药物与血浆蛋白结合
药物与血浆蛋白结合
药物的血浆蛋白结合是指药物进入循环后首先与血浆蛋白结合，未结合的药物称为游离药物。
药物与血浆蛋白的结合是可逆的，联合药物的药理活性暂时消失。
当分子膨胀时，结合物不能通过毛细血管壁，所以它们可以暂时“储存”在血液中。
药物与血浆蛋白结合的特异性较低，但其结合位点有限。
两种药物可能与同一种蛋白质竞争替代品。
例如，蛋白酶与双香豆素竞争血浆蛋白，这会增加血浆中的自由形式浓度，从而可能导致出血。
这种组合的特点如下可逆性结合后，药物活性暂时消失：结合物变大，不能通过毛细血管壁暂时储存在血液中，不经分布和消除。
可能发生竞争性取代：药物与血浆蛋白结合的特异性较低，但血浆蛋白结合位点有限。
两种药物可能与同一种蛋白质竞争产生替代品。
结合率如下药物的血浆蛋白结合能力受药物浓度、血浆蛋白质量和数量、解离常数的影响。
药理学书籍记载的药物血浆蛋白结合率是正常人在正常剂量范围内测得的值。
影响药物血浆蛋白结合率的因素和后果如下当两种药物同时使用时，会发生竞争性替代。
如果一种药物的结合率达到99%，就会被另一种药物取代，降低1%，理论上游离（药理活性）药物的浓度将增加100%，可能导致中毒。
然而，在游离药物不断增加的过程中，血浆中的药物浓度会不断增加。
药物也可能与内源性代谢物竞争并与血浆蛋白结合，如磺胺类药物交换胆红素和血浆蛋白结合，这可能导致新生儿核黄疸。
当血浆蛋白过低（如肝硬化）或恶化（如尿毒症）时，药物的血浆蛋白结合率降低，容易引起毒性反应。
由于血浆蛋白有限，当结合率高的药物在结合部位达到饱和时，如果药物剂量继续增加，血浆中的游离药物浓度将大大增加，引起毒性反应。
药学中的药物血浆蛋白结合研究与应用
研究历史与现状
研究历史
药物血浆蛋白结合研究始于20世纪60年代，随着分离纯化技术和结构生物学的发展， 相关研究逐渐深入。
研究现状
目前，药物血浆蛋白结合研究已成为药学领域的重要研究方向之一，涉及的研究内容包 括药物与血浆蛋白的结合机制、结合位点、结合动力学以及结合对药物药代动力学行为 的影响等。同时，随着计算机模拟技术的发展，基于结构的药物设计和虚拟筛选等方法
通过了解药物与血浆蛋白的结合特性，可以预测其与其他药物的竞争结合情况， 为临床合理用药提供参考。
临床用药安全评估
药物血浆蛋白ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ合研究有助于评估药物在临床用药过程中的安全性。
通过监测药物血浆蛋白结合率的变化，可以及时发现潜在的药物毒性或不良反应，保障患者用药安全 。
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药物血浆蛋白结合研究挑战与展望
加强体内外研究关联性
通过建立更加贴近体内环境的体外实验模型，提高体外实验的预测性和可靠性，减少体 内外研究差异。
对临床用药指导意义
指导合理用药
通过了解药物与血浆蛋白的结合 情况，可以预测药物在体内的分 布、代谢和排泄等过程，为临床 合理用药提供科学依据。
降低药物不良反应
某些药物与血浆蛋白结合后可能 导致药效降低或产生不良反应， 通过研究药物血浆蛋白结合可以 避免或减少这类问题的发生。
意义
药物血浆蛋白结合研究对于了解 药物在体内的药代动力学行为、 指导临床合理用药以及新药研发 具有重要意义。
药物血浆蛋白结合类型
高亲和力结合
药物与血浆蛋白结合紧密，解离常数 小，结合后不易解离，对药物的分布 和代谢影响较大。
低亲和力结合
