06缓释与控释技术
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第8章 缓、控释制剂
（一）设计口服缓释、控释制剂应考虑的因素
1．药物的理化性质 (1) pKa、解离度和水溶性 对于弱酸或弱碱性药物，由于非解离型药物容易通 过脂质生物膜，因此了解药物的pKa和吸收的关系 很重要。一般而言，水溶性较大的药物较适合．溶 解度小于0.1mg／ml的药物制成缓、控释系统时， 常需要同时考虑增加溶出及生物利用度问题。溶解 度与胃肠道生理pH关系密切的药物很难控制释药 速率，通常不易制成良好的缓、控释制剂。
(3)体内稳定性 药物在胃肠道的稳定性对设计口服缓、控释制剂 十分重要。某些药物因胃肠液的pH变化或酶的作 用而不稳定，活性降低或活性丧失。在胃酸环境 中不稳定的药物可采用保护手段，将药物设计成 定位释药系统，使药物在小肠释放，避开胃酸环 境，对于在小肠生理环境下不稳定或经肠壁代谢 的药物，不适于设计成缓、控释制剂和定位释药 系统，应考虑改变给药途径。 此外，适于制成缓、控释系统的药物大多数 为固体药物。与其他剂型相似，设计缓控释系统 也应考虑药物的晶型、粒度、溶解速率对释药特 性的影响。
三、常用口服缓、控释制剂类型
骨架型：亲水凝胶(胃内滞留)型，溶蚀型，不溶 型，粘附片，漂浮片； 缓释控释颗粒（或小丸或微囊）压制片 膜控型：包衣片（肠衣、微孔膜等），膜控释小 丸等 缓控释胶囊（小丸、颗粒、小片等） 渗透泵型控释制剂； 液体缓释制剂（离子交换树脂、乳剂、混悬剂 等）； 迟释制剂（肠溶、结肠定位、脉冲给药）
利用渗透压原理可制成口服渗透泵片和渗透植入剂，它们均能 在体内均匀恒速地释放药物。 现以单室泵型口服渗透泵片为例说明其原理和构造：其结构为 一中等水溶性药物及具高渗透压的渗透促进剂或其他辅料压制 成固体片芯，外包控速半渗透膜，然后用激光在片芯包衣膜上 开一个或一个以上的释药小孔，口服后胃肠道的水分通过半透 膜进入片芯，使药物溶解成饱和溶液或混悬液，加之具高渗透 压辅料的溶解，故膜内的溶液为高渗溶液，渗透压可达4053— 5066kPa，而体内渗透压仅为760 kPa。由于膜内外存在大的渗 透压差，药物溶液则通过释药小孔持续泵出，其流出量与渗透 进入膜内的水量相等．直到片芯的药物溶尽。
缓释、控释制剂释药原理和方法及系统分类
（四）渗透压原理
利用渗透压原理制成的控释制剂，能均 匀恒速地释放药物，比骨架型缓释制 剂更为优越
❖ 渗透泵型片剂片芯的吸水速度决定于膜 的渗透性能和片芯的渗透压
❖ 从小孔中流出的溶液与通过半透膜的水 量相等
❖ 片芯中药物未被完全溶解，则释药速率 按恒速进行，即以零级速率释放药物 ； 当片芯中药物逐渐低于饱和浓度，释药 速率逐渐以抛物线式徐徐下降
❖ 药物通过水解或酶反应从聚合物中释放 出来
❖ 此类系统载药量很高，而且释药速率较 易控制
第三种情况： 采用膨胀型控释骨架
❖ 药物溶于膨胀的
骨架中扩散出来 ❖ 其释药速度很大程度上取决于聚合物膨
胀速率、药物溶解度和骨架中可溶部分 的大小 ❖ 由于药物释放前，聚合物必须先膨胀， 这种系统通常可减小突释效应
药物的释放以扩散为主的结构有以下 几种 ：
1．水不溶性包衣膜
如乙基纤维素包制的微囊或小丸就属这 类制剂其释放速度符合Fick’s第一定律：
dM ADKC
dt
L
式中，dM／dt—释放速度；A—面积；D—扩散系数；K—药物在 膜与囊心之间的分配系数；L—包衣层厚度；△C—膜内外药物的
浓度差
若A、L、D、K与△C保持恒定，则释放速度就是常数
❖ 药物的释放符合Higuchi 方程
1
QDSp2AS P t2
假设方程右边除t外都保持恒定，则上式可简化为：
QkH t1/2
式中，kH—常数，即药物的释放量与t1/2成正比
膜控型缓释、控释制剂可获得零级释 药，其释药速度可通过不同性质的聚 合物膜加以控制
其缺点是贮库型制剂中所含药量比常 规制剂大得多，因此，任何制备过程 的差错或损伤都可使药物贮库破裂而 导致毒副作用
生物医学中的药物控释技术
生物医学中的药物控释技术药物控释技术是指将药物在人体或动物体内控制释放的技术。
它能够帮助我们更好地治疗疾病，并减少剂量和频率，同时减少与医疗相关的费用和风险。
药物控释技术有很多种方法。
其中，生物医学中的药物控释技术是一种非常重要的技术，本文将对这种技术做出详细的介绍。
一、什么是生物医学中的药物控释技术？药物控释技术是指将药物在体内控制释放的技术。
其中，生物医学中的药物控释技术是一种非常重要的技术。
生物医学中的药物控释技术可以把药物在人体内控制释放，从而达到控制患者的药物剂量和频率，使患者得到更好的治疗效果。
此外，生物医学中的药物控释技术还可以减少药物对人体的毒副作用，从而减少治疗过程中的风险。
