组胺H1受体拮抗剂研究进展
药理学g03-4第四节 组胺H1受体拮抗剂
来源
..安定药羟嗪的主要代谢产物
– –氧化
盐酸西替利嗪 合成
Cl NH
N
Cl 1.KOH 2.HCl
Cl Cl(CH2)2OCH2CN
K2CO3
N N
O O
OH
2HCl
N
N
O
N
• 作用特点 • ..选择性作用于H1受体
– –作用强持久
• ..非镇静性抗组胺药
– –不易透过血脑屏障 – –进入中枢的量极少
(OTC)，而且也是美国飞行员可以使用的抗过 敏药。 • 2001年，开瑞坦攀升32亿美元的销售峰值。 • 2006年至今，开瑞坦成为欧美市场上非镇静 类抗过敏OTC的主力，也是中国市场抗过敏第 一品牌。
氯雷他定 Loratadine
N CN
t-BuOH H2SO4
1) n-BuLi/NaBr, THF
咪唑斯汀 Mizolastine
不具中枢镇静作用，优于其他第二代H1受体 拮抗剂
– 具有双重作用：组胺H1受体拮抗剂；有效抑制 其它炎性介质的释放。
– 不良反应极少，无显著的抗胆碱能样作用，对体 重的影响极弱，特别是当剂量增加达推荐剂量的 4倍也未发现明显的心脏副作用。
O
N
2) Cl
Cl
NHBu-t
O N
NHBu-t
Cl POCl3
N CN
Cl
Cl
Cl 1) ClMg
N
O N
PPA
N
2) HCl
N N
PPA, P2O5
N O
Cl O
N COOC2H5 Zn, TiCl4
ClCOOC2H5
Cl N
N OO
5 哌嗪类 H1受体拮抗剂
组胺对受体亲和力常数(pD2)和拮抗剂对组胺拮抗参数(pA2)的测定
课程名称：药理学实验___________________指导老师：______丁玲__成绩：__________________ 实验名称：组胺对受体亲和力常数（pD2）和拮抗剂对组胺拮抗参数（pA2）的测定_实验类型：_验证型同组学生姓名：葛倩倩、张敏哲【实验目的】利用离体豚鼠回肠制备，观察组胺对受体亲和力及拮抗剂对组胺竞争性拮抗作用，并了解pD2和pA2值的测定方法及意义。
【实验原理】1、组胺作用于豚鼠的回肠H1受体，引起肠肌收缩2、根据不同浓度的组胺引起肠段收缩高度，求出pD2值3、加入拮抗剂，若提高组胺浓度，仍能达到先前的收缩高度，表明拮抗剂对组胺有竞争性拮抗4、在加入一定浓度的拮抗剂后，组胺浓度提高1倍就能产生原浓度的效应，而拮抗剂这个摩尔浓度的负对数即为pA2值5、本实验采用苯海拉明作为拮抗剂。
pD2是激动剂与受体亲和力的定量参数，称为亲和力指数。
pA2是竞争性拮抗剂作用强度的参数【实验材料】豚鼠、离体器官恒温浴槽、张力换能器、Med Lab记录仪、剪刀等小型手术器械磷酸组胺溶液[3×10-7mol/L、3×10-6mol/L、3×10-5mol/L、3×10-3mol/L]盐酸苯海拉明溶液[3×10-7mol/L、3×10-6mol/L、3×10-5mol/L、3×10-3mol/L]【实验内容】1、取一段备用回肠，两端用缝针穿线，一端系在通气钩上，放入浴槽（台氏液30ml），另一端连张力换能器，通过记录仪描记肠段收缩；2、让回肠在浴槽内稳定10分钟，记录一段基线，在浴槽内加入药液，观察并记录（约2分钟），当肠段收缩达顶点，停止记录，冲洗2遍，再加台氏液30ml；3、待基线回到用药前水平，记录一段基线，在浴槽内加入下一个药液，开始记录，收缩曲线至顶点开始回落时，停止记录，冲洗2遍，再加台氏液20ml；4、如上依次加入不同量的磷酸组胺溶液：3×10-6mol/L 