Ox-LDL在动脉粥样硬化中的致病机制及检测方法研究进展
氧化低密度脂蛋白对人血管平滑肌细胞生长状况的影响
氧化低密度脂蛋白对人血管平滑肌细胞生长状况的影响赵高峰【期刊名称】《郑州大学学报（医学版）》【年(卷),期】2002(037)004【摘要】目的:探讨氧化低密度脂蛋白(oxidized low density lipoprotein, ox-LDL)对培养的人血管平滑肌细胞(smooth muscle cell, SMC)生长状况的影响.方法:利用密度梯度超速离心分离纯化人血浆LDL,体外氧化生成ox-LDL.不同浓度的ox-LDL作用于培养的人SMC不同时间,从不同的角度观察其对SMC生长状况的影响.结果:ox-LDL对SMC的作用具有时间浓度依赖性,低浓度的ox-LDL促SMC增生及表型转换,高浓度时则诱导SMC发生凋亡,甚至死亡.结论:ox-LDL可能在人动脉粥样硬化的发生发展过程中起重要作用.【总页数】3页(P436-438)【作者】赵高峰【作者单位】郑州大学第一附属医院心胸外科,郑州,450052【正文语种】中文【中图分类】R541.61【相关文献】1.胱抑素C对氧化型低密度脂蛋白诱导的人血管平滑肌细胞凋亡的影响 [J], 王群;鹿庆华;蒋卫东;杜贻萌;王欣;郝琳;董兆强;徐冬玲;盛林2.SOCS1对氧化型低密度脂蛋白促进人血管平滑肌细胞增殖作用的影响 [J], 丁浩;李菊香;洪葵;孙国芳;张南;程晓曙3.氧化低密度脂蛋白对人血管平滑肌细胞间质胶原酶及其组织抑制因子基因表达的影响 [J], 张红;陈纪林4.SOCS1对氧化低密度脂蛋白促进人血管平滑肌细胞增殖作用的影响 [J], 丁浩;孙国芳;李菊香;洪葵;程晓曙5.氧化型低密度脂蛋白对人血管平滑肌细胞透明质酸表达的影响及机制 [J], 梁雅林;张慧;宁雕因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。
动脉粥样硬化发病机制及治疗的研究进展
动脉粥样硬化发病机制及治疗的研究进展王新;李春阳;苏立平;周阳【摘要】动脉粥样硬化是导致冠心病和缺血性脑卒中的主要原因,尽管研究已证实动脉粥样硬化是动脉壁炎性病变,但其确切发病机制尚不完全清楚.遗传易感性和环境危险因素(家族史、高胆固醇血症、吸烟、高血压、糖尿病、肥胖等)是动脉粥样硬化患者发生心脑血管事件的主要影响因素,也是目前动脉粥样硬化的防治重点.本文主要综述了动脉粥样硬化发病机制及治疗的研究进展.%Atherosclerosis is the leading cause of coronary heart disease and ischemic stroke,although it is confirmed that atherosclerosis is one of inflammatory lesion of arterial wall,but the definite mechanism is still no very unclear so far.Genetic susceptibility and environmental risk factors(familyhistory,hypercholesterolemia,smoking,hypertension,diabetes and obesity,etc.)are major influencing factors of cardiovascular and cerebrovascular events,prevention and treatment emphasis in patients with atherosclerosis.This paper reviewed the progress on pathogenesis and treatment of atherosclerosis.【期刊名称】《实用心脑肺血管病杂志》【年(卷),期】2017(025)002【总页数】4页(P1-4)【关键词】动脉粥样硬化;发病机制;治疗;综述【作者】王新;李春阳;苏立平;周阳【作者单位】010030 内蒙古呼和浩特市,内蒙古医科大学;010030 内蒙古呼和浩特市,内蒙古医科大学附属医院神经内科;010030 内蒙古呼和浩特市,内蒙古医科大学基础医学院新华校区基础医学实验室;010030 内蒙古呼和浩特市,内蒙古医科大学基础医学院新华校区基础医学实验室【正文语种】中文【中图分类】R543.5动脉粥样硬化(atherosclerosis)是心脑血管疾病共同的病理学基础，也是导致患者死亡的重要原因。
甲状腺功能减退症与动脉粥样硬化的研究新进展
[收稿日期]㊀2020-11-10[修回日期]㊀2020-12-14[基金项目]㊀国家自然科学基金项目(81670322);北京市自然科学基金项目(7182047)[作者简介]㊀杨云潇,硕士研究生,研究方向为甲状腺功能减退促动脉粥样硬化相关机制,E-mail 为limbo_y@㊂通信作者张铭,博士,主任医师,研究方向为甲状腺功能减退促动脉粥样硬化相关机制,E-mail 为zhangming2279@㊂[文章编号]㊀1007-3949(2021)29-06-0489-05㊃冠心病专栏㊃甲状腺功能减退症与动脉粥样硬化的研究新进展杨云潇,张铭(首都医科大学附属北京安贞医院心内科,北京市100029)[关键词]㊀甲状腺功能减退症;㊀动脉粥样硬化;㊀细胞凋亡;㊀细胞自噬;㊀巨噬细胞;㊀血管平滑肌细胞[摘㊀要]㊀甲状腺功能与心血管系统密切相关㊂无论是临床甲状腺功能减退还是亚临床甲状腺功能减退均会增加动脉粥样硬化的发生风险,而包括激素治疗及降脂治疗在内的治疗方法在残余风险控制方面效果不尽人意㊂除高血压㊁高脂血症等经典发病机制外,近年来对甲状腺功能减退相关动脉粥样硬化的研究发现了一些新的发病机制,包括细胞凋亡和细胞自噬㊂本文拟对这些机制作一综述,以期寻找新的甲状腺功能减退相关动脉粥样硬化防治思路㊂[中图分类号]㊀R54[文献标识码]㊀AResearch progress of hypothyroidism and atherosclerosisYANG Yunxiao,ZHANG Ming (Department of Cardiology ,Beijing Anzhen Hospital ,Capital Medical University ,Beijing 100029,China )[KEY WORDS ]㊀hypothyroidism;㊀atherosclerosis;㊀apoptosis;㊀autophagy;㊀macrophage;㊀vascular smooth muscle cell[ABSTRACT ]㊀Thyroid function is strongly associated with the cardiovascular system.