二、生物医学中的药物控释技术的分类生物医学中的药物控释技术有很多种方法，下面将对其分类进行介绍：1.缓释技术：缓释技术是一种延缓药品释放的技术。
缓释技术的特点是使药物量逐渐增多或减少，使药物在人体内形成平稳的浓度，从而达到更好的治疗效果。
2.控制释放技术：控制释放技术是一种通过控制药物的释放速度来调节药物在体内的浓度的技术。
控制释放技术的特点是可以随着时间的推移释放药物，从而达到较好的治疗效果。
3.靶向控释技术：靶向控释技术是一种将药物引导到指定部位的技术。
靶向控释技术的特点是具有靶向性和高效性，药物释放后直接作用于治疗部位，从而达到更好的治疗效果。
4.自组装技术：自组装技术是一种利用药物相互作用自组装的技术。
自组装技术的特点是不需要使用任何复杂的化学试剂或高温条件，从而大大降低了制备成本。
三、生物医学中的药物控释技术的实际应用生物医学中的药物控释技术已经应用于很多领域，下面将对其实际应用进行介绍。
1.癌症治疗：生物医学中的药物控释技术已经应用于癌症治疗。
在癌症治疗过程中，药物的释放速度和量都需要控制，从而更好地控制癌症的发展。
2.心脏病治疗：生物医学中的药物控释技术也广泛应用于心脏病治疗中。
在心脏病治疗过程中，药物释放速度和量都需要加以控制，从而达到更好的治疗效果。
缓释与控释制剂的原理是
缓释与控释制剂的原理是缓释与控释制剂是一种药物制剂，通过特殊的设计和技术，能够在体内以一定的速率释放药物，从而达到持续、稳定的治疗效果。
缓释和控释的原理主要有以下几个方面。
首先，缓释和控释制剂通过调整药物的释放速率来延长药物的作用时间。
传统的即刻释放制剂在进入体内后会迅速释放药物，达到高峰浓度，然后浓度逐渐下降。
而缓释和控释制剂在制备过程中，往往会控制药物释放速率，使药物在体内持续释放，维持较低但持久的血药浓度。
这种持续释放的方式可以使药物在体内一直起作用，减少在一天内多次服药的频率，提高患者用药的便利性。
其次，缓释和控释制剂通过控制药物的释放速率来减少药物浓度的波动。
传统的即刻释放制剂在服药后往往药物浓度会出现急剧的变化，药物浓度波动大。
而缓释和控释制剂在药物进入体内后会以一定的速率释放药物，使药物在体内持续被吸收和代谢，从而减少药物浓度的波动。
这种稳定的药物浓度可以有效减少药物的不良反应，提高治疗效果。
第三，缓释和控释制剂通过控制药物的释放速率来延长药物在体内的滞留时间。
药物在体内的滞留时间越长，药物与靶组织之间的接触时间越长，从而药物在体内的作用时间和效果也会相应增加。
缓释和控释制剂往往采用特殊的控释剂和载体来延缓药物的释放速率，从而延长药物在体内的滞留时间，提高治疗效果。
此外，缓释和控释制剂还可以通过改变药物的物理和化学性质来实现控制释放。
例如，通过改变药物的结晶形态、改变制剂中药物的溶解度、调整药物与控释剂的相互作用等方法，可以影响药物的释放速率。
这些改变可以使药物在体内的释放速率和药物的溶解动力学发生变化，从而实现缓释和控释的效果。
总之，缓释和控释制剂通过调整药物的释放速率、减少药物浓度波动、延长药物在体内的滞留时间等方式，达到持续、稳定的治疗效果。
这种药物制剂能够提高患者用药的便利性、减少药物的不良反应，提高治疗效果，广泛应用于临床治疗中。
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常用的脉冲释放技术包括时控脉冲控释和pH脉冲控释。时控脉冲控释是根据生理周期或疾病发作时间，在特定时间点快速释 放药物。pH脉冲控释则是通过药物在不同pH值环境下表现出不同的溶解度和扩散速率，实现在特定pH值环境下药物的快速 释放。
智能释放技术
智能释放技术是指通过外部刺激或体内环境 变化来控制药物的释放，以达到更好的治疗 效果。这种技术的优点是能够根据患者的个 体差异和病情变化，实现药物的个性评价
评估药物对靶点的作用效果，包括体 外实验和体内实验。
药代动力学评价
研究药物在体内的吸收、分布、代谢 和排泄过程，以评估药物的生物利用 度和药效持续时间。
毒理学评价
对药物进行安全性和毒性的评估，包 括急性毒性、长期毒性、致畸性和致 突变性等。
生产质量控制
确保药物的生产过程符合相关法规和 标准，保证药物的稳定性和安全性。
04 缓释和控释药物的设计与 制备
药物选择与配方优化
药物选择
根据治疗需求选择具有适宜药效 的药物，考虑药物的理化性质、 稳定性、安全性等因素。
配方优化
通过调整药物与辅料的比例、选 择适宜的载体材料等手段，提高 药物的稳定性、降低不良反应， 以达到最佳治疗效果。
药物释放机制与模型
药物释放机制
研究药物在体内的释放过程，包括扩 散、溶蚀、渗透等机制，以实现药物 的缓慢释放。
缓释和控释PPT课件
contents
目录
• 缓释和控释药物概述 • 缓释技术 • 控释技术 • 缓释和控释药物的设计与制备 • 缓释和控释药物的评价与审批 • 未来展望与挑战
