超声透皮给药

超声透皮给药
超声透皮，即超生促渗，也称超声药 物透入疗法、是指利用超声波促进药物经 皮或粘膜吸收。
皮肤具有特殊的屏障功能，能够有效的限 制与外界环境的交换以及外源复合物的渗透。 然而，皮肤又是许多药物的主要给药的主要途 径。经皮给药的方式有很多优点： （1）减少肝脏的降解： （2）血浆浓度稳定； （3）不会被消化道降解（如多肽类药物中的胰 岛素）
超声促渗的作用机制
关于超声促渗的作用机制历来阐述较 多 ,对发挥主要作用的机制说法各执一词 ,目 前认为超声波可能通过热效应、机械效应、 空化效应和辐射压力来促进皮肤渗透性的 增加。
1.热效应
超声在介质中传播时均可显著的产热 ,产热过程即是机械能 在介质中转变成热能的能量转换过程。产热程度与强度呈正相 关 ,与频率呈负相关 ,即强度越大产热越大 ,Asano 等在暴露于高 频超声波(1 MHz ,1～2 W/ cm2,持续模式)的小鼠皮下放置温度探 针 ,发现强度为 1 W/ cm2时温度为 6 ℃;强度为 2 W/ cm2时温度 为 11 ℃,同时伴有皮肤的损伤;频率越高 ,穿透越浅 ,吸收越多 ,产 热越高。此外 ,探头的移动与否、偶合剂的不同形式对产热程度 均有影响。热效应是高频超声使皮肤渗透性增加的主要影响因 素高频超声 ( 1～3MHz) 使用冷却系统后很多分子量1 3 8～781 KD的分子(叠氮胸腺嘧啶、地高辛、氢化可的松、 D - 甘露醇、 雌二醇、水杨酸)经皮渗透率没有显著的增加 ,但热效应对低频 超声促渗的影响不大 。
药物在不同频率的超声波导入下的 促渗效果比较(体外实验)
雌二醇 皮质酮 水杨酸
超声(20 kHz)导入促渗倍数
3
80
400*
超声(1 MHz)导入促渗倍数
13
4
-
超声(2 MHz)导入促渗倍数
-
-
无明显促进作用

超声(10 MHz)导入促渗倍数
-
-
4
超声(16 MHz)导入促渗倍数
-
-
2.5
大分子物质如胰岛素和低分子量肝素 经皮渗透增加的更明显 ,超声波并没有破坏 这些药物的生物活性 ,这些经皮渗透入体内 的药物在体内显示了它们的生物活性 ,如胰 岛素的降血糖作用和低分子量肝素的抗凝 作用。以上研究结果表明低频超声对提高 皮肤渗透性的意义 ,目前 ,低频超声促渗技术 的研究被广泛应用于临床。
超声透皮给药似乎遇到了阻碍，然而， 1995年，动物实验证实 ,利用低频超声波能 够促进具有生物活性的大分子渗透 ,明确了 频率是超声促渗的一个主要参数，自此开 始了对低频超声促渗的研究。
研究发现低频超声(20～100 kHz) 在促进 经皮运输上更有效 ,Tachibana第1 个在无毛小鼠 身上用 48 kHz的超声波经皮导入胰岛素 5 min , 导致血糖明显下降了 80 %。Tezel等通过测定离 体猪皮导电性来测定猪皮的渗透性 ,发现低频 超声(20 kHz左右)比高频超声更能提高渗透性 , 同时发现在特定的频率下强度需要高于一定的 强度(即阈强度)才能显著提高渗透性。在无毛 小鼠和人体 ,20 kHz超声波能够使葡萄糖的经皮 渗透比对照组提高 100倍。
然而，如何才能建立广泛的经皮给药， 一直是经皮给药的研究目标，但是传统的 化学促进剂不能让高分子量得物质穿透皮 肤。20世纪60年代，利用超声作为物理促 进剂的经皮给药技术——超声促渗技术，开 始广泛的运用于运动医学。
超声透皮给药的发展历史
首先被研究用于经皮给药的是高频超声 （1~3MHz），至今高频超声仍被用于治疗中，表皮 的外层角质层是药物经皮渗透的主要屏障 ,最初的 想法是用高频超声在这层皮肤上聚集超声能 ( ultrasonic energy),但疗效并不确切。临床研究发现 在运动医学中使用高频超声（频率为 1～3 MHz、强 度为 1～2 W/ cm2,治疗时间为 5～10 min ,采用持续 或脉冲模式)促渗技术治疗疼痛 ,治疗组与对照组没 有显著差异。20 世纪 80 年代 ,体外研究证明超声波 能够促进多种药物经皮吸收 ,然而 ,相反的研究结果 表明超声波对皮肤渗透性的影响轻微 ,甚至无影响。
2.空化效应
空化就是声致气泡各种形式的活性 ,在液体介质中很容易发生空化现象。 在负性期 ,气泡增大接近它们的平衡半径;在正性期 ,压力增大 ,引起气泡半径 的减小(有时候是剧烈的减少) 。一旦气泡发生内爆 ,局部温度可以升高到几千 摄氏度。气泡增减和气泡的寿命依赖于超声的参数(声压的幅度 , 环境压力 ,频 率 ,液体特性 ,液体中溶解气体的存在) 。液体介质中空化现象以稳态和瞬态两 种形式存在。稳态空化是指那些在平衡半径 Rr 附近振动多次的气泡〔平衡半 径的单位μm ,Rr与频率F ( kHz)有关 : F ×Rr =3 000 ,即频率是 1 MHz 时平衡半径 是 3μm ,频率是 20 kHz时平衡半径是 150μm〕 ,这些气泡在振动过程中伴随着 一系列二阶现象发生 ,包括辐射力和微声流 ,后者可使振动气泡表面处存在很 高的速度梯度和黏滞应力 ,足以对该处的细胞和生物大分子产生生物效应 ,活 体组织主要是这种气泡。瞬态空化存在的时间非常短 ,在这个过程中 ,空化核 迅速膨胀 ,随即又突然收缩以至崩溃发生内爆 ,产生冲击波 ,使处于空化中心的 细胞等生物体都会受到严重的损伤乃至破坏。空化现象可能在细胞和组织存 在 ,并对细胞和组织造成一定影响。扫描电镜显示超声波(1. 1 MHz ,1. 5 W/ cm2)辐照后人皮肤角质层表面有直径1～3mm的小凹陷 ,在超声波
( 1MHz ,4. 3W/ cm2)辐照的无毛小鼠皮肤上也见到了直径5～1 5 mm溃疡形成的小凹陷 。这种“小凹陷”( pit ) 在20 kHz超声波 照射下的铝箔表面也可以见到[ 12 ]可通过测量小凹陷来测定空 化现象 ,小凹陷的数量与强度呈正相关 ,与探头到皮肤之间的距 离呈负相关。扫描电镜能显示超声辐照过的活体小鼠皮肤角质 层表面直径有 100～150μm 的损害[ 13 ],与20 kHz时稳态空化的 气泡大小相符 ,在该研究中还发现人离体皮肤毛囊基底有轻微改 变。在研究鱼皮时发现 ,细胞膜破裂、细胞间和胞质内形成空 泡 ,而皮内的温度没有明显的升高[ 14 ]。介质除去空气后 ,超声 波照射未发现这些损害 ,提示空化是主要的作用机制。然而 ,这 还不能证明人体角质层内存在空化现象。理论上人体皮肤角质 层存在空化现象 ,因为角质层溶解了氧气和氮气 ,且角质细胞间 有腔隙 ,空化现象在 5μm 直径的汗水和皮脂腺导管中都可能存 在。