分子药理学
分子药理学
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受体动力学参数
4.药物效应（E）：与结合受体数（DR）成正比， 一般由实验直接求得 KD = [D][R]/[DR]，RT=[R]+[DR] [DR]/RT=[D]/(KD+[D])
若[D]=0，则E=[DR]=0，无效应产生 若[D]>>KD，则[DR]＝RT，E＝Emax，即达到最大效应 若[DR]/ RT=50%，即产生50％的最大效应（ED50）时， KD =[D]，也就是说， KD是产生ED50时的药物浓度值
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二、间接作用激动药 • 可通过多种间接的方式来增强内源性配体的 激动作用，通常这种药物通过增加内源性配 体的水平或者延长内源性配体的作用时间
• 间接作用激动药作用的机制主要有： ① 抑制分解内源性配体的酶，如新斯的明 ② 刺激神经递质的释放，如苯丙胺 ③ 抑制神经递质的重摄取，如三环类抗抑郁 药
1961，Paton：药物的效应还决定于药物 与受体的结合速率和解离速率，与药物占领 的受体数量无关 结合速率常数K1，解离速率常数K2 K1 >K2：激动药 K1 <K2：拮抗药
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受体药物相互作用
• 药物是受体的外源性配体，而这通过化学键结 合，包括离子键、氢键、范德华力和共价键等 1．药物和受体的结合和解离可逆 [D]+[R] [DR]→．．．→E 2．受体只有2种形式 [RT]=[R]+[DR] 3．药效是作用达平衡时测定的 4．药物效应（E）与结合受体数（DR）成 正比
Adrenaline and noradrenaline
Adrenergic Beta 1
Adrenaline and noradrenaline
Agonists: dobutamine and isoproterenol; Antagonists: betablockers, such as atenolol, metoprolol Agonists: albuterol, isoetharine, terbutaline; Antagonist: propranolol 18
分子药理学
• 电生理学方法：膜片钳技术
通过测定细胞膜上众多离子流中单一跨膜离 子流，从电压与电流之比求出膜电导变化， 分析离子通道开关的动态变化。
• 免疫学检测方法：免疫组织化学、酶联免疫 吸附法
• 生物活性物质的定性和定量检测：荧光分光 光度法、气相色谱、高压液相色谱等
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分子药理学的前景展望
• 受体：受体的三级结构、受体及其亚型的克隆及 结构研究、受体与配体结合位点的三维构象及结
• 目前研究最广泛、深入的受体类型，已通过 分子克隆技术确定了上百种G蛋白耦联受体结 构
• 此型受体与配体结合后，效应时程一般为数 秒到数分钟
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• G蛋白偶联型受体：
神经递质受体(肾上腺素受体(α、β -R)、多 巴胺受体、5-HT) 多肽激素受体(血管紧张素II受体、内皮素-1 受体) 肿瘤坏死因子受体
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（一）离子通道型受体
• 是细胞膜上的跨膜蛋白质，受体本身构成离 子通道，能识别配体并与其特异结合
• 当配体与受体结合后，分子构象改变，使离 子通道打开或关闭，选择性的促进或抑制细 胞膜内外离子的快速流动，产生去极化或超 极化，在几毫秒内引起膜电位变化，从而传 递信息，产生生物效应
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• N-R：烟碱型乙酰胆碱受体 • GABAAR：A型r-氨基丁酸受体 • GlyR：甘氨酸受体 • EAAR：兴奋性氨基酸受体 • GluR：谷氨酸受体
M-乙酰胆碱受体
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• 与通道型受体不同，G蛋白 偶联受体均是单一的多肽链， 肽链由400~500个氨基酸残 基组成