01 缓释和控释药物概述
定义与特点
降低服药后副作用和不良影响。
定义：缓释和控释药物是指药物在体内 以缓慢、恒定的速度释放，以达到长时 间的治疗效果。
智能释放技术
智能释放技术是指通过外部刺激或体内环境 变化来控制药物的释放，以达到更好的治疗 效果。这种技术的优点是能够根据患者的个 体差异和病情变化，实现药物的个性评价
评估药物对靶点的作用效果，包括体 外实验和体内实验。
药代动力学评价
研究药物在体内的吸收、分布、代谢 和排泄过程，以评估药物的生物利用 度和药效持续时间。
毒理学评价
对药物进行安全性和毒性的评估，包 括急性毒性、长期毒性、致畸性和致 突变性等。
生产质量控制
确保药物的生产过程符合相关法规和 标准，保证药物的稳定性和安全性。
04 缓释和控释药物的设计与 制备
药物选择与配方优化
药物选择
根据治疗需求选择具有适宜药效 的药物，考虑药物的理化性质、 稳定性、安全性等因素。
配方优化
通过调整药物与辅料的比例、选 择适宜的载体材料等手段，提高 药物的稳定性、降低不良反应， 以达到最佳治疗效果。
药物释放机制与模型
药物释放机制
研究药物在体内的释放过程，包括扩 散、溶蚀、渗透等机制，以实现药物 的缓慢释放。
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目录
• 缓释和控释药物概述 • 缓释技术 • 控释技术 • 缓释和控释药物的设计与制备 • 缓释和控释药物的评价与审批 • 未来展望与挑战
01 缓释和控释药物概述
定义与特点
降低服药后副作用和不良影响。
定义：缓释和控释药物是指药物在体内 以缓慢、恒定的速度释放，以达到长时 间的治疗效果。
缓释与控释技术
适用于需要长时间稳定释放药物的治疗领 域，如高血压、糖尿病等慢性病治疗。
适用于需要减少服药次数的药物制剂。
控释技术适用范围
适用于需要根据病情变化精确控制药物剂量 的治疗领域，如癌症化疗、疼痛管理等。
适用于需要提高药物治疗效果、降低 副作用的药物制剂。
未来发展趋势预测
缓释技术发展趋势
01
研究个体化差异对缓释制剂的影响，实现 个体化治疗。
选择合适剂型
02
根据药物性质、给药途径和患者需求，选择合适的剂型，如片
剂、胶囊、贴剂等。
优化处方设计
03
通过调整药物与辅料的比例、选择合适的粘合剂、填充剂等，
优化处方设计，提高药物的稳定性和缓释效果。
缓释材料选择
1 2 3
天然高分子材料
如明胶、海藻酸钠等，具有良好的生物相容性和 可降解性，适用于口服和局部给药。
原理
通过改变制剂的物理化学性质（如溶 解度、扩散系数等），调控药物在体 内的释放行为，实现药物浓度的平稳 和持久。
发展历程及现状
初期阶段
简单包衣或骨架型制剂，实现基本的缓释 效果。
现代阶段
结合生物技术、纳米技术等，开发智能响 应型控释系统。
发展阶段
引入高分子材料，设计复杂结构，提高缓 释效果和精确度。
缓释与控释技术
目 录
• 缓释与控释技术概述 • 缓释技术 • 控释技术 • 缓释与控释技术比较 • 缓释与控释技术应用实例 • 缓释与控释技术挑战与展望
01 缓释与控释技术概述
定义与原理
定义
缓释技术指药物或其他活性成分从制 剂中缓慢释放，以保持长时间稳定的 有效浓度；控释技术则强调对药物释 放速率和量的精确控制。
工艺参数优化
适用于需要减少服药次数的药物制剂。
控释技术适用范围
适用于需要根据病情变化精确控制药物剂量 的治疗领域，如癌症化疗、疼痛管理等。
适用于需要提高药物治疗效果、降低 副作用的药物制剂。
未来发展趋势预测
缓释技术发展趋势
01
研究个体化差异对缓释制剂的影响，实现 个体化治疗。
选择合适剂型
02
根据药物性质、给药途径和患者需求，选择合适的剂型，如片
剂、胶囊、贴剂等。
优化处方设计
03
通过调整药物与辅料的比例、选择合适的粘合剂、填充剂等，
优化处方设计，提高药物的稳定性和缓释效果。
缓释材料选择
1 2 3
天然高分子材料
如明胶、海藻酸钠等，具有良好的生物相容性和 可降解性，适用于口服和局部给药。
原理
通过改变制剂的物理化学性质（如溶 解度、扩散系数等），调控药物在体 内的释放行为，实现药物浓度的平稳 和持久。
发展历程及现状
初期阶段
简单包衣或骨架型制剂，实现基本的缓释 效果。
现代阶段
结合生物技术、纳米技术等，开发智能响 应型控释系统。
发展阶段
引入高分子材料，设计复杂结构，提高缓 释效果和精确度。
缓释与控释技术
目 录
• 缓释与控释技术概述 • 缓释技术 • 控释技术 • 缓释与控释技术比较 • 缓释与控释技术应用实例 • 缓释与控释技术挑战与展望
01 缓释与控释技术概述
定义与原理
定义
缓释技术指药物或其他活性成分从制 剂中缓慢释放，以保持长时间稳定的 有效浓度；控释技术则强调对药物释 放速率和量的精确控制。
工艺参数优化
缓释与控释制剂制备技术.
