超声透皮给药
超声治疗的临床应用(药物导入篇)
超声直流电药物导入沈阳市赛镝医疗器械有限公司2014-01-01 什么是超声“药物导入”（靶向给药）治疗在超声波治疗的同时利用超声作用直接将治疗药物穿过完整的皮肤进入体内而产生局部和全身疗效的治疗方法。
简而言之是超声波治疗与超声透皮给药相结合的联合治疗。
其治疗作用：1、超声波治疗；2、超声把药物经皮肤这个特殊通道进入体内产生的，区别于口服、肌注、静脉滴注等给药方法，是第三种给药途径。
超声“药物导入”（靶向给药）治疗在临床使用上的作用特点1、无肝脏首过效应，药物直达病灶部位2、药效稳定、持久3、无血药浓度峰谷现象4、无痛苦、无创伤、安全、方便5、温热理疗超声“药物导入”（靶向给药）治疗的安全性超声波是一种机械波，对人体无创、无毒、无辐射，安全无副作用。
超声“药物导入”（靶向给药）治疗的临床应用临床上主要应用于儿科（腹泻、肺炎、遗尿、厌食等）、肝病科（甲乙肝、脂肪肝等）、骨科（颈腰椎病、肩周炎、关节炎、软组织损伤、股骨头坏死、骨折后愈合等）、妇科（附件炎、盆腔炎、痛经、月经不调）、中医全科等。
超声“药物导入”（靶向给药）治疗的原理超声波可以提高生物膜、毛孔的通透性。
超声波作用前，毛孔为50μm 左右；超声波作用后毛孔扩大到110μm左右，而药物分子大小为80μm左右。
另外，通过温热效应和促渗剂（水化剂、角质层剥离剂）的应用对皮肤进行预处理，增加皮肤的通透性；通过机械效应“内按摩”产生允许生物大分子药物通过的生物孔道。
人为造成药物通过的直接通道，使药物顺利通过。
通过以上方法的协同作用促进了药物向体内的有效转运。
并结合中医经络理论，通过对相应穴位的刺激达到疏通经络、行气活血、扶正祛邪及提高人体免疫能力的功效，超声波的理疗和扩张毛孔促进药物透入的双重功效实现了“1+1＞2效应”。
超声“药物导入”（靶向给药）治疗的临床效果超声导入治疗的治疗范围，不仅取决于透入的药物和透入的部位（在这里超声导入治疗作用类似与注射器，治疗范围取决于药物），还具有温热理疗功能。
超声波透皮给药靶向治疗小儿支气管肺炎疗效观察
１ ． １ 一 般 资 料 选 择 我 院儿 科 ２ ０ １ ４年 ７月 至 有报道 指 出 ， ｌ ｂＪ Ｌ 支气管肺炎 是致使 婴幼儿时期发 生 死 亡 的 主 要 原 因 之 一 。 在 该 病 的 治 疗 过 程 中 ， ２ ０ １ ５ 年ｌ ０ 月 收治 的 １ ０ ０ 例 支气 管肺 炎 患 儿 。 纳入 标 主 要 以保 持 呼 吸 道 畅通 、 改善通气为主 ， 临 床上 多 以 准 ： ①符合Ｕｂ Ｊ Ｌ 内科学》 】 中有关支气管肺炎 的诊 断 沐舒坦 静脉推 注给药 、 雾 化 吸人 给 药 的方 式 予 以治 标 准 ， 并 经过 ｘ线 片检测 确 诊 ； ② 临床 症状 均 有 咳嗽 ，
疗ｐ 。在 近 年 来 ， 超 声 波 电 导 透 皮 给 药 的 方 式 逐 渐 其 余伴 有 发 热 、 呼 吸 困难 、 肺部 湿 哕音 ； ③ 患儿 家 属 同
得到广泛的应用 ， 该方式是一种药物促渗新技术 ， 是 意 患 儿 参 与 此 次 研 究 。排 除对 本 研 究 所 使 用 药 物过 基 于传 统 给 药 概 念 上 的又 一 重 大 突 破 ］ 。但 临床 上 敏 者 和 伴 有 心 、 肝、 肾等 脏 器 功 能异 常 的患 儿 。按 随 关 于 沐 舒 坦 经 超 声 波 透 皮 给 药 的 相关 报 道 较少 。本 机 数表 法分 为 观察 组 和对 照组 ， 每组 ５ ０ 例 。观察 组 中 研 究 将 沐 舒 坦 经 超 声 波 电导 透 皮 给 药 的 方 式应 用 于 男 性 ２ ９ 例， 女性 ２ ｌ 例； 年龄 １ ． ５ ～ ８ 岁， 平均（ ５ ． ４ ３ ＋ ０ ． ３ ６ ）