• N端位于细胞外表面，C端 在胞膜内侧 • 整个肽链有7个跨膜螺旋区 • 跨膜区氨基酸序列呈高度保 守，连接跨膜螺旋的有3个 细胞外环和3~4个细胞内环
《分子药理学》第一章受体
•
活化的βγ亚基复合物也可直接激活
胞内靶分子，具有传递信号的功能。如心
肌细胞中G蛋白偶联受体在乙酰胆碱刺激下，
活化的βγ亚基复合物能开启质膜上的K+通
道，改变心肌细胞的膜电位。
二、G 蛋白信号转导机制
• （一）G 蛋白通过 AC 的信号转导机制 • 1. 信号分子结合改变受体构象； • 2. 受体与 G 蛋白结合并使其激活； • 3. GTP 取代 GDP，G 游离； • 4. G 结合并激活 AC，产生 cAMP； • 5. GTP 水解， G 与 再结合。
分子药理学
molecular pharmacology
简介
• 分子药理学属于一门新兴学科，其与传统药理学 的最大区别就在于，它是从分子水平和基因表达 的角度去阐释药物作用及其机制。生命科学的发 展由宏观到微观，药理学的发展也由整体水平、 器官水平、组织水平深入到细胞水平和分子水平。 近代药理学的进展，主要表现在受体理论、离子 通道、自体活性物质、信息传递、细胞因子等分 子水平上的研究突破。分子药理学是指其学科层 次、水平上的科学性和先进性达到“分子水平 ”， 且又属于“药理学”范畴，分子生物学等相关学 科的基础知识贯穿其中。
受体与细胞间信号转导
【目的要求】
1．掌握受体的概念和分类。
2．熟悉各类受体的基本结构；酶促效应 产生第二信使。
3．了解受体的信号转导机制；受体的调 节。
信号分子介导的细胞反应过程： 信号分子合成 信号分子释放 输送到靶细胞
《分子药理学》第二章 自由基与疾病
二、自由基对蛋白的损伤
1. 蛋白质活性部位的修饰 2. 蛋白质结构的破坏
休克时中性粒细胞被激活，此过程中出现呼吸爆发 （respiratory burst），在细胞膜NADPH氧化酶催化 下，O2从NADPH获得电子，产生超氧阴离子 。在上 述反应中，NADPH氧化酶的激活起重要作用。正常状 态下，该酶处于静止状态，休克时多种体液因子如补 体、细菌、内毒素、PAF、LT等均可起激活作用。呼 吸爆发产生 后，又可经一系列反应生成H2O2、 OH• 等多种氧代谢产物，但它们的半衰期很短，在细胞外 参与邻近靶分子的反应。因此细胞膜被认为是主要的 损伤部位，而H2O2还能通过靶细胞膜上的阴离子通道， 扩散进入靶细胞，参与细胞内的分子反应，引起细胞 损伤。
2. 脂自由基对蛋白质分子的进攻
在自由基的作用下，胞浆与膜蛋白以及某些酶的分子 可发生交联、聚合或肽腱断裂，使蛋白质和酶结构破 坏、活性丧失。前面已述及，膜的脂质微环境改变， 也影响膜蛋白和酶的功能，如Na+ -K+-ATP酶失活， 使Na+ 内流增多；Na+-Ca2+ 交换增强，使细胞内钙 超负荷。近年来特别注意到，在缺血/再灌注使微粒体 及质膜上的脂加氧酶（lipooxygenase）及环加氧酶 （cyclooxygenase）激活，催化花生四烯酸代谢， 在增加自由基产生及脂质过氧化的同时，还形成具有 高度活性的物质，如前列腺素、血栓素、白三烯等。 许多实验证明，缺血特别是再灌注时血栓素形成增加， 前列环素形成减少，从而产生微循环障碍，与无复流 现象有关。
（3）破坏核酸和染色体 自由基可以导致碱基改变、DNA断裂和染色体畸变，
这些改变80%由OH•引起。OH•易与脱氧核糖及碱基 起反应并使其改变。
分子药理学与药物研发
分子药理学与药物研发随着现代医学的发展，分子药理学成为药物研发过程中不可或缺的组成部分。
分子药理学的研究将药物与生物分子的相互作用联系起来，重点是药物对蛋白质的亲和性和药物的效应机制。
这些知识为药物的设计、发现和开发提供了深入了解药理学的基础。
药物研发的步骤药物研发的步骤通常包括以下几个方面：药物筛选、合成和优化、临床前试验、药物评价和临床试验，其中分子药理学的应用在药物筛选、合成和优化、药物评价以及临床试验的各个阶段都具有重要意义。
药物筛选药物筛选是药物研发的起点。
在分子药理学领域，筛选药物活性成为了研究的核心。
筛选药物的目的是快速发现有潜力的化学物质，对某个生物分子具有亲和性。
高通量筛选技术（High Throughput Screening）是一种将数千甚至数百万个化合物快速筛选，同时检测其生物活性的技术。
这种技术常常被用于基于蛋白质结构的药物发现。