㊀Hypothyroidism,whether clinical or subclinical,is associated with an increased risk of atherosclerosis and treatments including thyroid hormone re-placement and lipid-lowering therapy are insufficient to control residual cardiovascular risk.㊀Besides the traditional mecha-nisms like hypertension and hyperlipidemia,recent studies on hypothyroid atherosclerosis have found some new pathogenicmechanisms including apoptosis and autophagy.㊀This article reviews these findings,hoping to provide new insights for hy-pothyroid atherosclerosis prevention and control.㊀㊀甲状腺功能减退是指在多种危险因素作用下,甲状腺体因自身功能不全或缺乏促甲状腺激素(thyroid stimulating hormone,TSH)作用而无法分泌足够的甲状腺激素(thyroid hormone,TH),以TSH 升高伴或不伴TH 降低为特征㊂根据实验室检查及有无临床症状,甲状腺功能减退可进一步分为临床甲状腺功能减退和亚临床甲状腺功能减退,前者以TSH 升高伴游离三碘甲腺原氨酸(free triiodothyro-nine,FT3)㊁游离甲状腺素(free thyroxine,FT4)降低为特征,后者则指TSH 非继发性升高且FT3㊁FT4正常㊂甲状腺功能减退是动脉粥样硬化等心血管疾病的独立危险因素[1-4]㊂合并甲状腺功能减退的冠心病患者接受经皮冠状动脉介入治疗后其远期主要不良心脑血管事件发生率较甲状腺功能正常的冠心病患者明显增高,且靶血管及非靶血管病变进展加重㊂而充足左旋甲状腺素替代治疗则可明显减少不良心脑血管事件的发生[5]㊂此外,甲状腺功能减退在早期缺乏特异性症状体征[6]㊂研究显示,在欧洲未经诊断的甲状腺功能减退患病率约为5%[7],这可能对心血管系统产生巨大威胁㊂对此有观点认为甲状腺功能状态检查应作为心血管系统的常规项目之一㊂目前,甲状腺功能减退的治疗主要包括左旋甲状腺素替代治疗及降脂等对症单一治疗,但这些方案在心血管事件残余风险控制方面效果不尽人意[5,8-12],表明可能存在一些未被发现的更为深入的致病机制㊂最近关于甲状腺功能减退与动脉粥样硬化的研究逐年增多,本文就其最新研究现状进行总结㊂1㊀甲状腺功能减退症的流行病学概述甲状腺功能减退在碘充足国家的患病率约为1%~2%,在85~89岁人群中患病率则上升至7%[13]㊂性别对甲状腺功能减退的患病率也有显著影响,这体现在女性的甲状腺功能减退患病率约为男性的10倍,且在年龄55岁以上的女性群体中,亚临床甲状腺功能减退患病率可能超过10%[1,14]㊂目前我国临床甲状腺功能减退患病率约为1.1%,亚临床甲状腺功能减退患病率约为16.7%[6]㊂而在实施食盐强制加碘政策十多年后,我国甲状腺肿患病率显著降低,但亚临床甲状腺功能减退的患病率较过去则显著增加(16.7%比3.22%),甲状腺过氧化物酶抗体和抗甲状腺球蛋白抗体阳性人群患病率也显著增加(11.5%比9.81%㊁12.6%比9.09%)[15]㊂这提示,亚临床甲状腺功能减退相关动脉粥样硬化疾病的负担在未来可能会更加沉重㊂2㊀甲状腺功能减退症致动脉粥样硬化的经典机制2.1㊀甲状腺功能减退与高脂血症在多种危险因素作用下,粥样斑块在血管内膜异常积聚,最终导致动脉狭窄的发生,而在这些危险因素中,又以血脂升高最具代表性㊂甲状腺功能减退相关高脂血症主要体现在循环低密度脂蛋白(low density lipoprotein,LDL)㊁甘油三酯和载脂蛋白B水平升高方面㊂肝脏LDL受体可通过与LDL结合的方式降低血清LDL水平[16],而TH则可通过直接招募到LDL受体启动子上TH 反应元件处或激活上游基因Srebp2的方式上调LDL受体基因表达,从而快速降低LDL水平[17]㊂此外,在甲状腺功能减退早期就可能出现血脂升高情况,提示存在TH以外的血脂调节机制㊂亚临床甲状腺功能减退患者虽然血清TH水平正常,但血清低密度脂蛋白胆固醇(low density lipoprotein cho-lesterol,LDLC)水平较甲状腺功能正常患者升高0.1~0.4mmol/L[18]㊂在亚临床甲状腺功能减退患者中还发现前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶/kexin9型(proprotein convertase subtilisin/kexin type9,PCSK9)水平升高,而激素替代治疗能通过降低PCSK9水平的方式进一步降低LDL水平[19-20]㊂受到多种氧化应激因素刺激后,LDL转化为氧化型低密度脂蛋白(oxidized