍生物: 酰卤,酸酐,氰,丙二酸及其酯的α-氢 活性升高,可直接与卤素作用进行α-卤 代.故羧酸的α-卤代常先转化成酰氯或酸 酐,然后再卤化.
(CH3)2CHCH(Br)COBr
催眠镇静药溴米索伐 (Bromisoval) 中间体
第四节 醇,酚和醚的卤置换反应
一 ,醇的卤置换反应 (醇与卤化氢或氢卤酸的反应) (一)反应机理
R1 R2 C R3
R1 _ H2O R2 C+ R3
_
R1 OH H+ R2 C R3
_
+
OH 2
R1 R2 C R3 R1 X ( SN 1 )
+
C
:OH
δ X—X
C X
C O
b,主要影响因素 (1)催化剂 可为质子酸,也可是Lewis酸. (2)碱 需适当的碱( B:)参与,以帮助脱 去质子,该步决定了烯醇化速度,未质 子化的酮可作为有机碱发挥碱的作用. (3)酮的结构 若仅有一个α-氢,产物单纯.
O2N
COCH 3
Br2, phCl 26~28℃
Ph C Ph—C CCH3 + Br 2 LiBr, HOAc 25℃ Br Ph Br C C Br C CH3 CH3 2% Br 98%