高通量筛选已成为药物创新和发现中重要的一步。
合成和优化在药物研发的第二个阶段，需要对已经筛选出的化学物质进行合成和优化。
通过分子模拟技术，可以预测药物对特定蛋白质的结合位点和分子相互作用，从而设计和合成药物。
药物与蛋白质的相互作用具有重要意义，因为药物必须与特定的蛋白质结合才能发挥药理作用。
通过分子动力学模拟等技术，可以对药物的结构进行调整，从而优化药效和降低副作用。
临床前试验在药物研发的下一个阶段，需要进行临床前试验。
这包括对药物的吸收、分布、代谢和排泄等过程进行研究，以及药物毒理学评价进行研究。
在临床前试验阶段，分子药理学的应用非常广泛。
分析药物-蛋白质的亲和性、性质和影响是重要的研究方向。
此外，应用蛋白质组学技术就可对药物的作用机制、效应和安全性进行研究。
药物评价在药物研发的下一个阶段，需要对药物的效果进行评价。
这些评估包括药物的毒性、疗效、代谢、代谢产物和药物的相互作用等方面的研究。
分子药理学的应用在药物评价中也扮演了重要角色，这包括特定药物-受体相互作用、药物代谢和药物的药效学机制。
分子药理学在药物研发中的应用
分子药理学在药物研发中的应用药物研发一直都是一个非常重要的领域，因为药物的发现和开发能够帮助人们改善身体健康，缓解疾病症状。
随着现代科技的不断发展，分子药理学也成为了药物研发中的重要一环，它可以帮助药物研究人员更好地了解药物分子的作用机制，以及与生物大分子的相互作用，从而更加有效地进行药物研发工作。
一、分子药理学的概念和意义分子药理学是近年来兴起的一个新兴学科，它专门研究药物与生物分子之间的相互作用和生理效应，致力于发现和设计更加安全和有效的药物。
作为药物研发的一个重要分支，分子药理学不仅可以帮助药物研究人员深入了解药物在人体内的作用机制，还可以为药物治疗疾病提供更加精确和有效的解决方案。
二、分子药理学在药物研发中的应用1. 分子建模与药物设计：分子建模是一种利用计算机模拟化学反应的过程，它可以帮助药物研究人员更好地了解药物与靶分子之间的相互作用，根据靶分子的结构和性质设计出更加精密和有效的药物。
通过分子建模和设计，可以加速药物研发的效率和准确性，降低无效药物的研究成本。
2. 探究药物的作用机制：分子药理学可以帮助药物研究人员深入理解药物在体内的作用机制，以及药物分子与生物大分子之间的相互作用。
通过分析药物在分子水平上的作用，可以更加准确地定位药物的有效目标，并在药物研发的过程中改善药物的性质和化学结构。
3. 评估药物的安全性和毒性：分子药理学可以提供关于药物毒性和安全性的数据，包括药物在体内的代谢和毒性作用等。
通过分子药理学的研究，可以及早发现和预防药物的毒性反应，保障患者的安全和健康。
三、未来展望随着现代科技的不断发展和应用，分子药理学在药物研发中的应用也会越来越广泛。
未来，分子药理学将会更加注重精确和个性化治疗，将药物治疗个体化，满足不同患者的不同需求。
同时，分子药理学还将更加关注药物在体内的代谢和新陈代谢，研究药物与人体内的分子之间的复杂相互作用。
这将会以更加准确和科学的方法推动药物研发和临床应用，为人们带来更健康和美好的生活。
《分子药理学》课件
01
药物作用机制
药物与受体相互作用
药物与受体结合
药物通过与细胞膜上的受体结合，触发一系列生物化学反应，从 而发挥药理作用。
受体类型与选择性
受体可分为多种类型，每种受体对不同的药物具有选择性，决定了 药物的特异性和治疗效果。
药物与受体的相互作用模式
药物与受体结合的方式、亲和力和动力学特征对药物作用效果具有 重要影响。
引发细胞反应。
信号转导机制
02
信号转导涉及多种蛋白质的磷酸化、活化及基因表达调控等过
程，影响细胞的生长、分化、凋亡等。
信号转导与疾病
03
异常的信号转导与多种疾病的发生和发展密切相关，药物通过
调节信号转导通路发挥治疗作用。
01
药物设计与优化
基于结构的药物设计
总结词
基于结构的药物设计是一种利用已知药物靶点结构信息进行新药设计的方法。
利用计算机模拟技术，预测药物与靶点的相互作用，提高 药物设计的成功率。
要点二
抗体药物
针对特定靶点设计的单克隆抗体等免疫疗法已成为创新药 物的重要方向。
药物作用机制研究新进展
系统生物学方法
将药物作用看作一个系统过程，从整体角度 研究药物对细胞、组织和器官的影响。
网络药理学
通过研究药物与靶点之间的相互作用网络， 揭示药物作用的多效性及副作用机制。
特点
以分子生物学、生物化学、遗传学等 学科为基础，探究药物在细胞和分子 水平的作用机制，为新药研发和药物 作用机制研究提供理论支持。