low density lipoprotein,ox-LDL),ox-LDL通过损伤局部内皮细胞㊁促进巨噬细胞泡沫化进程和血管平滑肌细胞凋亡及表型转换等多种方式最终加速动脉粥样硬化进展㊂因此,甲状腺功能减退可以通过升高血脂促进动脉粥样硬化形成㊂2.2㊀甲状腺功能减退与高血压动脉粥样硬化的危险因素往往同时出现,协同加速动脉粥样硬化进程,如许多患者新近诊断出高血压的同时还发现至少一种包括LDL升高㊁甘油三酯升高和高密度脂蛋白降低在内的脂质异常[21]㊂而TH不仅可以调控血清胆固醇,还能调节血压[16],提示生理水平的TH在预防动脉粥样硬化的发生发展中有着重要作用㊂甲状腺功能减退女性患者的高血压患病率比甲状腺功能正常女性升高近3倍[1]㊂而另一项研究也发现,甲状腺功能减退患者的高血压患病率显著高于甲状腺功能正常者的同时,还更有可能患有隐匿性高血压[22]㊂甲状腺功能减退引起的高血压以对钠离子敏感㊁舒张压升高为主伴低血清肾素水平为特点[23]㊂TH通过松弛血管平滑肌降低外周血管阻力[1],当TH缺乏时,外周血管阻力增大,血管顺应性降低,在血液高凝状态和血脂紊乱等危险因素综合作用下血管僵硬程度进一步增加[24],最终导致高血压的发生㊂而持续升高的血压通过损伤内皮屏障进而招募炎症细胞等方式促进动脉粥样硬化进展㊂因此,甲状腺功能减退可以通过升高血压的方式间接加速动脉粥样硬化进展㊂2.3㊀甲状腺功能减退与血管内皮细胞功能障碍动脉粥样硬化发生的初始环节是血管内皮屏障完整性的缺失,而多种因素导致的内皮细胞功能障碍则是冠心病发生和加重的重要因素㊂生理状态下,磷酸腺苷活化蛋白激酶(AMP-ac-tivated protein kinase,AMPK)等可正向调控内皮型一氧化氮合酶(endothelial nitric oxide synthase, eNOS)活性,进而催化生成eNOS来源的舒血管物质一氧化氮(nitric oxide,NO)㊂NO有着调节血管张力㊁抗炎㊁抗氧化和抑制平滑肌增生等作用[25]㊂当受到ox-LDL或复杂血液流动所产生的扰流相关振荡型低剪力刺激时,NO生物利用度降低,最终引起内皮细胞功能障碍[25-26]㊂甲状腺功能减退时血管舒张功能较甲状腺功能正常时显著下降,这可能与TH相关促NO合成减少及甲状腺抗体相关eNOS表达减少有关[18]㊂TH与内皮细胞上TH受体(thyroid hormone receptor, TR)结合后激活蛋白激酶B(protein kinase B,PKB)通路,从而促进内皮细胞合成NO㊂当TH水平降低时,NO合成减少,最终引起血管内皮细胞功能紊乱[18,23]㊂此外,甲状腺功能减退或亚临床甲状腺功能减退患者受损的内皮依赖性血管舒张功能在经过激素替代治疗后可以得到改善[27]㊂这提示,内皮细胞功能障碍在甲状腺功能减退相关动脉粥样硬化中也有着重要作用㊂3㊀甲状腺功能减退症致动脉粥样硬化的新机制3.1㊀促甲状腺激素与动脉粥样硬化TH表达减少相关通路机制在前述甲状腺功能减退促动脉粥样硬化研究中占据了重要的地位,但这些研究结论并不能为亚临床甲状腺功能减退患者增加的动脉粥样硬化风险提供有力的理论解释㊂亚临床甲状腺功能减退可导致血管疾病的发病率和死亡率显著增加,TSH水平也被发现与颈动脉斑块和内膜中膜厚度独立相关[1,28-29]㊂在ApoE-/-小鼠基础上敲除TSH受体可以减缓动脉粥样硬化斑块进展[28]㊂TSH通过激活巨噬细胞中的丝裂原活化蛋白激酶和核因子κB抑制蛋白/p65通路增加细胞炎症因子表达,加重血管斑块炎症,最终促进动脉粥样硬化形成[28]㊂TSH可引起线粒体呼吸链功能障碍进而促进自由基生成,而后者则通过增加ox-LDL形成等方式加重动脉粥样硬化进展[30]㊂不仅如此,体外试验还发现TSH可呈浓度和时间依赖性抑制人脐静脉内皮细胞eNOS的表达[31]㊂这些结果表明TSH同样也是动脉粥样硬化的独立危险因素之一㊂根据TSH值的大小可以将亚临床甲状腺功能减退细分为1级亚临床甲状腺功能减退和2级亚临床甲状腺功能减退㊂1级亚临床甲状腺功能减退定义为TSH值在参考值上限到9.9mIU/L之间,而2级亚临床甲状腺功能减退TSH值则大于10mIU/L㊂1级亚临床甲状腺功能减退与左心室舒张功能减退和外周血管顺应性下降有关,2级亚临床甲状腺功能减退则可引起高脂血症和颈动脉内膜增厚[32]㊂即便是亚临床甲状腺功能减退中病情较轻的1级亚临床甲状腺功能减退,其TSH值与冠状动脉病变支数及病变严重程度也呈正相关[33]㊂目前关于无症状亚临床甲状腺功能减退和1级亚临床甲状腺功能减退患者能否通过激素替代治疗获益仍存在争议[32,34]㊂此外,约60%的1级亚临床甲状腺功能减退患者TSH值在5年后降至正常[32],这提示未来需要更多研究去深入探讨亚临床甲状腺功能减退心血管致病风险机制和干预方案选择㊁干预阈值设置及潜在收益之间的关系㊂3.2㊀甲状腺激素受体与巨噬细胞炎症反应TH可通过基因组和非基因组两种通路影响巨噬细胞功能,前者指TH进入细胞核内与TR结合,后者则指TH直接作用于磷脂酰肌醇3激酶/Akt等通路[35-36]㊂TR包括TRα和TRβ两种,TRα在巨噬细胞中的表达约为TRβ的100~200倍[37]㊂甲状腺功能减退时TH水平降低,进而与TH-TR结合减少,这可能影响细胞下游功能表达㊂在ApoE-/-小鼠基础上敲除TRα后发现早期斑块形成及巨噬细胞胆固醇流出减少㊁炎症反应加重[38],提示TRα可能保护性降低巨噬细胞炎症反应最终抑制动脉粥样硬化进展㊂体外实验发现,超生理浓度TH可以降低巨噬细胞受到脂多糖(促进巨噬细胞向M1型极化)刺激后向M1型极化的程度[39],提示TH可保护性减少促炎性巨噬细胞,但暂不清楚TH-TR是否在其中发挥作用㊂与此相反,体外敲低巨噬细胞TRα后,经脂多糖刺激的巨噬细胞M1型极化程度减少,经白细胞介素4(促进巨噬细胞向M2型极化)刺激的巨噬细胞M2型极化程度增多[40],提示TRα可能促进M1型巨噬细胞形成㊂上述结果提示,目前关于TR和巨噬细胞炎症关系的研