药物与血浆蛋白结合较松散，解离常 数大，结合后易于解离，对药物的分 布和代谢影响较小。
药物血浆蛋白结合与药物代谢动力学
结合使药物选择性分布 还有少数药物如普萘洛尔为代表的高摄取药物，结合使它们呈现选择性肝脏分布。这类药物在肝脏中与组织蛋白的亲和力或结合位点数高于血浆蛋白，其在肝脏中的清除包括血浆中游离型及结合型药物，这类药物的结合实际上不损害药物的血管外分布，而是使其选择性地移向具有高度亲和力或有较多结合位点数的组织，故其分布容积较大而介于上述两类药物之间，因易为肝脏摄取并代谢，故半衰期较上述两类药物均短，如普萘洛尔，结合百分率为93.2%，Vd为3.62L/kg，t1/2仅为167分钟。
图7-1 药物与血浆蛋白结合的浓度依赖性 结合药物分数 (FB)与血浆药物浓度之间的关系；(b) 游离药物分数（Fu）与血浆药物浓度之间的关系。曲线上的数字表示药物与血浆蛋白的结合常数（K）
血浆药物浓度（mol·10－3）
二、浓度依赖性结合引起的非线性动力学的特点
转运机制的可饱和性
半衰期随剂量增加而缩短
1. 浓度依赖性结合导致非线性动力学 高度结合的药物的蛋白结合率随着药物浓度的改变而改变，总药物浓度的变化与游离药物浓度的变化并不平行，两者具有不同的药代动力学特征，总药物浓度不能反映游离药物浓度，从而影响了血药浓度-药物效应的相关性，此时应测定游离型药物浓度。 丙吡胺是血浆蛋白结合引起非线性动力学的典型药物。该药血浆总浓度的药时曲线下面积（AUC）与给药剂量不成正比，但其游离浓度的AUC却与剂量成正比；稳态时游离药物的肾清除率，分布容积与心脏指数相关，不测定游离药物的动力学则导致错误结论。又发现将给药速率增加4倍，其稳态血药浓度只增加2倍，而稳态游离药物浓度同样增加4倍。通过不同药动力学模型研究发现，应用游离药物分数以及游离药物清除率计算得到的理论稳态血药浓度与实测结果十分相符，而应用总浓度清除率计算则与实测结果明显不吻合。另外，游离药物浓度与该药的抗心律失常作用的相关性明显优于总药物浓度。 由于该药总浓度呈现非线性动力学，故计算生物利用度时Dost相应面积律不能适用，但游离药物浓度为线性动力学，因而有提出采用测定游离药物浓度的AUC来计算生物利用度。 2. 疾病影响药物血浆蛋白结合 疾病对药物蛋白结合的影响可致通常的血药浓度-药物效应关系发生改变，如仅依据总药物浓度调节剂量将易导致毒性反应。 肝、肾疾病时由于血浆白蛋白浓度降低以及内源性蛋白结合抑制物如胆红素、游离脂肪酸增多使许多药物的血浆蛋白结合率降低，游离药物分数增加。如肝硬化病人奎尼丁的游离药物分数几乎增加3倍，肾脏疾病时苯妥英，水杨酸，氯贝特等药物的血浆蛋白结合率明显降低，此时如仍以总浓度的治疗范围调节药物剂量，实际上增加了游离药物浓度，将导致实际上的过量中毒，已有报告在这类病人中苯妥英中毒明显增加。 此外，手术与创伤以及营养不良等疾病状态也可使血浆白蛋白降低，致游离药物分数增加。还应指出，某些疾病如炎症、恶性肿瘤、肾移植以及应激状态等，血浆1-酸性糖蛋白（AAG）增加，可使一些与AAG有较大亲和力的药物（主要为碱性药物）如氯丙嗪、普萘洛尔、利多卡因等的蛋白结合率升高，游离药物浓度降低。
药物与血浆蛋白结合
药物的血浆蛋白结合是指药物进入循环后首先与血浆蛋白结合，未结合的药物称为游离药物。
药物与血浆蛋白的结合是可逆的，结合药物的药理活性暂时消失。
由于分子扩大，结合物不能通过毛细血管壁，因此它们可以暂时“储存”在血液中。
药物与血浆蛋白结合的特异性低，但是血浆蛋白的结合位点受到限制。
两种药物可能会与同一种蛋白质竞争替代品。