・
临床 经 验 ・
超声波透皮给药靶 向治疗ｄ ｘ Ｊ Ｌ 支气管肺炎疗效 观察
超声透皮给药
超声透皮给药似乎遇到了阻碍，然而，
1995年，动物实验证实 ,利用低频超声波能 够促进具有生物活性的大分子渗透 ,明确了 频率是超声促渗的一个主要参数，自此开 始了对低频超声促渗的研究。
研究发现低频超声(20～100 kHz) 在促进 经皮运输上更有效 ,Tachibana第1 个在无毛小鼠 身上用 48 kHz的超声波经皮导入胰岛素 5 min , 导致血糖明显下降了 80 %。Tezel等通过测定离 体猪皮导电性来测定猪皮的渗透性 ,发现低频 超声(20 kHz左右)比高频超声更能提高渗透性 ,
2.空化效应
空化就是声致气泡各种形式的活性 ,在液体介质中很容易发生空化现象。 在负性期 ,气泡增大接近它们的平衡半径;在正性期 ,压力增大 ,引起气泡半径 的减小(有时候是剧烈的减少) 。一旦气泡发生内爆 ,局部温度可以升高到几千 摄氏度。气泡增减和气泡的寿命依赖于超声的参数(声压的幅度 , 环境压力 ,频 率 ,液体特性 ,液体中溶解气体的存在) 。液体介质中空化现象以稳态和瞬态两 种形式存在。稳态空化是指那些在平衡半径 Rr 附近振动多次的气泡〔平衡半 径的单位μm ,Rr与频率F ( kHz)有关 : F ×Rr =3 000 ,即频率是 1 MHz 时平衡半径 是 3μm ,频率是 20 kHz时平衡半径是 150μm〕 ,这些气泡在振动过程中伴随着 一系列二阶现象发生 ,包括辐射力和微声流 ,后者可使振动气泡表面处存在很 高的速度梯度和黏滞应力 ,足以对该处的细胞和生物大分子产生生物效应 ,活 体组织主要是这种气泡。瞬态空化存在的时间非常短 ,在这个过程中 ,空化核 迅速膨胀 ,随即又突然收缩以至崩溃发生内爆 ,产生冲击波 ,使处于空化中心的 细胞等生物体都会受到严重的损伤乃至破坏。空化现象可能在细胞和组织存 在 ,并对细胞和组织造成一定影响。扫描电镜显示超声波(1. 1 MHz ,1. 5 W/ cm2)辐照后人皮肤角质层表面有直径1～3mm的小凹陷 ,在超声波
中药延胡索超声体外经皮给药实验分析
世界中医药 2015年11月 第10卷·787·功能超声治疗仪对小白鼠进行体外透皮实验，超声强度设置为0.1W/cm ²，频率设置为300-1400KHz，分别在5、10、15、20min 时对皮肤进行固定接触，并连续输出20min。
采用高效液相色谱法[2]对红花乳膏中的羟基红花黄色素A 的含量进行测定，并进行统计。
1.3观察指标分别记录5、10、15、20min 以及连续输出20min 时的观察组和对照组的羟基红花黄色素A 的渗透量；并观察羟基红花黄色素A 的渗透量在不同超声频率（300-1400 KHz）中的情况。
1.4数据处理以SPSS18.0软件处理数据，计量资料用（均数±标准差）表示，T 检验比较。
P＜0.05为差异具有统计学意义。
2 结果（1）观察组不同时间段的羟基红花黄色素A 的渗透量明显高于对照组，P<0.05。
详见表1。
（2）超声频率在900 KHz 和1000 KHz 时羟基红花黄色素A 的渗透量分别为（122.5±4.8）μg/cm 和（129.6±5.2）μg/cm，明显高于其他频率时的渗透量，P<0.05。