究结论尚未达成一致,考虑到巨噬细胞炎症反应在动脉粥样硬化发生发展中的重要地位,未来需要更多研究去进一步讨论TR在甲状腺功能减退相关动脉粥样硬化中的作用㊂3.3㊀甲状腺激素与细胞凋亡、细胞自噬细胞凋亡是一种高度调控的细胞程序性死亡,而细胞自噬则是指溶酶体中蛋白质和受损的细胞器的降解㊂斑块处细胞凋亡㊁自噬异常对动脉粥样硬化的发生发展有着十分重要的作用[41]㊂巨噬细胞吞噬ox-LDL后转变为巨噬细胞源性泡沫细胞㊂巨噬细胞源性泡沫细胞自噬功能降低可导致局部炎症加重㊁纤维帽变薄及不稳定性斑块形成,最终加速动脉粥样硬化进展㊂而上调巨噬细胞自噬则有利于减少斑块负担和坏死核心大小[42]㊂此外,巨噬细胞自噬功能受损可能促进细胞向M1型极化[41]㊂而在平滑肌细胞方面,敲除自噬相关基因Atg7可诱导平滑肌细胞早衰,而衰老平滑肌细胞则通过分泌衰老相关炎症因子加速动脉粥样硬化进展[41]㊂TH 可以浓度依赖地抑制巨噬细胞源性泡沫细胞衰老及炎症因子分泌,提示甲状腺功能减退可能增加巨噬细胞源性泡沫细胞衰老及炎症因子分泌[35]㊂除此之外,甲状腺功能减退时巨噬细胞中转化生长因子β活化激酶1(transforming growth factor β-activated kinase 1,TAK1)表达降低,而后者通过降低TAK1-AMPK-Unc-51自噬激活激酶1通路表达抑制巨噬细胞自噬,最终加速动脉粥样硬化进展[43]㊂不仅如此,TAK1-AMPK 表达降低还通过增强巨噬细胞内炎症反应和脂质合成㊁降低胆固醇流出和促进细胞向M1型极化等多方面影响动脉粥样硬化[44-45],表明巨噬细胞TAK1-AMPK 通路在甲状腺功能减退相关动脉粥样硬化中可能发挥重要作用㊂在哺乳动物甲状腺功能减退合并动脉粥样硬化模型建立早期(约一周)即可观察到血管平滑肌细胞功能紊乱及凋亡增加,而TH 可能通过与TRα结合的方式抑制c-Jun 氨基末端激酶和半胱天冬酶3诱导的细胞凋亡,从而发挥抗平滑肌细胞凋亡作用[46]㊂因此,甲状腺功能减退时细胞凋亡及自噬功能异常可能促进动脉粥样硬化进展(图1)㊂图1.甲状腺功能减退症促动脉粥样硬化的机制示意图Figure 1.Schematic diagram of the atherogenic effects of hypothyroidism4㊀结㊀语甲状腺功能减退在动脉粥样硬化过程中发挥重要作用,除了公认的升高血脂㊁血压和损伤血管内皮方式以外,还可以通过增加巨噬细胞凋亡及炎症反应和增加平滑肌细胞凋亡等多方面加速动脉粥样硬化的形成,明确甲状腺功能减退相关动脉粥样硬化的机制研究,可以在未来对动脉粥样硬化的发生及靶向治疗提供新思路㊂[参考文献][1]JABBAR A,PINGITORE A,PEARCE S H,et al.Thyroid hormones and cardiovascular disease[J].Nat Rev Cardiol,2017,14(1):39-55.[2]HAK A E,POLS H A,VISSER T J,et al.Subclinical hypothyroid-ism is an independent risk factor for atherosclerosis and myocardial 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低密度脂蛋白与动脉粥样硬化的关系
低密度脂蛋白与动脉粥样硬化的关系
低密度脂蛋白（LDL）与动脉粥样硬化之间存在密切的关系。
动脉粥样硬化是一种血管疾病，其中动脉内壁积聚了脂质、胆固醇和其他物质，形成斑块，导致血管狭窄和硬化。
LDL 是一种胆固醇载体脂蛋白，它将胆固醇从肝脏运送到全身各个组织。
当 LDL 水平升高时，它携带的胆固醇就更容易在动脉内壁积聚，形成动脉粥样硬化斑块。
研究表明，高水平的 LDL 与动脉粥样硬化的风险增加相关。
LDL 可以被氧化，形成氧化型低密度脂蛋白（ox-LDL），这进一步增加了其致动脉粥样硬化的作用。
ox-LDL 可以促进炎症反应、内皮细胞功能障碍和泡沫细胞的形成，这些都是动脉粥样硬化发展的关键步骤。
因此，降低 LDL 水平被认为是预防和治疗动脉粥样硬化的重要策略之一。
通过改善生活方式，如健康饮食、增加运动和戒烟，以及药物治疗，如他汀类药物，可以有效降低 LDL 水平，减少动脉粥样硬化的风险。
需要注意的是，LDL 水平并不是动脉粥样硬化的唯一风险因素，其他因素如高血压、糖尿病、吸烟和缺乏运动等也会增加患病风险。
因此，综合管理多种风险因素对于预防和治疗动脉粥样硬化至关重要。
如果你有相关担忧或风险因素，建议咨询医生以获取个性化的建议和治疗方案。
氧化低密度脂蛋白测定方法的探讨
氧化低密度脂蛋白测定方法的探讨（作者：__________ 单位： ___________ 邮编： ___________ ）作者：汪咏新，热阳古力•努尔麦麦提，廖洪利，姑丽娜尔•依明，田刚【摘要】目的探讨建立共扼双烯法（CD ）测定氧化低密度脂蛋白（OX J LDL）对临床诊断的指导意义。
方法采用改进分离低密度脂蛋白的方法，应用CD法与国内通用的ELISA法平行对比，经检测急性心肌梗死（AMI）、不稳定性心绞痛（UAP ）、稳定心绞痛（SAP）患者各30例，并与健康人30例比较。
结果ELISA法检测OX[LDL 的结果与CD法之间无相关性，各疾患组血清中LDL氧化形成CD 的延迟期显著短于对照组（P均V 0.01 ）。
结论阻断LDL的氧化可能成为预防或治疗此类疾患的手段之一。
【关键词】氧化低密度脂蛋白；共扼双烯法；ELISA法国外近年研究表明，促动脉硬化的低密度脂蛋白（LDL ）可在体内由多种因素形成氧化低密度脂蛋白（O X LDL），从而明显增强其促动脉硬化及促凝的作用。
体内Ox]LDL升高与缺血性心、脑血管病及多种老年病关系密切，已成为国内外医学关注的焦点问题。
本研究建立了体外LDL氧化产物共扼双烯（CD）检测法[1],并对急性心肌梗死（AMI）、不稳定性心绞痛（UAP）、稳定心绞痛（SAP）患者各30 例、及健康人30例的氧化易感性进行分析，以探讨应用此方法检测OX]LDL的可靠性。