半透膜
醋酸纤维素 （乙酰基值39.8%）
聚乙二醇3350
389g
174g 30g
6g 1.5g 93%
7%
丙酮∶水（90∶10） QS
《药物制剂制备工艺与操作》
缓释、控释制剂的体内外评价
释
一、释放度实验
放
二、生物利用度研究
度
三、体内外相关性
测
定
仪
《药物制剂制备工艺与操作》
实训内容：茶碱缓释片的制备
《药物制剂制备工艺与操作》
含义
•缓释制剂系指用药后能在较长时间内持续缓慢释放药 物以达到延长药效目的的制剂。 •其中药物释放主要是一级速度过程。
•控释制剂系指药物从制剂中按一定规律缓慢、恒速释 放，使机体内药物浓度保持相对恒定，体内释药不受 pH影响。 •其体外释放符合零级或接近零级过程。
《药物制剂制备工艺与操作》
【处方】 茶碱
HPMC 共制100片
10g 0.05g
丙烯酸树脂Ⅲ号 1g
硬脂酸镁
0.14g
《药物制剂制备工艺与操作》
制备过程中关键工艺控制点
1、选用丙烯酸树脂应为细粉原料，否则应预先过筛，若粒度 过大，将影响缓释效果。
2、制软材时，胶浆应少量分次加入，迅速混匀制软材。反之 若一次加入，将使丙烯酸树脂溶解，黏度增大，制粒困难； 若胶浆量不足，可补充加入70%乙醇作润湿剂。
《药物制剂制备工艺与操作》
5.渗透泵片—— 格列吡嗪渗透泵片 含药层 格列吡嗪
66g
羟丙甲纤维素 （Mr =60000）
369g
聚乙烯吡咯烷酮
162g
硬脂酸镁
3g
பைடு நூலகம்
格列吡嗪渗透泵片构造示意图
缓释片与控释片的区别
缓释片与控释片的区别
缓释片和控释片区别在于药物的剂型不同，控释片的作用更持续，更平稳。
缓释片是经过特殊的工艺，将药进行独立的包裹，可以延长释放的时间和速度，增加药物药效时间，但是其释放速度比较缓慢，也并不是匀速进行释放。
控释片其药片即是一个特殊的装置，可以定期以预订的速度进行释放药物，使血药浓度能够长时间稳定在有效的药物浓度范围之内，其释放药物时不受任何时间的影响进行匀速释放。
对于老年患者来讲，尤其适用于控释片剂型的使用。
缓释片是可以掰开来服用的，控释片剂型是不能够掰开服用的，必须整片吞服。
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每粒胶囊可装入几片。
二、膜控型缓/控释制剂
3、肠溶膜控释片
此类控释片是药物片心外包肠溶衣，再包上含药的糖衣层而 得，含药糖衣层在胃液内释药，当肠溶衣片心进入肠道后， 衣膜溶解，片心中的药物释放，因而延长了释药时间。
二、膜控型缓/控释制剂
3、肠溶膜控释片
结肠定位的口服缓释制剂是一种肠溶衣膜缓释片或胶囊， 其常用的包衣材料对pH敏感，如用EUDRAGIT L100-55包
一、骨架型缓/控释制剂
（二）、缓控释颗粒压制片
将三种不同释放速度的颗粒混合压片： 明胶为黏合剂制备颗粒； 醋酸乙烯（vinyl acetate）为黏合剂制备的颗粒； 虫胶为黏合剂制备的颗粒（肠液中释放），
一、骨架型缓/控释制剂
（二）、缓控释颗粒压制片
将三种不同释放速度的颗粒混合压片： 明胶颗粒崩解最快， 醋酸乙烯颗粒次之， 虫胶颗粒崩解最慢。
骨架小丸的材料与骨架片的材料相同。
二、膜控型缓/控释制剂
1、微孔膜包衣片
微孔膜控释型通常是用在胃肠道中不溶解的聚合物如醋酸纤 维素、乙基纤维素、乙烯-醋酸乙烯共聚物、聚丙烯酸树脂 等作为膜衣材料，
在包衣材料中加有少量致孔剂物质如PEG、PVP、PVA、月 桂醇硫酸钠、糖、盐等。
二、膜控型缓/控释制剂
一、骨架型缓/控释制剂
（三）、胃内滞留漂浮片
主要材料： 硬脂醇、硬脂酸、十六醇、单硬脂酸甘油酯、蜂蜡等，比重较轻， 易漂浮
另加入HPMC起致孔剂作用， 加入丙烯酸树脂2号，或Eudragit L100，S100等肠溶性材料作为
阻滞剂， 加入月桂醇硫酸钠作难溶性主药的增溶剂或增加制剂的亲水性。
一、溶出原理
Noyes－Whitney方程
dc dt
DS VL
(Cs
C)
dc/dt：溶解速率 D： 扩散系数 S： 药物粒子的表面积 V： 介质体积 L： 扩散层厚度 Cs： 药物的溶解度 C： 药物浓度
一、溶出原理