0.1ml，3×10-5mol/L0.1ml 、0.25及0.5ml，3×10-4mol/L 0.1、0.25及0.5ml，使浴槽中磷酸组胺的最终浓度为10-8mol/L、10-7mol/L、2.5×10-7mol/L、5×10-7mol/L、10-6mol/L、2.5×10-6mol/L，5×10-6mol/L，描记不同浓度磷酸组胺所致的肠段收缩曲线；5、如步骤4，每次加药均先在浴槽中加入3×10-5mol/L盐酸苯海拉明溶液0.1ml，使其终浓度为10-7mol/L，然后依次加入不同浓度的磷酸组胺溶液，描记当溶液中有10-7mol/L苯海拉明共存时不同浓度磷酸组胺所致的肠段收缩曲线；6、再依次试验盐酸苯海拉明终浓度为10-6mol/L和10-5 mol/L时，对磷酸组胺的拮抗作用；7、描记完毕，测量每次加入磷酸组胺后的收缩曲线高度，将加盐酸苯海拉明前，磷酸组胺引起的肠段收缩极限高度作为100%（Emax），计算不同组胺引起肠段收缩高度相当于极限高度的百分率。
变应性鼻炎的研究进展
变应性鼻炎的研究进展变应性鼻炎是鼻炎中最为常见的类型，治疗上常用鼻用糖皮质激素类药、第二代抗组胺药、白三烯受体拮抗药治疗。
中医药治疗具有毒副作用小、疗效明显的优势。
本文就近年来变应性鼻炎的症状、发病病因、临床治疗等进行综述，以期用于临床治疗参考。
标签：变应性鼻炎；临床治疗；研究进展变应性鼻炎（allergic rhinitis，AR）又称过敏性鼻炎，是发生在鼻黏膜的变态反应性疾病，是鼻炎中最常见的类型[1]。
其发病率在全世界范围内高居不下，2015年，在美国变应性鼻炎诊疗指南（AGAR）中公布，AR患者数量约占美国总人口数量的1/6[2]。
而在我国，不同地域人们AR患病率不同，患病率为4～38%[3]。
本文针对近年来AR的治疗方法进行综述，为AR的临床治疗提供参考依据。
1 变应性鼻炎简介1.1 變应性鼻炎概念变应性鼻炎，又称作过敏性鼻炎，是指特应性个体接触变应原后，主要由IgE 介导的介质（如组胺）释放，并有多种免疫活性细胞和细胞因子等参与的鼻黏膜非感染性炎性疾病。
1.2 变应性鼻炎症状变应性鼻炎的典型症状是鼻塞间歇或持续发作；鼻痒，亦有伴眼痒、耳痒和咽痒；喷嚏连续多个，连续多次发作；清水样鼻涕不自觉外流。
还有部分患者出现干咳、咽喉异物感等症状。
据统计约40%的AR患者可合并支气管哮喘，在有鼻部症状的同时，可伴胸闷、憋气、喘鸣和咳嗽等肺部症状[4]。
1.3 变应性鼻炎的发病原因遗传因素（个体的遗传易感性）是AR发病的重要基础。
郭丽君[5]在变应性鼻炎病因学调查与分析临文献中报道，有AR家族史和其他变态反应性疾病家族史者分别占21.7%和30.4%，说明遗传与AR的发病关系密切相关。
环境因素（致敏源）是AR的主要激发机制。
当致敏源进入过敏反应患者的皮内时，立即特异性地引起肥大细胞脱颗粒、组胺等活性物质的释放，导致毛细血管扩张、通透性增强，诱发风团。
临床发现AR往往由2种及2种以上致敏原引起。
调查表明，螨虫、屋内尘土是常年性AR患者的主要致敏因素。