资料与方法1. 观察对象急性心肌梗死（AMI）患者30例，不稳定性心绞痛（UAP）患者30 例,稳定心绞痛（SAP）患者30例，均符合WHO1999年诊断标准。
取体检及化验指标均正常的30例健康人作为对照组，各组对象均男女各半，年龄在50〜65岁，均同时空腹静脉取血，冷冻备用。
2. 主要试剂CuS04分析纯；pH 7.4的0.01 mol/L磷酸盐缓冲液（PBS）;溴化钾（天津化学试剂三厂出品）；ELISA测定Ox[LDL试剂盒；氨基黑10B （AR北京化学试剂厂）；油红0” MERCK ）。
冠心病的发病机制及与内皮素、一氧化氮相关性研究进展
冠心病的发病机制及与内皮素、一氧化氮相关性研究进展韩旭;王高丹【摘要】本文从冠心病的危险因素和发病机制入手,阐述了内皮素(ET)和一氧化氮(NO)是血管内皮细胞分泌的重要血管活性物质,对维持血管正常的舒缩有重要的意义;若内皮细胞受损,则可引起ET和NO分泌失衡,导致血管舒缩异常,最终可导致冠心病的发生和发展.【期刊名称】《中国医药导报》【年(卷),期】2014(011)011【总页数】3页(P167-168,封3)【关键词】冠心病;血管内皮功能;ET;NO【作者】韩旭;王高丹【作者单位】南京中医药大学附属医院,江苏南京210029;南京中医药大学附属医院,江苏南京210029【正文语种】中文【中图分类】R541.61冠状动脉粥样硬化性心脏病指冠状动脉粥样硬化使管腔狭窄或阻塞，导致心肌缺血、缺氧而引起的心脏病，它和冠状动脉功能性改变即冠状动脉痉挛一起，统称冠状动脉性心脏病，简称冠心病（CHD）[1]。
临床上以胸闷、心慌、心悸、心痛、气短等为主要表现，当属于中医“胸痹”、“心痛”、“卒心痛”、“厥心痛”、“真心痛”等范畴。
现代研究表明，血管内皮功能损伤是冠心病重要的危险因素之一。
内皮素（ET）和一氧化氮（NO）是血管内皮分泌的血管活性因子，ET是最强烈的缩血管因子，对人体各脏器都有明显的缩血管作用[2]；而NO为一种血管舒张因子，在调节血管张力、改善血液循环等方面有着独特的作用[3]。
ET与NO作为一对维持血管舒缩的平衡因子，研究其在CHD的发生和发展过程中发挥的作用，有重要意义。
1 CHD的危险因素目前动脉粥样硬化的危险因素主要有以下几方面：①年龄和性别：本病多见于40岁以上的中老年人，男性发病率高于女性，但女性在更年期后发病率增加，可能与雌激素水平下降有关；②高脂血症：总胆固醇、三酰甘油、低密度脂蛋白（LDL）、极低密度脂蛋白及载脂蛋白B增高，高密度脂蛋白和载脂蛋白A降低，目前被认为是动脉粥样硬化重要的危险因素；③高血压：据统计高血压患者的患病率是血压正常者的3～4倍；④吸烟：吸烟患者的发病率和病死率是不吸烟者的2～6倍；⑤糖尿病和糖耐量异常；⑥肥胖；⑦体力活动减少：缺乏锻炼，长期精神高度紧张的脑力劳动者发病率较高；⑧遗传因素：年龄超过50岁的患者，其近亲患动脉粥样硬化的机会大大提高；⑨A型性格：脾气急躁、竞争性强、对人常存戒心的人患CHD的风险增加；⑩高同型半胱氨酸血症；⑪肺炎衣原体感染；⑫西方饮食方式：使用含高热量、较多动物性脂肪和胆固醇等[1]。
LDL与动脉粥样硬化的综述
低密度脂蛋白与动脉粥样硬化的相关性【关键词】氧化型低密度脂蛋白B型低密度脂蛋白动脉粥样硬化冠心病泡沫细胞【摘要】LDL由大小、密度等不同的颗粒组成，一般分为以大颗粒疏松的A型，小颗粒致密为主的B型低密度脂蛋白。
并且小颗粒致密的B型低密度脂蛋白是动脉粥样硬化形成的强危险因素。
另外，从80年代开始，越来越多的资料表明动脉粥样硬化与一些修饰的LDL通过一种或多种其他受体的摄取关系密切。
动脉粥样硬化是动脉硬化的一种，大、中动脉内膜出现含胆固醇、类脂肪等的黄色物质，多由脂肪代谢紊乱、神经血管功能失调引起，常导致血栓形成、供血障碍等。
动脉粥样硬化多见于40岁以上的男性和绝经期后的女性。
如今，动脉粥样硬化性心脑血管疾病是危害人类健康最严重的疾病之一。
大量的流行病学及临床研究表明，血浆中低密度脂蛋白的胆固醇(LDLC)浓度异常升高、低密度脂蛋白（LDL）被氧化在动脉粥样硬化（atherosclerosIs , As）发生中起着重要的作用。
LDL由大小、密度等不同的颗粒组成，一般分为以大颗粒疏松的A型，小颗粒致密为主的B型低密度脂蛋白。
研究得出健康人群中B型LDL亚组分较A型易于氧化1，并且动脉粥样硬化疾病中的冠心病（CHD）患者LDL氧化易感性同As发生程度相关2。
1.氧化型低密度脂蛋白（OX—LDL）1.1体内LDL的氧化体内参与LDL氧化的细胞包括内皮细胞、平滑肌细胞、单核细胞、巨噬细胞、纤维母细胞、中性粒细胞等等。
LDL的氧化发生于隔离的微环境中，在此微环境中LDL不易被抗氧化剂保护。
目前，就氧化场所而言，LDL在动脉壁内的氧化已得到认同。
参与LDL氧化的酶有MADPH氧化酶、15-脂氧化酶、髓过氧化物酶、线粒体电子传递系统等等3。
LDL的氧化十分复杂，其蛋白质和脂质部分都可发生氧化。
LDL的氧化有两个重要特性。
一是氧化的不均性。
LDL的氧化成分不同可产生不同的氧化型LDL；氧化程度的不同，产生的氧化型LDL也不同。
LOX-1与动脉粥样硬化