表1.两组不同时间段羟基红花黄色素A 的渗透量比较[（ χ±S），μg/cm] 组别 5min 10min 15min 20min 连续20min 观察组 7.5±0.8* 47.6±4.5* 69.5±4.6* 90.2±7.4* 136.8±10.3 对照组 0 18.7±3.4* 33.7±5. 44.5±6.6 0注： *：与对照组比较，差异具有统计学意义，P<0.05。
3 讨论红花具有活血通经、祛淤止痛的功效，其药物制剂在临床上运用十分广泛，其中中药红花乳膏可治疗各种静脉曲张、末梢神经炎、血液循环障碍、腿脚麻木或青紫等淤血症，且经皮给药可以有效避免肝脏损伤和胃肠道破坏。
低频超声导入法透皮给药研究进展
被 动 扩散 系 数 与油水 分 配 系数有 关 ，但在 低 频超 声 波 作 用 下 ，药 物 的 渗透 系 数 并 不 与 药 物 的 亲脂 性 成 比
例 。两者 缺 少相 关 性说 明低频 超 声促 渗 的药 物主 要 不
物 大分 子药 物 ，在 一般 促 渗 方法 无效 的情况 下 ，低 频 超 声 都 有 明显 的 作 用 ，有 的 完 全 能 达 到 临 床 治 疗 需 要 。本 文就 低 频 超 声波促 透机 制 、数 学 定量 模 型 、对
Ｔ ｎ［ ａ ｇ］ ６ 等用多孔路径理论描述 了亲水性药物在低 频超声下的透皮转运。低频超声促进皮肤渗透的机制 有 ：（） 大 皮 肤 有 效 孔 径 ；（） 生 更 多 的孔 或 是 减 １增 ２产
少 孔 的扭 曲程 度 。亲水 性 药物 在 水性 通道 中 的扩散 系 数 要 比在有 序 脂 质区 的扩 散 系数 高很 多 ，同 时透过 水 性 通道 的路 程 比通 过脂 质 双 分子 层 短 ，因 此药 物通 过
皮肤的安全性和实际应 用等对其作一介绍和讨论 。
１ 低 频 超声 波促 进 药 物透 皮 吸收 的机 制
高
、
１２ 皮 肤结构 改 变而 导 致皮 肤 固有 的扩 散 系数提 ．
药物透 皮 转运大 多须 通过 角质 层脂 质 区 ，药物 的
离 子 电 渗 （ ｎｏ ｈ ｓｓ 、电致 ｉ ｔ ｐ ｏ ｅ ｉ） ｏ ｒ
Ｉ三 Ｉ
軎 孔 （ｅｔｐｒｉ）超 促 （ ｏｏ ｈｒ ｉ Ｉ 眚 法ｅｃｏｏ ｔｎ 声 渗ｐ ｎｒ ｏ ｓ， Ｉ ｒ ａｏ 、 ｈ ｐ ｅｓ
超声药物透入治疗操作流程
超声药物透入治疗操作流程
超声药物透入治疗，也称为超声介导的药物递送，是一种利用超声波技术将药物有效地输送到体内深层病变区域的方法。
以下是超声药物透入治疗的一般操作流程：
1. 患者准备：患者需要在操作前进行必要的准备，例如清洁治疗区域，穿戴手术衣和无菌手套等。
2. 超声引导：使用超声波探头在治疗区域进行定位和引导。
超声波可以提供实时的图像，帮助医生准确定位病变区域。
3. 药物制备：准备需要使用的药物，如溶液或胶体。
根据病情和治疗需求，医生会根据患者的具体情况进行药物制备。
4. 皮肤准备：在治疗区域的皮肤上涂抹透明导电剂，可以提高超声波的传导效果，增加治疗的准确性。
5. 超声透入治疗：医生使用超声引导下的导入设备，将药物逐渐注射到病变区域。
超声波的作用可使药物更容易透过组织，达到病变部位。
6. 监测和调整：在治疗过程中，医生会实时监测超声图像，确保药物的输送过程准确无误。
根据需要，医生可能会进行剂量调整。
7. 治疗结束：治疗完成后，医生会观察患者的反应和病情变化。
患者可能需要进行相关的后续处理和随访。