制成溶解度小的盐或酯 与高分子化合物生成难溶性盐 控制粒径大小： 将药物包藏于溶蚀或亲水性骨架中，调节药物释放。 将药物包裹在可溶解的包衣材料中，通过包衣材料的溶
1、剂量 一般认为上限为0.5-1.0g。 2、pKa、解离度和水溶性 药物溶解度要求的下限为：0.1mg/ml。 3、分配系数 分配系数很低的药物，膜透性较差，应对吸收的影响。
一、影响口服缓/控释制剂设计的因素
4、生物因素 半衰 期: 生物半衰期太短、太长不宜制备成缓释/控释制剂。 半衰期太短，药物剂量必然太大， 药物半衰期太长，本身具有长效性，无须缓释，或缓释后造成
二、缓/控释制剂的特点
对于半衰期短或需频繁给药的药物，可减少给药次数，提高 患者的顺应性，使用方便。如普通制剂服药次数为一天3次， 缓释/控释制剂的服药次数为一天2次或1次。
使血药浓度平稳，避免峰谷现象，降低药物的毒副作用。 可减少用药的总剂量，可用最小剂量达到最大药效。
三、缓释、控释制剂的类型
二、膜控型缓/控释制剂
5、渗透泵片 参见前面所述。
三、植入剂
主要为皮下植入剂，用皮下植入方式给药，药物很容易到 达体循环，另外，应用控释给药方式，释药量较少，释药 速度恒定，释药时间可长达数年。
不足之处：植入时需在局部（多为前臂内侧）作一小切口， 或用特殊注射器将植入剂推入，在药效终了时仍需手术取 出。
一、骨架型缓/控释制剂
（二）、缓控释颗粒压制片
微囊压制片： 以阻滞剂材料为囊材进行微囊化，制成微囊，后压制成片。 小丸压片： 将药物制成小丸，然后压成片剂，最后包薄膜衣。
一、骨架型缓/控释制剂
（三）胃内滞留漂浮片
能漂浮滞留于胃液中，延长了药物在消化道的滞留时间。 一般可在胃内滞留达5-6小时。
一、骨架型缓/控释制剂
（四）、生物粘附片
生物粘附片指有生物粘附性、能粘附于粘膜使药物通过粘膜 吸收达到治疗目的片状制剂。
生物粘附片是由具有生物粘附性的聚合物与药物混合组成片 心，然后由聚合物围成外周，再加覆盖层而成。
一、骨架型缓/控释制剂
（五）、骨架型小丸
采用骨架材料与药物混合，或再加入一些其它成型辅料如 乳糖等，调节释药速率的辅料如PEG类、表面活性剂等， 经适当方法制成的小丸，即为骨架型小丸
2、腊质类骨架片 采用不溶解但可溶蚀的腊质材料为骨架 主要有巴西棕榈腊，硬脂醇、硬脂酸、聚乙二醇等， 常加入一些亲水性致孔剂，以帮助药物释放。
一、骨架型缓/控释制剂
（一）、骨架片
3、不溶性骨架片 材料有聚乙烯、聚氯乙烯、乙基纤维素等。 此类片在整个胃肠道不崩解，释放完药物后骨架从体内排出。
二、扩散原理
利用扩散原理达到缓控释作用的方法包括： 增加粘度、包衣、制成微囊、不溶性骨架片、植入剂、 药树脂、乳剂。
二、扩散原理
包衣： 将药物小丸或片剂用阻滞剂材料包衣。
制成微囊： 微囊膜为半透膜，在胃肠道中，水分可渗透进入囊内， 溶解囊内药物，形成饱和溶液，然后向囊外扩散。
二、扩散原理
制成不溶性骨架片剂： 以不溶性塑料例如无毒聚氯乙烯、聚乙烯、聚甲基丙 烯酸树脂、硅橡胶等制成不溶性骨架片。
增加粘度以减少扩散： 主要用于液体制剂和注射剂。
二、扩散原理
制成植入剂： 植入剂为固体灭菌制剂。 药物释放可分为：膜通透控释、骨架扩散、骨架溶蚀等。 用外科手术，埋藏于皮下，药效可达数月甚至数年，例如
孕激素的植入剂。
ห้องสมุดไป่ตู้
二、扩散原理
制成药树脂： 阳离子交换树脂与有机胺药物的盐交换，或阴离子交换树脂 与有机羧酸盐或磺酸盐交换，即成药树脂，药树脂外面还可 以包衣，制成混悬型缓释制剂。
三、植入剂
改进的Norplant-II，由管型改为药物微晶与硅橡胶 骨架的均匀混合物小棒，药物与硅橡胶的比例1；1。
两根为一组，总药量为140mg，每根70mg主药。
三、植入剂
我国制备的Sino- Norplant，同Norplant-II，为两 根，总剂量150mg。
三、植入剂
生物降解性聚合物制备的球形植入剂的主要材料有： 聚乳酸、乳酸-乙醇酸共聚物（PLA-PGA）、聚原酸 酯、甲壳素、谷丙酸多肽等。
制成乳剂； 对于水溶性的药物，制成W/O型乳剂，有长效作用。
三、溶蚀与扩散、溶出结合