药物化学第十一章组胺受体拮抗剂及抗过敏和抗溃疡药
s）
Ar'
R
NCH2CH2N
ArCH2
R'
乙二胺类 H1 受体拮抗剂的结构通 式
CH2 NCH2CH2N
CH3 CH3
芬苯扎胺 Phenbenzamine
又名安妥根（ Antergen ）
1942 年发现的本类第一个临床应用的抗组胺 药
活性高，毒性较低。
CH2 NCH2CH2N
CH3 CH3
1 ）将吩噻嗪母核的 N 原子用 C 原子替换，并通 过双键和侧链相连 。
S
H3C NCH2CH2
H
H3C
Cl
氯普噻
吨 Chlorprot hixene
反式（ E 型）氯普噻吨的抗组胺活性为苯海拉明的 17 倍 ，强于顺式异构体。
顺式（ Z 型）氯普噻吨的安定作用比反式（ E 型）异构 体大，为抗精神病药。
应。
NH2 COOH 组氨酸脱羧酶 HN N
NH2 HN N
组氨酸
组胺
组胺受体
Histamine Receptor
主要有三个亚型： H1 、 H2 和 H3 受体。 H1 受体主要分布于支气管和胃肠道平滑肌以及其
它广泛组织或器官中。 H2 受体主要分布在胃、十二指肠壁细胞膜。 H3 受体主要分布在 CNS ，组胺作为神经递质参与
续进行，收率几乎定量。最后与马来酸成盐，得到本品。
氯代
CH3 Cl2, Na2CO3
N
CCl4
Sandmeyer反应 NaNO2, HCl
HCl, Cu2Cl2
CH2 N
缩合
N
CH2Cl
PhNH2·HCl 220℃
N
缩合
Cl
组胺H1受体拮抗剂比拉斯汀
组胺H1受体拮抗剂比拉斯汀
刘晓庆;邢爱敏
【期刊名称】《药学进展》
【年(卷),期】2010(34)7
【摘要】比拉斯汀(bilastine)为西班牙FAES制药公司开发的第2代组胺H1受体拮抗剂,目前正在欧洲进行其治疗变应性鼻炎及慢性特发性荨麻疹的注册前准备工作,同时在美国进行Ⅱ期临床研究,考察其对季节性变应性鼻结膜炎的疗效.在健康受试者和鼻炎患者中进行的研究表明:本品安全性良好,无常用抗组胺药物存在的镇静作用及心脏毒性.
【总页数】3页(P331-333)
【作者】刘晓庆;邢爱敏
【作者单位】
【正文语种】中文
【中图分类】R976
【相关文献】
1.养血润燥方合组胺H1受体拮抗剂治疗老年性皮肤瘙痒45例临床观察 [J], 王崇敏;黄文晖
2.组胺H1受体拮抗剂联合雷尼替丁治疗变态反应性皮肤病的临床效果观察 [J], 陈岩松
3.组胺H1受体拮抗剂与西米替丁用于变态反应性皮肤病患者治疗中的临床效果[J], 陈耐奋
4.组胺H1受体拮抗剂高通量筛选模型的建立及应用 [J], 史丽颖;陈瑶;丁辉;冯宝民;索天娇;张秀莉;梁鑫淼
5.抗组胺药物 H1 受体拮抗剂的临床药理学(一):组胺、组胺受体和抗组胺药物 [J], 张罗;韩德民;顾之燕
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MC-12-组胺H1受体拮抗剂
亲脂性芳环部分
N N
乙二胺类，哌嗪类
N O
氨基醚类
N C
丙胺类、哌啶类、三环类
乙二胺类H1受体拮抗剂
• 具有如下基本结构，式中Ar可为苯基、对位取代苯 基或噻吩基；Ar’常为苯基或2-吡啶基，R及R’常为 甲基，也可环合成杂环。
Ar N
Ar' N