LOX-1与动脉粥样硬化沈志强【期刊名称】《昆明医科大学学报》【年(卷),期】2013(000)008【摘要】LOX—1是氧化型低密度脂蛋白（oxidizedlowdensitylipoprotein，OX—LDL）、细菌、病毒、LPS等多种内源性和外源性致病因子的受体，是目前关于动脉粥样硬化疾病研究最热门的蛋白．在动脉粥样硬化病程中，LOX-1在脂质堆积，内皮功能紊乱，斑块形成和破裂以及在此过程中的一系列炎性反应中都存在表达，且在多种细胞如血管内皮细胞，血管平滑肌细胞、巨噬细胞等多种细胞都有表达，是介导OX—LDL结合、内吞、降解的特异性受体，是与动脉粥样硬化治疗、预防和康复密切相关的因子，LOX—1抑制剂已经成为抗动脉粥样硬化药物设计的新方向．本文就LOX-1与动脉粥样硬化的研究做系统的综述．【总页数】5页(P1-4,27)【作者】沈志强【作者单位】药学院暨云南省天然药物药理重点实验室【正文语种】中文【相关文献】1.靶向LOX-1的ApoE-/-小鼠动脉粥样硬化斑块近红外荧光成像及阿托伐他汀干预实验研究 [J], 卢瞳;安艳丽;居胜红;滕皋军2.灵芝多糖对动脉粥样硬化ApoE-/-小鼠血脂及LOX-1、TNF-α、ICAM-1的影响 [J], 杨燕燕;谢金东;俞春英;周建华;王训立3.LOX-1在动脉粥样硬化形成过程中的作用研究进展 [J], 秦雅红; 张振刚; 焦云根4.冠心平对动脉粥样硬化ApoE-/-小鼠ox-LDL、LoX-1蛋白及mRNA、ICAM-1、ELAM-1水平的影响 [J], 黄雪云; 李七一; 严士海; 朱波5.SIRT1/LOX-1通路在同型半胱氨酸介导的动脉粥样硬化中作用的研究进展 [J], 梁学飞;马致远;张永春;王学惠因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。
细胞焦亡参与动脉粥样硬化形成的分子机制新进展
[收稿日期]㊀2021-03-30[修回日期]㊀2021-04-22[基金项目]㊀湖南省自然科学基金项目(2016JJ2113);南华大学学位与研究生教育改革课题(2019JG029);南华大学研究生科研创新项目(203YXC019)[作者简介]㊀曹朝晖,博士,副教授,硕士研究生导师,研究方向为糖尿病及其并发症的分子机制,E-mail 为caozhaohui72@㊂通信作者胡小波,博士,副教授,硕士研究生导师,研究方向为糖尿病及其并发症的分子机制,E-mail 为huxiaobo@㊂㊃专家论坛㊃[文章编号]㊀1007-3949(2021)29-07-0560-06细胞焦亡参与动脉粥样硬化形成的分子机制新进展曹朝晖,吴颛,胡小波(南华大学衡阳医学院,湖南省衡阳市421001)[专家简介]㊀胡小波,药理学博士,副教授,硕士研究生导师,2011年1月 2013年7月在美国国立卫生研究院(NIH )从事博士后研究,主要研究方向为代谢性疾病及其防治机制㊂近年来以第一或通信作者在Leukemia Research ㊁Acta Biochim Biophys Sin ㊁J BUON ㊁Int Braz J Urol 等杂志发表论文10余篇㊂主持省自然科学基金项目1项,参与国家自然科学基金项目3项㊂作为副主编,参与编写全国高等学校教材(含全国规划教材)2部㊂[关键词]㊀细胞焦亡;㊀动脉粥样硬化;㊀NOD 样受体蛋白3;㊀炎症小体[摘㊀要]㊀细胞焦亡是炎症小体引起炎症Caspase 底物GSDMD 蛋白剪切并多聚化造成细胞崩解,并促使IL-1β㊁IL-18等促炎症细胞因子释放的一种新型细胞死亡形式㊂已有研究认为细胞焦亡与病毒性疾病㊁代谢性疾病㊁神经性疾病等密切相关㊂目前一些报道认为细胞焦亡参与动脉粥样硬化斑块的形成,细胞焦亡受非编码RNA 及其他机制调控㊂本文在介绍细胞焦亡的形态学和分子特点的基础上,着重对NOD 样受体蛋白3(NLRP3)炎症小体介导的细胞焦亡在动脉粥样硬化形成中的潜在作用以及调控细胞焦亡的分子机制的最新进展进行综述,以期为动脉粥样硬化性疾病的防治寻找新的靶标㊂[中图分类号]㊀R363;R5[文献标识码]㊀ANovel advances in the molecular mechanism of pyroptosis involved in atherosclerosisCAO Zhaohui,WU Zhuan,HU Xiaobo(Hengyang Medical College ,University of South China ,Hengyang ,Hunan 421001,China )[KEY WORDS ]㊀pyroptosis;㊀atherosclerosis;㊀NOD-like receptor protein 3;㊀inflammasome[ABSTRACT ]㊀Pyroptosis is a novel lytic,pro-inflammatory form of death triggered by some inflammasomes,which in-duce the activation of Caspases,leading to the cleavage and polymerization of Gasdermin D (GSDMD),the release of cer-tain pro-inflammatory cytokines like IL-1βand IL-18and cell lysis.㊀Pyroptosis has been reported to be closely associated to some diseases like viral disease,metabolic disease and neurogenic disease.㊀Recent reports showed that pyroptosis par-ticipates in the occurrence and development of atherosclerotic plaque,regulated by some non-coding RNAs and other mole-cules.㊀This paper provided an overview of morphological and molecular characteristics of pyroptosis.㊀It also focused on roles of NOD-like receptor protein 3(NLRP3)-mediated pyroptosis in atherosclerosis as well as the underlying mechanism toexplore potential diagnostic markers in atherosclerosis contributing to the prevention and treatment in atherosclerosis.