药物溶于聚合物骨架中，聚合物骨架在溶涨扩散、药物 溶出的过程中，骨架逐渐变小，药物的释放过程。
四、渗透压原理
利用渗透压原理制备成的控释制剂，基本可达零级释放。
四、渗透压原理
原理：
片心由水溶性药物和水溶性聚合物及渗透压发生剂组成。 外面包上半透膜薄膜衣， 片面或双面用激光打孔仪打孔。
缓释与控释技术
张烜 北京大学 药剂学系
第一节 概述 定义
缓释制剂
指用药后能在较长时间内持续释放药物以 达到长效作用的制剂，药物释放主要是一 级速度过程。
控释制剂
控释制剂是指在预定的时间内药物以零级 或接近零级速度释放药物的制剂。
缓释控释制剂
口服给药 经皮给药
注射给药
固体制剂 液体制剂
二、缓/控释制剂的特点
（2）、使血药浓度平稳，避免峰谷现象，有利于降低药 物的毒副作用。
（3）、可减少用药的总剂量，可用最小剂量达到最大药 效。
三、缓释、控释制剂的类型
（3）、渗透泵型控释片 （4）、植入式缓/控释制剂 （5）、透皮给药系统 （6）、脉冲给药系统
一、影响口服缓/控释制剂设计的因素
四、渗透压原理
原理：
水通过半透膜进入片心，使药物溶解至饱和，渗透压 约4000-5000kPa，
体液渗透压为760kPa， 由于渗透压差导致药物溶液从激光小孔中逐渐流出，
达到控释目的。
模型图有两类 释药小孔
半透膜
含药片心
可推动隔膜
药物
膨胀室
第三节 缓/控释制剂的设计
一、影响口服缓/控释制剂设计的因素
解调整药物的释放。
一、溶出原理
制成溶解度小的盐或酯 如青霉素的普鲁卡因盐，药效比青霉素钾盐显著延长； 醇类药物经酯化后，水溶性减小，药效延长，如睾丸素丙酸酯 油溶液，肌肉注射后水解成母体药物，药效延长2-3倍。
一、溶出原理
与高分子化合物生成难溶性盐 如鞣酸与生物碱药物可形成难溶性盐，其药效比母体化
植入制剂 微球
缓释制剂 Sustained-release preparations
指在规定释放介质中，按要求缓慢非恒速释放药物，与其 相应的普通制剂相比，给药频率有所减少或减少一半，且 能显著增加患者的顺应性的制剂。
控释制剂 Controlled-release preparations
指在规定释放介质中，按要求缓慢恒速或接近恒速释放药物， 与其相应的普通制剂相比，给药频率有所减少或减少一半，控 释制剂血药浓度更加平稳，且能显著增加患者顺应性的制剂。
1、凝胶骨架片
主要骨架材料为羟丙基甲基纤维素（HPMC），其规格约为 4000cPa.s以上，常用的HPMC有K4M（4000 cPa.s）和K15M （15000 cPa.s）。
HPMC遇水后形成凝胶，药物释放速度取决于药物通过凝胶层 的速度，或凝胶层溶蚀的速度。
一、骨架型缓/控释制剂
（一）、骨架片
三、植入剂
植入剂的释药机制：膜控型、骨架型、渗透压驱动释 放型，主要用于避孕、治疗关节炎、治疗糖尿病如胰 岛素给药系统等。
三、植入剂
左旋十八甲基炔诺酮植入剂（ Norplant ）： 采用美国Dow Corning公司的医用硅橡胶，管长34mm，
外径2.4mm，内径1.57mm，内装主药36mg，两端用硅 橡胶黏合剂封固，放在水蒸气罩内24h，使粘结，经环氧 乙烷灭菌即得。共6根。
二、膜控型缓/控释制剂
3、肠溶膜控释片
此类控释片是药物片心外包肠溶衣，再包上含药的糖衣层而 得，含药糖衣层在胃液内释药，当肠溶衣片心进入肠道后， 衣膜溶解，片心中的药物释放，因而延长了释药时间。
二、膜控型缓/控释制剂
3、肠溶膜控释片
结肠定位的口服缓释制剂是一种肠溶衣膜缓释片或胶囊， 其常用的包衣材料对pH敏感，如用EUDRAGIT L100-55包
一、骨架型缓/控释制剂
（二）、缓控释颗粒压制片
将三种不同释放速度的颗粒混合压片： 明胶为黏合剂制备颗粒； 醋酸乙烯（vinyl acetate）为黏合剂制备的颗粒； 虫胶为黏合剂制备的颗粒（肠液中释放），
一、骨架型缓/控释制剂
（二）、缓控释颗粒压制片
将三种不同释放速度的颗粒混合压片： 明胶颗粒崩解最快， 醋酸乙烯颗粒次之， 虫胶颗粒崩解最慢。
骨架小丸的材料与骨架片的材料相同。
二、膜控型缓/控释制剂
1、微孔膜包衣片