• 抗组胺作用弱于其他结构类型，并具有中等程度的 中枢镇静作用，还可引起胃肠道功能紊乱，局部外 用可引起皮肤过敏。
咪唑斯汀 Mizolastine
F
NN N
NN HN
O
• 2-〔〔1-〔1-〔（4-氟苯基）甲基〕-1H-苯并咪唑-2基〕哌啶基-4-基〕甲基氨基〕嘧啶-4（3H）-酮
咪唑斯汀 Mizolastine
• 不具中枢镇静作用，但优于其他第二代H1受 体拮抗剂 – 具有双重作用：组胺H1受体拮抗剂；有效 抑制其它炎性介质的释放。 – 不良反应极少，无显著的抗胆碱能样作用， 对体重的影响极弱，特别是当剂量增加达 推荐剂量的4倍也未发现明显的心脏副作用。 – 主要代谢途径为在肝中的葡萄糖醛酸化， 不经Ｐ450代谢，且其代谢物无抗组胺活性。
☆ 引起皮肤、粘膜毛细血管舒张，导 致毛细血管壁渗透性增加，产生水肿 和痒感，参与变态反应
Ｈ２受体激动效应: 引起胃酸和胃蛋白酶分泌增加， 与消化性溃疡的形成密切相关
Ｈ３受体激动效应： --Found in the central nervous system --Regulates the release of other neurotransmitte
tricyclics
代表药物
马来酸氯苯那敏 （第一代Ｈ１受体拮抗剂） 盐酸西替利嗪 （非镇静性的Ｈ１受体拮抗剂）
组胺是最早发现的自体活性物质广泛地存在于人体各组织内其中
组胺H1受体拮抗剂进展组胺是最早发现的自体活性物质，广泛地存在于人体各组织内，其中以肥大细胞的颗粒、嗜碱性粒细胞为最，在人的心血管系统、皮肤、平滑肌及胃部的靶细胞中至少有着3种亚型的组胺受体，即组胺H1、H2和H3受体，分别存在于皮肤血管和平滑肌、消化道分泌腺、神经组织中，组胺与受体结合后可产生强大的生物效应，其中组胺H1受体与Ⅰ型变态反应(过敏反应)的关系较为密切。
组胺H1受体拮抗剂以其对细胞上组胺受体位点的可逆性竞争作用而阻止组胺作用于靶细胞，通过阻滞和拮抗H1受体而发挥抗过敏作用，以达到防止一系列生理反应的发生。
1 组胺H1受体拮抗剂的进展近年来，鉴于变态反应性疾病日趋增加，人们对进一步开发新的抗变态反应药物寄予厚望。
自1933年发现了2-[N-哌啶甲基]-1，4-苯骈二氧六环具有抗组胺活性后，据此进一步研究了氨基醚类化合物的抗组胺活性。
1943年报道苯海拉明具有较好的抗组胺活性，多年来曾是临床最常用的抗组胺药物之一，但因有嗜睡和镇静等副作用，使它的应用受到限制。
1937年在氨基醚类抗组胺药的基础上将氨基醚类的氧换为氮原子，即成为乙二胺类抗组胺药，其抗组胺活性较好。
1942年发现了本类药物的第一种抗组胺药安替根，1944年以安替根为模型改造得到新安替根及曲吡那敏。
乙二胺类药物的发现为开发研制新的抗组胺药开辟了新的途径。
曲吡那敏具有一般抗组胺药没有的治疗哮喘的特点，并且抗组胺活性比苯海拉明强而持久，而新安替根的中枢抑制作用微弱是其特点，并且可以预防呕吐、恶心。
如在乙二胺的两个氮原子同在一个环上，则构成哌嗪类H1受体拮抗剂。
现今临床应用的如氯苯丁嗪和美克洛嗪，其特点是长效，其中氯苯丁嗪镇吐作用显着持久，有安定作用，可用于妊娠呕吐或晕动病。
本类药物更具代表性的药物为西替利嗪(仙特敏)，其特点是有效和完全地阻滞外周H1受体，不会出现嗜睡及困倦，不增加体重，可明显地降低哮喘病者对组胺所引起的气管过敏反应。