㊀㊀心血管疾病是危及人类健康的主要原因,其病因复杂,多种病理机制可引发心血管疾病㊂动脉粥样硬化(atherosclerosis,As)是心血管疾病发生发展的病理基础,细胞死亡在As 致病机制中发挥重要作用[1]㊂细胞死亡是维持组织稳态和基本生物学功能的关键,它的改变对疾病发病机制具有特殊意义㊂根据细胞形态㊁生物化学特征和分子机制等对细胞死亡形式进行分类,可分为细胞凋亡㊁自噬㊁焦亡㊁铁死亡㊁程序性坏死等[2-4]㊂其中,细胞焦亡是一种炎症细胞死亡方式,相比于细胞凋亡,焦亡发生更快,并伴随大量炎症细胞因子释放㊂据文献[4-6]报道,As的发病机制涉及血管内皮细胞㊁平滑肌细胞及巨噬细胞焦亡㊂同时,细胞焦亡也是一种高度调控的细胞死亡程序㊂在某些情况下,通过药理或遗传干预抑制细胞焦亡对As具有保护作用[7-8]㊂因此,细胞焦亡是一种潜在的预防As的治疗干预靶标㊂细胞焦亡的发现拓宽了学者们对As 中细胞死亡形式的认知㊂本文主要对细胞焦亡特点㊁细胞焦亡在As形成中的潜在作用以及调控细胞焦亡的分子机制的最新进展进行综述,以期为As预防和治疗提供新途径㊂1㊀细胞焦亡概述细胞焦亡是由Caspase-1㊁Caspase-4㊁Caspase-5㊁Caspase-11诱导的程序式炎症细胞死亡形式, Caspase-1㊁Caspase-4㊁Caspase-5㊁Caspase-11被炎症小体激活后通过信号传递触发细胞焦亡㊂细胞焦亡导致细胞肿胀,细胞膜溶解,染色质碎裂并伴随细胞内大量促炎症细胞因子释放㊂1.1㊀细胞焦亡的形态特点细胞焦亡一词来源于希腊语 pyro 和 ptosis ,意为 火 和 下降 ,借指这是一种促炎症反应的细胞死亡方式[9]㊂细胞焦亡的形态特点与其他程序式死亡形式如细胞凋亡存在一定差异(表1)㊂具体而言,焦亡细胞的DNA损伤程度有别于凋亡细胞, TUNEL染色显示细胞焦亡期间,细胞核的染色质呈低密度浓染,DNA片段化形成梯度条带,但整个细胞核形态完整[4,10-12];凋亡细胞的DNA损伤取决于依赖Caspase的DNA酶(Caspase-activated DNase, CAD)的活化程度以及抑制该酶活性的抑制剂(CAD inhibitor,ICAD)的抑制强度㊂尽管Caspase-1可以激活CAD,但细胞焦亡不需要CAD[13];细胞焦亡依靠炎症反应及Caspase-1诱导细胞膜穿孔,细胞膜通透性增强而失去完整性㊂组织间隙水分进入细胞导致细胞肿胀而溶解[13-14];Caspase活化既可引起细胞凋亡又可引起细胞焦亡,Caspase-3㊁Caspase-6㊁Caspase-7及Caspase-8活化发生于细胞凋亡,而炎性Caspase-1㊁Caspase-11被激活诱导细胞焦亡[4,15]㊂但目前有报道称细胞凋亡标志分子Caspase-3也参与细胞焦亡[16];聚ADP核糖聚合酶(poly ADP ribose polymerase,PARP)是一种DNA修复酶,细胞凋亡或坏死期间PARP被Caspase裂解而失活㊂而PARP尽管能被Caspase-1裂解,但它与细胞焦亡无关[17]㊂表1.细胞焦亡与细胞凋亡之间的区别Table1.Differences between pyroptosis and apoptosis 特点细胞焦亡细胞凋亡细胞肿胀㊁裂解是否质膜孔形成是否细胞膜完整否是细胞核完整是否染色质浓缩/DNA片段化是是炎症反应有无Caspase-1活化是否Caspase-3活化是是Caspase-6活化否是Caspase-7活化否是Caspase-8活化否是PARP失活否是1.2㊀细胞焦亡的分子机制炎症小体是含有模式识别受体(pattern-recognition receptors,PRR)的多分子复合物,通过激活炎症反应诱导Gasdermin家族成员GSDMD等发生剪切和多聚化,促使细胞发生穿孔进而触发细胞焦亡㊂PRR家族主要包含Toll样受体(Toll-like re-ceptor,TLR)㊁核苷酸结合寡聚结构域样受体(nucle-otide-binding oligomerization domain like receptor, NLR)以及黑色素瘤2缺失受体(absent in melanoma 2-like receptor,ALR)等几种不同受体[18]㊂PRR作为感受器识别入侵病原体诱导产生的分子模式(pathogen-associated molecular pattern,PAMP)和一些内源性与损伤相关的分子模式(damaged-associated molecular pattern,DAMP)后产生信号,通过接头蛋白即包含Caspase募集结构域的凋亡相关斑点样蛋白(poptosis-associated speck-like protein containing a caspase recruitment domain,ASC)与Caspase-1前体结合,从而组装形成多蛋白复合物[10,12-15]㊂这种复合物激活依赖于Caspase-1的经典炎症小体细胞焦亡信号途径或依赖于Caspase-11 (鼠)㊁Caspase-4(人)㊁Caspase-5(人)的非经典炎症小体细胞焦亡途径(图1)㊂Gasdermin家族成员比如GSDMD是上述两条通路中Caspase-1㊁Caspase-4㊁Caspase-5㊁Caspase-11的共同底物,GSDMD能被剪切成N-末端结构域(GSDMD-NT)和C-末端结构域(GSDMD-CT)两个部分㊂GSDMD-NT 与细胞膜的磷脂酰丝氨酸㊁磷脂酰肌醇等结合并低聚化造成质膜穿孔,细胞内渗透压增加,促使细胞肿胀㊁溶解而死亡,同时促使炎性介质HMGB-1和IL-1β分泌㊂而GSDMD-CT 是可溶的,但它也可以重新与GSDMD-NT 结合来抑制GSDMD-NT 活性[3,19]㊂此外,也有研究认为执行细胞凋亡的重要标志分子Caspase-3能影响GSDMD 