微孔膜控释型通常是用在胃肠道中不溶解的聚合物如醋酸纤 维素、乙基纤维素、乙烯-醋酸乙烯共聚物、聚丙烯酸树脂 等作为膜衣材料，
在包衣材料中加有少量致孔剂物质如PEG、PVP、PVA、月 桂醇硫酸钠、糖、盐等。
二、膜控型缓/控释制剂
一、骨架型缓/控释制剂
（三）、胃内滞留漂浮片
主要材料： 硬脂醇、硬脂酸、十六醇、单硬脂酸甘油酯、蜂蜡等，比重较轻， 易漂浮
另加入HPMC起致孔剂作用， 加入丙烯酸树脂2号，或Eudragit L100，S100等肠溶性材料作为
阻滞剂， 加入月桂醇硫酸钠作难溶性主药的增溶剂或增加制剂的亲水性。
一、溶出原理
Noyes－Whitney方程
dc dt
DS VL
(Cs
C)
dc/dt：溶解速率 D： 扩散系数 S： 药物粒子的表面积 V： 介质体积 L： 扩散层厚度 Cs： 药物的溶解度 C： 药物浓度
一、溶出原理
制成溶解度小的盐或酯 与高分子化合物生成难溶性盐 控制粒径大小： 将药物包藏于溶蚀或亲水性骨架中，调节药物释放。 将药物包裹在可溶解的包衣材料中，通过包衣材料的溶
1、剂量 一般认为上限为0.5-1.0g。 2、pKa、解离度和水溶性 药物溶解度要求的下限为：0.1mg/ml。 3、分配系数 分配系数很低的药物，膜透性较差，应对吸收的影响。
一、影响口服缓/控释制剂设计的因素
4、生物因素 半衰 期: 生物半衰期太短、太长不宜制备成缓释/控释制剂。 半衰期太短，药物剂量必然太大， 药物半衰期太长，本身具有长效性，无须缓释，或缓释后造成
二、缓/控释制剂的特点
对于半衰期短或需频繁给药的药物，可减少给药次数，提高 患者的顺应性，使用方便。如普通制剂服药次数为一天3次， 缓释/控释制剂的服药次数为一天2次或1次。
使血药浓度平稳，避免峰谷现象，降低药物的毒副作用。 可减少用药的总剂量，可用最小剂量达到最大药效。
三、缓释、控释制剂的类型
二、膜控型缓/控释制剂
5、渗透泵片 参见前面所述。
三、植入剂
主要为皮下植入剂，用皮下植入方式给药，药物很容易到 达体循环，另外，应用控释给药方式，释药量较少，释药 速度恒定，释药时间可长达数年。
不足之处：植入时需在局部（多为前臂内侧）作一小切口， 或用特殊注射器将植入剂推入，在药效终了时仍需手术取 出。
一、骨架型缓/控释制剂
（二）、缓控释颗粒压制片
微囊压制片： 以阻滞剂材料为囊材进行微囊化，制成微囊，后压制成片。 小丸压片： 将药物制成小丸，然后压成片剂，最后包薄膜衣。
一、骨架型缓/控释制剂
（三）胃内滞留漂浮片
能漂浮滞留于胃液中，延长了药物在消化道的滞留时间。 一般可在胃内滞留达5-6小时。
一、骨架型缓/控释制剂
（四）、生物粘附片
生物粘附片指有生物粘附性、能粘附于粘膜使药物通过粘膜 吸收达到治疗目的片状制剂。
生物粘附片是由具有生物粘附性的聚合物与药物混合组成片 心，然后由聚合物围成外周，再加覆盖层而成。
一、骨架型缓/控释制剂
（五）、骨架型小丸
采用骨架材料与药物混合，或再加入一些其它成型辅料如 乳糖等，调节释药速率的辅料如PEG类、表面活性剂等， 经适当方法制成的小丸，即为骨架型小丸
2、腊质类骨架片 采用不溶解但可溶蚀的腊质材料为骨架 主要有巴西棕榈腊，硬脂醇、硬脂酸、聚乙二醇等， 常加入一些亲水性致孔剂，以帮助药物释放。
一、骨架型缓/控释制剂
（一）、骨架片
3、不溶性骨架片 材料有聚乙烯、聚氯乙烯、乙基纤维素等。 此类片在整个胃肠道不崩解，释放完药物后骨架从体内排出。
二、扩散原理
利用扩散原理达到缓控释作用的方法包括： 增加粘度、包衣、制成微囊、不溶性骨架片、植入剂、 药树脂、乳剂。
二、扩散原理
包衣： 将药物小丸或片剂用阻滞剂材料包衣。
制成微囊： 微囊膜为半透膜，在胃肠道中，水分可渗透进入囊内， 溶解囊内药物，形成饱和溶液，然后向囊外扩散。
二、扩散原理
制成不溶性骨架片剂： 以不溶性塑料例如无毒聚氯乙烯、聚乙烯、聚甲基丙 烯酸树脂、硅橡胶等制成不溶性骨架片。
增加粘度以减少扩散： 主要用于液体制剂和注射剂。
二、扩散原理
制成植入剂： 植入剂为固体灭菌制剂。 药物释放可分为：膜通透控释、骨架扩散、骨架溶蚀等。 用外科手术，埋藏于皮下，药效可达数月甚至数年，例如