分子药理学的重要性
01
02
03
药物研发
通过研究药物与生物大分 子的相互作用，有助于发 现新的药物靶点，为新药 研发提供理论依据。
生物医学中的分子药理学
生物医学中的分子药理学生物医学的分子药理学是关于药物如何影响生物机体的分子层面的研究。
与传统的药理学研究不同，分子药理学主要是侧重于探讨药物与机体分子之间的相互作用，以及这种相互作用对机体生理和病理过程的调节作用。
在此基础上，分子药理学也可以为开发新药物提供更多的指导和支持。
分子药理学是现代药学研究的重要方向之一。
它不仅仅是一门纯理论学科，更是一门高度应用的学科。
无论是药物的研发还是治疗策略的设计，都需要深入了解分子药理学的基础知识，并运用到具体研究工作中。
药物作用的分子机制药物分子与机体分子的相互作用是药物产生药效的基础。
在此基础上，药理学家可以更加深入地理解药物的作用机制，也可以为新药物的研发和治疗策略的设计提供更有力的理论支撑。
目前，主流的分子药理学研究方法包括X射线晶体学、核磁共振等技术手段，这些手段可以直接观察药物与蛋白质复合物的结构，深入研究药物分子在体内的作用机制。
例如，癌症治疗中的药物，通常是通过抑制癌细胞生长和分裂来实现治疗效果。
而分子药理学的研究发现，某些癌症患者细胞内存在一种特定的酶，能够将药物中的活性组分降解掉，从而减轻药物的药效。
针对这种情况，研究人员通过针对这种酶进行药物治疗，可以让药物的药效被充分发挥出来，达到更好的治疗效果。
药物的结构与活性药物的结构决定了它的生物学特性，包括它的吸收、代谢、分布和排泄等过程。
因此，分子药理学的研究，也需要深入探讨药物的结构与生物学特性之间的关系，并寻找更加有效、安全的药物结构类型。
例如，靶向药物常用于治疗某些特定的疾病。
靶向药物通过与患病组织成分之间的相互作用，可以更加准确地作用于患病细胞，减轻对正常细胞的损伤。
对于靶向药物的研发，研究人员需要深入了解目标分子、药物分子和机体之间的结构及作用关系，以此来提高药物的疗效及安全性。
药物的副效应药物的副效应是药物在治疗过程中产生不良反应的重要原因之一。
分子药理学的研究可以帮助科学家深入了解药物分子与机体分子之间的相互作用，从而针对一些副效应进行有效管理和减轻。
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与要求
使学生了解分子药理学的基础知识和各系统分子药理学的进展，为从事药学基础研究工作和新药开发奠定理论基础。
教学内容及学时分配：
第一章绪论分子药理学研究内容、药物作用的机制（2学时）
第二章受体药理及信号转导（2学时）
第三章细胞内第二信使蛋白激酶及有关药物进展（2学时）
第四章炎症介质及抗炎药物（2学时）
课程名称
分子药理学
英文名称
Molecular Pharmacology
先修课程
药理学、分子生物学、生物化学
课程性质
学位课
学时ห้องสมุดไป่ตู้
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学分
2
教材
[1]张庆柱.分子药理学（研究生教学用书）[M].北京：高等教育出版社，2007.
参考资料
[1]王晓良.应用分子药理学[M].北京：中国协和医科大学出版社，2005.
第五章抗糖尿病药物（2学时）
第六章缺血再灌注性损伤的分子机制（2学时）
第七章抗体及分子生物技术药物分子药理学基础（2学时）
第八章离子通道和抗心律失常分子药理（2学时）
第九章抗高血压药的分子药理学（2学时）
第十章细胞色素P450及调控（2学时）
第十一章神经药理的分子药理学基础（2学时）
第十二章学习、记忆药理及老年痴呆的药物干预（2学时）
第十三章细胞凋亡机理及抗癌药物研究进展（2学时）
第十四章氧自由基与抗氧化剂及一氧化氮（2学时）
第十五章复习及学期论文撰写（4学时）
教学方式
课堂讲授为主
考核方式
上课情况15%，学期论文25%，考试60%
[2]王学林.分子药理学[M].北京：中国医药科技出版社，2011.
课程简介
分子药理学属于一门新兴学科，其与传统药理学的最大区别就在于，它是从分子水平和基因表达的角度去阐释药物作用及其机制。包括细胞内、细胞间信号转导系统，受体理论，离子通道，细胞凋亡，氧自由基等分子药理学基础，以及药物代谢，药代动力学，神经药理，心血管药理，抗炎免疫药理，内分泌药理，肿瘤药理等各专论的分子药理学研究进展。