组胺H1受体拮抗剂的临床应用及进展
４ ・２０Ｏ２
药 ＨＲ主要分布于平滑肌和毛细血管 ｔ 壁， 与变态反应性炎症有关。 因此 ， ． ＨＲ
拮 抗 剂 主 要 用 于 治 疗 变 态 反 直性 皮肤
类药被称为第一代抗组胺药．因其具
有镇静作用，故叉称镇静型抗组胺药 ， 目前国际上仍在应用的有３ 余种． ０ 常用 的有苯海拉明、扑尔敏 、去敏灵、异丙 嗪 安泰乐、赛庚啶 、酮替芬等 这些 药均有较好的抗组胺教应 ，价格便宜 ， 经济欠发达地区的患者容易接受。但这 些药的困倦、口干、舌燥 ．头昏等副反 应严重影响患者的生活质量 ，个别病人 甚至宁愿忍受疾病的痛苦 ，也不愿接受 药物副反应的折磨 因此 ． 这类药物不 可能有新的发展。为克服第一代抗组胺 药的缺点 ．药物学家不断地对其化学结 构进行改造，使分子极性增加 ，分子量 增大 ，脂溶性降低 ，对外周 ＨＲ选择性 ｔ
之一，这些药属一类可逆的 Ｈ Ｒ竞争性 药物 。根据其发展史将其分为第一代与 第二代。 ２ 世纪８ 年代以前进＾临床的ＨＲ ０ ０ 拮抗药的特点是： 与组胺具有乙胺基的 共同结构．故与组胺受体有亲和力，但 无内在活性： 脂溶性大 ，易透过血脑屏
增高 ．与Ｈ Ｒ的结合性加强 ，因而不能 透过血脑屏障 ，基本无中枢抑制效应和 抗 Ｍ胆碱能效应。这些药物于 ２ ０世纪 ８ 年代以后陆续进人临床，被称为第二 ０ 代抗组胺药，因其基本无镇静作用 ，故 又称非镇静型抗组胺药。
病，如荨麻疹。ＨＲ主要劳布干消化道 ２
分泌腺 ，其次是血管平滑肌及肥 大细
胞、嗜碱性粒细胞 淋巴细胞 、中性粒 细胞的细胞膜上，与消化性溃疡及某些
变态 反 应的 发生 有 关 因此 ，ＨＲ拮 抗
剂主要用于治疗消化性溃疡。ＨＲ拮抗 剂与Ｈ－ Ｒ拮抗药联 用有加强 Ｈ－ Ｒ拮抗药
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组胺H1 受体拮抗剂研究进展
由于近年来变态反应性疾病有增加趋势，人们对进一步开发研究组
胺H1 受体拮抗剂寄予希望，据统计，目前上市和正在进行临床试验的组胺H1受体拮抗剂约有8个，现简述如下：
1 . fexofenadine hydrochloride 系美国Hoechst Marion Roussel 公司研制成功的无镇静作用的抗组胺药，已于1996 年在美国首次上市，获准用于季节性变态反应性鼻炎。
本品是特非那定的活性代谢产物，其抗组胺活性约为特非那定的30％，但不会干
扰肌细胞K+通道，对心血管系统无不良影响，没有致心律不齐作用。
药代动力学研究显示，该产品在人体内可进一步代谢为特非那定的酮酸代谢物，性别、年龄对药代动力学参数影响不大，人体对其耐受性良好，口服吸收后大部分从粪中排泄，少量从尿中清除，血药浓度达峰时间为1.42 小时，最大血药浓度为167ng/ml 。
临床结果表明，本品对豚草致敏病人和季节性过敏性鼻炎病人均有良好疗效，在14天的疗程中，仅有少数病人出现轻微不适感，未见其它明显不良反应。
2. 咪唑斯汀(mizolastine) 本品是法国Synthelabo 公司与日
本Mitsubishi Chemical 股份有限公司合作开发的组胺H1受体拮抗剂，1996年首次在美国上市，用于治疗过敏性鼻炎、结膜炎和荨麻疹；同时在包括英国在内的 1 5个欧盟国家提出注册申请，其中瑞士已批准注