需要注意的是，超声药物透入治疗的操作流程可能会因不同的医疗机构、病情和药物递送方式的不同而略有差异。
因此，在实际操作中，医生应根据患者情况进行个体化的治疗方案。
超声透皮给药研究进展
超 声透皮 给药研 究进展
谢 菡 ， 葛卫 红 ， 峰 于
（ ． 京 市 中国 药科 大 学 ， 苏 南京 １南 江 ２ ０ ０ ；． 京 大 学 附属 鼓 楼 医 院 药剂 科 ， 苏 南京 １０ ０ ２南 江 ２００ ） １０ ０
更佳 １ ６ 。
１超 声 透 皮 给 药 的 原 理
超声透皮给药虽然能够减轻 患者 的痛苦 ， 实现无创给药 ， 但是其安全性一 直是研究者关注 的问题 。 ｅ ｖ Ｌｖ 吲以无毛小 鼠为对象进行 了组织学试验 ， 将无 毛 小 鼠暴露在 治疗超 声（ＭＨ ，Ｗ／ ２之下 ， １ ｚ２ ｅ ） ｍ 结果 表明超声 未造成 组织伤害 。
空化作用分为稳态空化和瞬时空化。稳 态空 化是指空泡 的周期性膨胀和 振 动， 而瞬时空化是指空泡的膨胀和破裂。角化细胞 （ｅａ ｎｃｔ ） ｋｒ１ ｏｙ ｓ 脂质分子 ｉ ｅ 层 界面处空化气 泡（ａｉ ｔｎ ｕｂ ） Ｃｖ ａｏ ｂｌ 的振动 引起皮肤角质层 脂质双分 子层 ｃｉ ｂ ｅ 的振动， 造成角质层脂 质结构排列 的无序化 ； 在界面处空化气泡破裂产生 的冲 击波也有助于角质层脂质排列 的无序化 ； 空化气泡 的振动能使 大量 的水穿透 进人无序化的脂质区域形成水性通道 ， 药物通过这些通道 的扩散 要比正常脂 质通道快得 多， 因此 ， 超声波导人法比被动扩散渗透效率高 。 有人认 为空化作用不太可能改变角质层 的结构 ， 原因是角质层细胞 没有 足够的空 间形成 瞬间空腔 ， 细胞间通道宽度仅 ０ １ ０ ３ ｍ， ． — ． 相反汗腺的直径 ０ Ｏ 有 ５ ｍ， 故还有人认 为当汗腺管 口被软膏或胶封住 时， 汗腺管 中充满着 液体 ， 药物在超声波的作用下可通过汗腺从汗腺壁 上直接 进入毛细血管 网， 而不再 向下扩散进入 真皮层 。因此 ， 空化作用 的机制还有待于进一步研究 。
中药延胡索超声体外经皮给药实验研究
中药延胡索超声体外经皮给药实验研究【摘要】：目的：超声波经皮给药能有效促进药物的经皮吸收,但不同药物对超声波条件的要求是不同的,需要大量基础实验研究每一个特定药物的最佳超声条件。
本文针对临床上常用止痛中药延胡索进行超声波经皮给药的实验研究,观察低强度超声波对延胡索中延胡索乙素经皮渗透量的影响,选择最适合延胡索乙素经皮渗透的超声条件,为高端超声波理疗仪中止痛中药参数的合理选定以及中药延胡索的临床应用提供有力的实验基础。
方法：用高端超声经皮给药理疗仪对中药延胡索乳膏进行体外经皮渗透研究,实验皮肤采用SD雄性大鼠腹部皮肤,观察0.1W/cm2超声波强度下12个超声声频(300-1400KHz),5个作用时间(3min、5min、10min、15min、20min)对有无添加化学促渗剂的中药延胡索乳膏中延胡索乙素累积渗透量的影响。
利用Waters 高效液相色谱仪对不同超声条件下所取得的样品进行延胡索乙素含量的测定。
取得的数据用Excel2003和SPSS18.0统计软件进行方差分析。
结果：(1)无超声作用时,中药延胡索乳膏中延胡索乙素在3-20min的累积渗透量范围在15-29μg/ml之间；加上超声波作用后,延胡索乙素在3-20min的累积渗透量范围在62-184μg/ml之间。
(2)超声频率1000KHz作用20min,延胡索乙素的累积渗透量最大为184.21μg/ml,是无超声促渗作用20min的6.39倍。