例如，宝泰松与双香豆素竞争血浆蛋白，这会增加血浆中的游离型浓度，这可能导致出血。
组合的特征如下可逆性结合后，药理活性暂时消失：结合物变大，无法通过毛细血管壁暂时储存在血液中，而没有分布和消除。
可能发生竞争性替代：药物与血浆蛋白结合的特异性低，但血浆蛋白的结合点有限。
两种药物可能会与同一蛋白质竞争而产生替代现象。
结合率如下药物的血浆蛋白结合能力受药物浓度，血浆蛋白的质量和数量以及解离常数的影响。
药理学书籍中记录的药物血浆蛋白结合率是在正常剂量范围内对正常人测得的值。
影响药物血浆蛋白结合率的因素及后果如下当两种药物一起使用时，就会发生竞争性替代。
如果一种药物的结合率达到99％，则当其被另一种药物替代并降低1％时，理论上游离型（具有药理活性）药物的浓度将增加100％，这可能导致中毒。
但是，在普通药物的更换过程中，游离药物将被迅速清除，血浆中游离药物的浓度难以持续增加。
药物也可能与内源性代谢物竞争并与血浆蛋白结合，例如磺酰胺交换胆红素和血浆蛋白结合，这可能导致新生儿发生核黄疸。
当血浆蛋白过少（如肝硬化）或变质（如尿毒症）时，药物血浆蛋白的结合率降低，容易引起毒性反应。
由于血浆蛋白有限，当具有高结合率的药物在结合位点达到饱和时，如果药物剂量继续增加，血浆中游离药物的浓度将大大增加并引起毒性反应。
实验二药物血浆蛋白结合率测定
实验二药物血浆蛋白结合率测定前言：药物血浆蛋白结合率是药物与血浆蛋白结合的量占药物总浓度的百分率，是药物代谢动力学的重要参数之一。
它影响药物在体内的分布、代谢与排泄，从而影响其作用强度和时间，并往往与药物的相互作用及作用机制等密切相关。
研究药物血浆蛋白结合率的方法包括常规的平衡透析法、超滤法、超速离心法、凝胶过滤法、分配平衡法、稳定同位素-GC-MS法、光谱技术等。
本实验主要通过采用平衡透析法对药物血浆蛋白结合率进行测定，对于新药研究开发和指导临床合理用药都具有重要意义。
关键词：血浆蛋白结合率平衡透析法磺胺嘧啶【实验原理】平衡透析法的基本原理是将蛋白置于一个隔室内，用半透膜将此隔室与另一隔室隔开。
蛋白等大分子不能通过此半透膜，但系统中游离配基可自由通过。
当达到平衡时半透膜两侧自由配基的浓度相等。
若系统中自由配基的总量已知，测定不含蛋白隔室中自由配基的浓度，即可推算与蛋白结合的配基量。
再用重氮化偶合比色测定法对磺胺药的含量进行测定。
其测定原理是具有游离氨基的磺胺药在酸性介质中重氮化后，可与N-(1萘基）乙二胺产生偶合反应生成紫红色偶氮染料，再与同样处理的磺胺药标准液比较，即可求得剩余的亚硝酸影响测定，用氨基磺酸胺分解除去。
【材料与试剂】1. 药物10%磺胺嘧啶钠注射液2. 试剂15%三氯醋酸溶液0.1%亚硝酸钠溶液0.5%氨基磺酸胺溶液0.1%二盐酸N-（1萘基）-乙二胺溶液磺胺嘧啶钠贮存标准液磺胺嘧啶钠应用标准液(3.75ug/ml)3.透析液pH7.4的0.02M 磷酸盐缓冲液，内含0.15M NaCl4. 鸡、兔各3只5. 管状半透膜周长5cm，长约12cm【试剂的配制】1. 0.1%二盐酸N-（1萘基）-乙二胺溶液0.5 g溶于95 %乙醇约400 mL中，再用乙醇稀释至500ml，棕色瓶于冰箱中保存2.贮存标准液取标准品0.125g溶于蒸馏水中，并稀释至1000mL。
如不溶于水，可先溶于0.1 mol/L氢氧化钠25mL中，再加4mol/L硫酸175 mL，用蒸馏水稀释至1000mL。
药物血浆蛋白结合与药物代谢动力学
血浆药物浓度（mol·10－3）