册。
在欧洲作为治疗哮喘的辅助用药正在进行H期临床试
验。
研究表明，本品对外周H1受体有很高的特异性亲和力，对
5-羟色胺受体、去甲肾上腺素受体、M胆碱受体无作用，在治疗剂
量下没有中枢神经系统不良反应。
其活性高于氯雷他定和特非那定，且能抑制过敏反应时组胺的释放。
较高剂量时能抑制由血小板激活因子和白三烯D4引起的豚鼠支气管哮喘。
口服血药浓度达峰时间为1小时，清除半减期约8 小时。
报道的临床不良反应有倦睡、疲劳和头痛。
3. olopatdine hydrochloride 本品是日本Kyowa Hakko Kogyo 有限公司和美国Alcon 公司共同开发的抗过敏药。
1 997年以0.1 ％外用溶液制剂在美国首次上市，用于临时预防过敏性结膜炎引起的眼部瘙痒，同时在日本作为抗过敏药和抗哮喘药正在进行皿期临床试验。
此药是具酮替芬(ketotifen) 样三环骨架结构的化合物，有抗多种变态反应的作用，活性比酮替芬强，对组胺H1受体有较高的亲和力，能抑制细胞释放组胺、类胰蛋白酶、前列腺素D2、速激肽、白三烯
B4、促凝血素B2和血小板活化因子的生成；无中枢镇静作用，也没有类似特非那定的潜在致心律不齐作用。
4. rupatadine fumarate 本品是西班牙J Uriach ＆Cia SA 公
司开发的具有拮抗组胺和血小板活化因子双重作用的抗过敏药。
适用于治疗常年过敏性鼻炎和枯草热，正处于H期临床试验中。
其口服治疗剂
量能选择性拮抗组胺H1受体，对5-羟色胺、乙酰胆碱、前列腺素
F2a、白三烯D4仅有很弱的拮抗作用，尚能与血小板活化因子受体非竞争性结合，可抑制致敏细胞脱颗粒。
本品没有心血管毒性和潜在的致心律不齐作用，也无中枢镇静作用。
口服本品血药浓度达峰时间为1〜1.5小时，峰浓度与剂量呈线性相关（单次剂量10〜40mg 峰浓度为2.3〜1.47ng/ml），剂量为40mg时的半减期为12.9 士6.3 小时。
5. efletirizine 本品是比利时UCBSA公司研制开发的治疗过
敏性鼻炎、结膜炎的抗组胺药，其0.3 %滴鼻剂正被推荐进行皿期临床试验。
本品局部应用于粘膜，具有高度抗组胺活性，人体对鼻喷雾给药有良好的耐受性和安全性，尚未发现与药物有关的明显不良反应。
6. tagorizine 本品是日本Dainippon 公司开发的抗过
敏
药，其活性是酮替芬的 5 倍，能拮抗组胺和5－脂氧酶的活性，抑制细胞释放过敏介质，目前正在进行皿期临床试验。
7. norastemizole 本品是美国Sepracor公司研制的组胺H1受体
拮抗剂，为阿司咪唑的活性代谢物，其豚鼠静注活性相当于阿司咪唑的40倍，无镇静作用，有轻微的致心动过缓作用，现正在进行H期临床试验。
8. flezelastine 本品是德国Asta Medica 公司研制的抗过敏和
治疗哮喘用药，且具有抗心律失常作用，正在进行H期临床试验。
这些新近研制开发的抗组胺药与老一代产品相比，毒副作用明显减少、减弱，且大多对其它过敏介质有较强的拮抗作用，选择性明显增强，能治疗变态反应的代表性疾病哮喘，预示着新一代组胺药的发展方向
（学习的目的是增长知识，提高能力，相信一分耕耘一分收获，努力就一定可以获得应有的回报）。