添加4%氮酮和5%丙二醇,合并超声频率1000KHz作用20min,延胡索乙素累积渗透量最大为506.32μg/ml,是无任何促渗20min的17.56倍。
(3)方差分析显示：超声波频率、超声波作用时间以及化学促渗剂三个因素均对延胡索乙素的累积渗透量具有显著影响(P0.01),化学促渗剂超声波频率作用时间。
结论：(1)超声波作用能提高中药延胡索乳膏中延胡索乙素的渗透量。
(2)300-1400KHz的超声声频都适合中药延胡索乳膏中延胡索乙素的超声经皮给药,其中以1000KHz的促渗效果最好。
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药物在不同频率的超声波导入下的 促渗效果比较(体外实验)
超声(20 kHz)导入促渗倍数 超声(1 MHz)导入促渗倍数 超声(2 MHz)导入促渗倍数 超声(10 MHz)导入促渗倍数 超声(16 MHz)导入促渗倍数
( 1MHz ,4. 3W/ cm2)辐照的无毛小鼠皮肤上也见到了直径5～1 5 mm溃疡形成的小凹陷 。这种“小凹陷”( pit ) 在20 kHz超声波 照射下的铝箔表面也可以见到[ 12 ]可通过测量小凹陷来测定空 化现象 ,小凹陷的数量与强度呈正相关 ,与探头到皮肤之间的距 离呈负相关。扫描电镜能显示超声辐照过的活体小鼠皮肤角质 层表面直径有 100～150μm 的损害[ 13 ],与20 kHz时稳态空化的 气泡大小相符 ,在该研究中还发现人离体皮肤毛囊基底有轻微改 变。在研究鱼皮时发现 ,细胞膜破裂、细胞间和胞质内形成空 泡 ,而皮内的温度没有明显的升高[ 14 ]。介质除去空气后 ,超声 波照射未发现这些损害 ,提示空化是主要的作用机制。然而 ,这 还不能证明人体角质层内存在空化现象。理论上人体皮肤角质 层存在空化现象 ,因为角质层溶解了氧气和氮气 ,且角质细胞间 有腔隙 ,空化现象在 5μm 直径的汗水和皮脂腺导管中都可能存 在。
超声透皮给药似乎遇到了阻碍，然而，
1995年，动物实验证实 ,利用低频超声波能 够促进具有生物活性的大分子渗透 ,明确了 频率是超声促渗的一个主要参数，自此开 始了对低频超声促渗的研究。
研究发现低频超声(20～100 kHz) 在促进 经皮运输上更有效 ,Tachibana第1 个在无毛小鼠 身上用 48 kHz的超声波经皮导入胰岛素 5 min , 导致血糖明显下降了 80 %。Tezel等通过测定离 体猪皮导电性来测定猪皮的渗透性 ,发现低频 超声(20 kHz左右)比高频超声更能提高渗透性 ,
2.空化效应
空化就是声致气泡各种形式的活性 ,在液体介质中很容易发生空化现象。 在负性期 ,气泡增大接近它们的平衡半径;在正性期 ,压力增大 ,引起气泡半径 的减小(有时候是剧烈的减少) 。一旦气泡发生内爆 ,局部温度可以升高到几千 摄氏度。气泡增减和气泡的寿命依赖于超声的参数(声压的幅度 , 环境压力 ,频 率 ,液体特性 ,液体中溶解气体的存在) 。液体介质中空化现象以稳态和瞬态两 种形式存在。稳态空化是指那些在平衡半径 Rr 附近振动多次的气泡〔平衡半 径的单位μm ,Rr与频率F ( kHz)有关 : F ×Rr =3 000 ,即频率是 1 MHz 时平衡半径 是 3μm ,频率是 20 kHz时平衡半径是 150μm〕 ,这些气泡在振动过程中伴随着 一系列二阶现象发生 ,包括辐射力和微声流 ,后者可使振动气泡表面处存在很 高的速度梯度和黏滞应力 ,足以对该处的细胞和生物大分子产生生物效应 ,活 体组织主要是这种气泡。