孕激素的植入剂。
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二、扩散原理
制成药树脂： 阳离子交换树脂与有机胺药物的盐交换，或阴离子交换树脂 与有机羧酸盐或磺酸盐交换，即成药树脂，药树脂外面还可 以包衣，制成混悬型缓释制剂。
三、植入剂
改进的Norplant-II，由管型改为药物微晶与硅橡胶 骨架的均匀混合物小棒，药物与硅橡胶的比例1；1。
两根为一组，总药量为140mg，每根70mg主药。
三、植入剂
我国制备的Sino- Norplant，同Norplant-II，为两 根，总剂量150mg。
三、植入剂
生物降解性聚合物制备的球形植入剂的主要材料有： 聚乳酸、乳酸-乙醇酸共聚物（PLA-PGA）、聚原酸 酯、甲壳素、谷丙酸多肽等。
制成乳剂； 对于水溶性的药物，制成W/O型乳剂，有长效作用。
三、溶蚀与扩散、溶出结合
药物溶于聚合物骨架中，聚合物骨架在溶涨扩散、药物 溶出的过程中，骨架逐渐变小，药物的释放过程。
四、渗透压原理
利用渗透压原理制备成的控释制剂，基本可达零级释放。
四、渗透压原理
原理：
片心由水溶性药物和水溶性聚合物及渗透压发生剂组成。 外面包上半透膜薄膜衣， 片面或双面用激光打孔仪打孔。
缓释与控释技术
张烜 北京大学 药剂学系
第一节 概述 定义
缓释制剂
指用药后能在较长时间内持续释放药物以 达到长效作用的制剂，药物释放主要是一 级速度过程。
控释制剂
控释制剂是指在预定的时间内药物以零级 或接近零级速度释放药物的制剂。
缓释控释制剂
口服给药 经皮给药
注射给药
固体制剂 液体制剂
二、缓/控释制剂的特点
（2）、使血药浓度平稳，避免峰谷现象，有利于降低药 物的毒副作用。
（3）、可减少用药的总剂量，可用最小剂量达到最大药 效。
三、缓释、控释制剂的类型
（3）、渗透泵型控释片 （4）、植入式缓/控释制剂 （5）、透皮给药系统 （6）、脉冲给药系统
一、影响口服缓/控释制剂设计的因素
四、渗透压原理
原理：
水通过半透膜进入片心，使药物溶解至饱和，渗透压 约4000-5000kPa，
体液渗透压为760kPa， 由于渗透压差导致药物溶液从激光小孔中逐渐流出，
达到控释目的。
模型图有两类 释药小孔
半透膜
含药片心
可推动隔膜
药物
膨胀室
第三节 缓/控释制剂的设计
一、影响口服缓/控释制剂设计的因素
解调整药物的释放。
一、溶出原理
制成溶解度小的盐或酯 如青霉素的普鲁卡因盐，药效比青霉素钾盐显著延长； 醇类药物经酯化后，水溶性减小，药效延长，如睾丸素丙酸酯 油溶液，肌肉注射后水解成母体药物，药效延长2-3倍。
一、溶出原理
与高分子化合物生成难溶性盐 如鞣酸与生物碱药物可形成难溶性盐，其药效比母体化
植入制剂 微球
缓释制剂 Sustained-release preparations
指在规定释放介质中，按要求缓慢非恒速释放药物，与其 相应的普通制剂相比，给药频率有所减少或减少一半，且 能显著增加患者的顺应性的制剂。
控释制剂 Controlled-release preparations
指在规定释放介质中，按要求缓慢恒速或接近恒速释放药物， 与其相应的普通制剂相比，给药频率有所减少或减少一半，控 释制剂血药浓度更加平稳，且能显著增加患者顺应性的制剂。
1、凝胶骨架片
主要骨架材料为羟丙基甲基纤维素（HPMC），其规格约为 4000cPa.s以上，常用的HPMC有K4M（4000 cPa.s）和K15M （15000 cPa.s）。
HPMC遇水后形成凝胶，药物释放速度取决于药物通过凝胶层 的速度，或凝胶层溶蚀的速度。
一、骨架型缓/控释制剂
（一）、骨架片
三、植入剂
植入剂的释药机制：膜控型、骨架型、渗透压驱动释 放型，主要用于避孕、治疗关节炎、治疗糖尿病如胰 岛素给药系统等。
三、植入剂
左旋十八甲基炔诺酮植入剂（ Norplant ）： 采用美国Dow Corning公司的医用硅橡胶，管长34mm，
外径2.4mm，内径1.57mm，内装主药36mg，两端用硅 橡胶黏合剂封固，放在水蒸气罩内24h，使粘结，经环氧 乙烷灭菌即得。共6根。