图7-1 药物与血浆蛋白结合的浓度依赖性 (a)结合药物分数 (FB)与血浆药物浓度之间的关系；(b) 游离药物分数（Fu）与血浆药物浓度之间的关系。曲线上的数字表示药物与血浆蛋白的结合常数（K）
二、浓度依赖性结合引起的非线性动力学的特点
这种影响十分复杂，除与前述的许多因素有关外，还与药物的消除机制有密切的关系。 丙吡胺是血浆蛋白结合引起非线性动力学的典型药物。 r：结合型药物与白蛋白克分子比 CF：游离药物浓度 CB＝KnPCF/1+CF （7-1） 实际上按（7-9）式作出的图形有时并非直线，多数场合属双曲线，这表明蛋白分子上至少有两类结合点，此时（7-8）式应写为： CB、CF分别为结合型及游离型药物克分子浓度，K为结合常数，P为血浆蛋白的克分子浓度，n为结合位点数（假定只有一类结合点）。 高度结合的药物通过肾小球滤过的能力极低，这类药物中主要通过肾小球滤过而消除者将有特别长的半衰期，如二氮嗪，t1/2为30小时，某些造影剂长达一年以上。 浓度依赖性结合的含义 某些药物如普萘洛尔其结合反成为一种载体系统，促进药物被运送至消除部位，加速其消除，从而使半衰期缩短。 此时消除速率常数接近一个恒定值，总药物浓度的消除按恒比进行，其血药浓度的衰减符合一级动力学。 CB＝ nPCF / (1/K +CF ) （7-2） 给药150、200、300mg，AUCt分别为100mg剂量的、及倍，低于剂量比。 血药浓度及药-时曲线下面积随剂量增大而呈低比例增加 图7-5 氯苯氧异丁酸对14C华法林与人白蛋白结合的影响 CB＝ nPCF / (1/K +CF ) （7-2） 血浆药物浓度（mol·10－3） 内在清除率很低，FBCLint<<Q。 此时消除速率常数接近一个恒定值，总药物浓度的消除按恒比进行，其血药浓度的衰减符合一级动力学。 r：结合型药物与白蛋白克分子比 CF：游离药物浓度 结合使Vd增大 另有一些药物如三环抗抑郁药，酚噻嗪类及某些中枢性镇痛药等弱碱性或非解离药物，与血浆蛋白亲和力低，但结合位点数多，故也有较高的结合百分率值。
药物与血浆蛋白结合
药物的血浆蛋白结合是指药物进入循环后首先与血浆蛋白结合，未结合的药物称为游离药物。
药物与血浆蛋白的结合是可逆的，联合药物的药理活性暂时消失。
当分子膨胀时，结合物不能通过毛细血管壁，所以它们可以暂时“储存”在血液中。
药物与血浆蛋白结合的特异性较低，但血浆蛋白结合位点有限。
两种药物可能与同一种蛋白质竞争替代品。
例如，蛋白酶与双香豆素竞争血浆蛋白，这会增加血浆中的自由形式浓度，从而可能导致出血。
这种组合的特点如下可逆性结合后，药物活性暂时消失：结合物变大，不能通过毛细血管壁暂时储存在血液中，不经分布和消除。
可能发生竞争性取代：药物与血浆蛋白结合的特异性较低，但血浆蛋白的结合位点有限。
两种药物可能与同一种蛋白质竞争产生替代物。
结合率如下药物的血浆蛋白结合能力受药物浓度、血浆蛋白质量和数量以及解离常数的影响。
药理学书籍记载的药物血浆蛋白结合率是正常人在正常剂量范围内测得的值。
影响药物血浆蛋白结合率的因素和后果如下当两种药物同时使用时，会发生竞争性替代。
如果一种药物的结合率达到99%，被另一种药物取代并降低1%，理论上游离（药理活性）药物的浓度将增加100%，可能导致中毒。
但在更换常用药物的过程中，游离药物会迅速被清除，血浆中游离药物浓度难以持续升高。
药物也可能与内源性代谢物竞争并与血浆蛋白结合，如磺胺类药物交换胆红素和血浆蛋白结合，这可能导致新生儿核黄疸。
当血浆蛋白过低（如肝硬化）或恶化（如尿毒症）时，药物血浆蛋白结合率降低，容易引起毒性反应。