瞬态空化存在的时间非常短 ,在这个过程中 ,空化核 迅速膨胀 ,随即又突然收缩以至崩溃发生内爆 ,产生冲击波 ,使处于空化中心的 细胞等生物体都会受到严重的损伤乃至破坏。空化现象可能在细胞和组织存 在 ,并对细胞和组织造成一定影响。扫描电镜显示超声波(1. 1 MHz ,1. 5 W/ cm2)辐照后人皮肤角质层表面有直径1～3mm的小凹陷 ,在超声波
超声促渗的作用机制
关于超声促渗的作用机制历来阐述较 多 ,对发挥主要作用的机制说法各执一词 ,目 前认为超声波可能通过热效应、机械效应、 空化效应和辐射压力来促进皮肤渗透性的 增加。
1.热效应
超声在介质中传播时均可显著的产热 ,产热过程即是机械能 在介质中转变成热能的能量转换过程。产热程度与强度呈正相 关 ,与频率呈负相关 ,即强度越大产热越大 ,Asano 等在暴露于高 频超声波(1 MHz ,1～2 W/ cm2,持续模式)的小鼠皮下放置温度探 针 ,发现强度为 1 W/ cm2时温度为 6 ℃;强度为 2 W/ cm2时温度 为 11 ℃,同时伴有皮肤的损伤;频率越高 ,穿透越浅 ,吸收越多 ,产 热越高。此外 ,探头的移动与否、偶合剂的不同形式对产热程度 均有影响。热效应是高频超声使皮肤渗透性增加的主要影响因 素高频超声 ( 1～3MHz) 使用冷却系统后很多分子量1 3 8～781 KD的分子(叠氮胸腺嘧啶、地高辛、氢化可的松、 D - 甘露醇、 雌二醇、水杨酸)经皮渗透率没有显著的增加 ,但热效应对低频 超声促渗的影响不大 。
雌二醇 3 13 -皮质酮 80来自4 -水杨酸 400* -
无明显促进作用 4 2.5
大分子物质如胰岛素和低分子量肝素
经皮渗透增加的更明显 ,超声波并没有破坏 这些药物的生物活性 ,这些经皮渗透入体内 的药物在体内显示了它们的生物活性 ,如胰 岛素的降血糖作用和低分子量肝素的抗凝
作用。以上研究结果表明低频超声对提高 皮肤渗透性的意义 ,目前 ,低频超声促渗技术 的研究被广泛应用于临床。
然而，如何才能建立广泛的经皮给药，
一直是经皮给药的研究目标，但是传统的
化学促进剂不能让高分子量得物质穿透皮 肤。20世纪60年代，利用超声作为物理促 进剂的经皮给药技术——超声促渗技术，开 始广泛的运用于运动医学。
超声透皮给药的发展历史
首先被研究用于经皮给药的是高频超声 （1~3MHz），至今高频超声仍被用于治疗中，表皮 的外层角质层是药物经皮渗透的主要屏障 ,最初的 想法是用高频超声在这层皮肤上聚集超声能 ( ultrasonic energy),但疗效并不确切。临床研究发现 在运动医学中使用高频超声（频率为 1～3 MHz、强 度为 1～2 W/ cm2,治疗时间为 5～10 min ,采用持续 或脉冲模式)促渗技术治疗疼痛 ,治疗组与对照组没 有显著差异。20 世纪 80 年代 ,体外研究证明超声波 能够促进多种药物经皮吸收 ,然而 ,相反的研究结果 表明超声波对皮肤渗透性的影响轻微 ,甚至无影响。
超声透皮给药
超声透皮，即超生促渗，也称超声药 物透入疗法、是指利用超声波促进药物经 皮或粘膜吸收。
皮肤具有特殊的屏障功能，能够有效的限 制与外界环境的交换以及外源复合物的渗透。 然而，皮肤又是许多药物的主要给药的主要途 径。经皮给药的方式有很多优点：
（1）减少肝脏的降解：
（2）血浆浓度稳定；
（3）不会被消化道降解（如多肽类药物中的胰 岛素）