由于血浆蛋白有限，当结合率高的药物在结合部位达到饱和时，如果药物剂量继续增加，血浆中游离药物浓度将大大增加，引起毒性反应。
药物与血浆蛋白结合
药物与血浆蛋白结合该药物的血浆蛋白结合情况如下药物进入循环后，首先成为与血浆蛋白结合的药物，未结合的药物称为游离药物。
药物与血浆蛋白的结合是可逆的，偶联药物的药理活性暂时消失。
由于分子的膨胀，结合物不能通过毛细血管壁，所以它们可以暂时“储存”在血液中。
药物与血浆蛋白的结合特异性较低，但血浆蛋白的结合位点有限。
两种药物可能会与同一种蛋白质争夺替代品。
如保泰松与双香豆素争夺血浆蛋白，增加了后者的游离型浓度，可能导致出血。
结合特点:可逆结合后药理活性暂时消失;结合物变大，不能通过毛细血管壁暂时储存在血液中，不能分布和消除。
可能出现竞争性替代:药物与血浆蛋白结合的特异性较低，但血浆蛋白结合点有限。
两种药物可能与同一种蛋白质竞争，产生替代现象。
结合率如下药物浓度、血浆蛋白的质量和数量以及解离常数影响药物的血浆蛋白结合能力。
药理学书籍中记录的药物血浆蛋白结合率是正常人群在常用剂量范围内测量的值。
影响药物血浆蛋白结合率的因素及后果如下当两种药物同时使用时，出现竞争性替代。
如果一种药物的结合率达到99%，被另一种药物取代后降低1%，理论上游离型(具有药理活性)药物的浓度就会增加100%，可能导致中毒。
然而，在普通药物被替代的过程中，游离药物会迅速被淘汰，血浆中游离药物的浓度难以持续升高。
药物也可能与内源性代谢物与血浆蛋白结合,如磺胺类药交换胆红素和血浆蛋白结合,这可能会导致新生儿核黄疸。
当血浆蛋白过少(如肝硬化)或病情恶化(如尿毒症)时，药物血浆蛋白结合率降低，容易引起毒性反应。
由于血浆蛋白的限制，当结合率高的药物在结合位点达到饱和时，如果药物剂量继续增加，血浆中游离药物的浓度会大大增加，引起毒性反应。
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药物与血浆蛋白结合
药物进入循环后首先与血浆蛋白成为结合型药物，未被结合的药物称为游离型药物。
药物与血浆蛋白的结合是可逆的，结合型药物的药理活性暂时消失，结合物因分子变大不能通过毛细血管壁而暂时"储存"于血液中。
药物与血浆蛋白结合特异性低，而血浆蛋白结合位点有限，两个药物可能竞争与同一蛋白结合而发生置换现象，例如保泰松与双香豆素竞争血浆蛋白，使后者游离型浓度增高，可导致出血。
结合的特点:
可逆性
结合后药理活性暂时消失:结合物分子变大不能通过毛细管壁暂时"储存"于血液中，不进行分布和消除。
可发生竞争置换:药物与血浆蛋白结合特异性低，而血浆蛋白结合点有限，两个药物可能竞争与同一蛋白结合而发生置换现象。
结合率:
药物的血浆蛋白结合量受药物浓度，血浆蛋白的质和量及解离常数的
影响，各药不同而且结合率随剂量增大而减少。
药理学书籍收载的药物血浆蛋白结合率是在常用剂量范围内对正常人测定的数值。
影响药物血浆蛋白结合率的因素及后果:
两药合用时发生竞争置换，如某药结合率达99%，当被另药置换而下降1%时，则游离型(具有药理活性)药物浓度在理论上将增加100%，可能导致中毒。
但一般药物在被置换过程中，游离型药物会加速被消除，血浆中游离型药物浓度难以持续增高。
药物也可能与内源性代谢物竞争与血浆蛋白结合，如磺胺药置换胆红素与血浆蛋白结合，在新生儿可能导致核黄疸症。
血浆蛋白过少(如肝硬化)或变质(如尿毒症)时药物血浆蛋白结合率下降，容易发生毒性反应。
由于血浆蛋白有限，当结合率高的药物在结合部位达到饱和后，如继续增加药量，将导致血浆中游离型药物浓度大增，引起毒性反应。