活化[16]㊂1.2.1㊀经典的炎症小体通路㊀㊀如何激活促炎症Caspase 是解释细胞焦亡的关键问题㊂经典的炎症小体是由感受器㊁接头蛋白ASC 和Caspase-1组成的多蛋白复合物㊂目前已经发现的炎症小体包括NLRP1㊁NOD 样受体蛋白3(NOD-like receptor protein 3,NLRP3)㊁NLRP4㊁NLRP6和AIM2,其中NLRP3炎症小体诱导细胞焦亡在As 中的作用报道较多,本文主要综述NLRP3的信号传递㊂活性氧族(reactive oxygen species,ROS)㊁线粒体DAMP㊁细菌穿孔毒素㊁外源RNA 以及胆固醇等均可激活NL-RP3[20-21]㊂NLRP3通过同型相互作用募集接头蛋白ASC,ASC 多聚物再募集Caspase-1前体形成炎症小体复合物,Caspase-1前体自我剪切最终形成Caspase-1的p10/p20四聚体,Caspase-1被激活[22]㊂活化的Caspase-1切割IL-18和IL-1的前体促使其成熟,IL-18和IL-1成熟后被释放至细胞外引发炎症反应㊂1.2.2㊀非经典的炎症小体通路㊀㊀炎症小体激活下的Caspase-4㊁Caspase-5或Caspase-11是主要的非经典细胞焦亡介质㊂Caspase-4㊁Caspase-5或Caspase-11前体识别结合来自革兰氏阴性菌的脂多糖(lipopolysaccharide,LPS)或宿主来源的氧化磷脂后被激活,活化的Caspase-4㊁Caspase-5或Caspase-11裂解GSDMD 诱导细胞焦亡的过程类似于经典通路[23-24]㊂此外,Kayagaki 等[25]报道,非经典炎症小体激活经典炎症小体和Caspase-1进而促使炎症细胞因子成熟和分泌可能与GSDMD-NT 的间接作用有关,具体的分子机制需进一步研究㊂尽管有研究认为Caspase-4可直接活化IL-1β[26],但目前Caspase-4㊁Caspase-5㊁Caspase-11不能直接活化炎症细胞因子的观点已被广泛接受,这也是经典途径和非经典途径主要区别所在㊂图1.细胞焦亡的分子机制Figure 1.Molecular mechanism to pyroptosis2㊀细胞焦亡与As之间的联系As好发于大㊁中等动脉,其病理过程涉及内皮紊乱,低密度脂蛋白聚集㊁氧化,单核细胞㊁淋巴细胞募集及促炎症细胞因子活化引起血管炎症,血管平滑肌细胞(vascular smooth muscle cells,VSMC)迁移增殖,泡沫细胞形成,细胞死亡以及血栓形成等[27]㊂上述事件中,炎症反应是致As的主要因素,但炎症反应如何引起As仍有许多不明之处㊂近期越来越多的研究揭示多种致As的危险因素如氧化应激㊁高糖㊁血脂异常㊁炎症等均可能在内皮细胞和巨噬细胞中激活NLRP3炎症小体[28]㊂而在动脉斑块中也已发现NLRP3炎症小体引起细胞焦亡,细胞焦亡与斑块破裂及血管炎症呈高度相关性[29]㊂内皮细胞㊁VSMC㊁巨噬细胞等细胞焦亡是致As的重要事件[30]㊂As是一种以脂质㊁炎症为基础的疾病, NLRP3被认为是联系脂代谢与炎症的纽带,因为胆固醇和氧化型低密度脂蛋白(oxidized low density lipoprotein,ox-LDL)能激活NLRP3炎症小体㊂此外,氧化应激㊁线粒体紊乱㊁内质网应激和溶酶体破坏等也可以活化炎症小体[31]㊂可见,NLRP3炎症小体及其介导的细胞焦亡可能在As的发生发展中发挥重要作用㊂一些研究显示非编码RNA参与调控As的内皮细胞焦亡㊂比如,Song等[32]证明lncRNA MALAT1在高糖处理的人内皮细胞EA.hy926中表达上调, lncRNA MALAT1通过上调NLRP3促进EA.hy926细胞焦亡,敲减lncRNA MALAT1则显著抑制高糖诱导的内皮细胞焦亡;在探寻lncRNA MALAT1促细胞焦亡的分子机制时,研究发现miR-22是lncRNA MALAT1的一个分子靶标,miR-22与lncRNA MALAT1呈负相关,过表达miR-22可抑制lncRNA MALAT1促内皮细胞的焦亡作用㊂lncRNA MALAT1通过竞争结合miR-22影响NLRP3表达,从而促进高糖诱导的内皮细胞焦亡㊂此外,miR-103通过BNIP3介导的自噬末期和抗焦亡途径保护冠状动脉内皮细胞免受H2O2诱导的氧化应激损伤[33]㊂miR-125a-5p抑制TET癌基因家族成员2 (TET methylcytosine dioxygenase2,TET2)转录后水平表达,导致DNA甲基化异常,线粒体功能紊乱, ROS生成增加,并激活核因子κB,最终促使NLRP3和Caspase-1活化而诱导血管内皮细胞焦亡[34]㊂而Wang等[35]报道,miR-125a-5p通过下调趋化因子4 (chemokine4-like,CCL4)并抑制NLRP3㊁ASC㊁Caspase-1和IL-1β表达从而抑制VSMC焦亡㊂Li 等[36]研究证实miR-30c-5p下调血管内皮细胞FOXO3表达并抑制NLRP3介导的细胞焦亡㊂以上研究结果提示,同种或不同非编码RNA在不同细胞中发挥调控细胞焦亡的作用不同㊂3㊀靶向NLRP3炎症小体或细胞焦亡作为As 的治疗策略㊀㊀多项研究结果表明,抑制NLRP3炎症小体或细胞焦亡可能成为As治疗的一种新策略㊂NLRP3炎症小体和细胞焦亡复杂的信号转导途径为抑制其活化提供多种靶标,比如抑制NLRP3炎症小体的上游信号,阻止NLRP3炎症小体装配,抑制Caspase-1活化和GSDMD裂解以及靶向来源于炎症小体的促炎症细胞因子的中和抗体等㊂Hu等[37]研究显示,采用NLRP3siRNA或抑制剂沉默NLRP3可抑制棕榈酸(palmitic acid,PA)诱导的NLRP3炎症小体活化及内皮细胞焦亡;二氢杨梅素通过Nrf2信号传递途径抑制Caspase-1裂解和IL-1β成熟,改善依赖于NLRP3炎症小体的血管内皮细胞焦亡㊂Oh等[38]报道,高脂饮食诱导的小鼠主动脉内皮细胞和平滑肌细胞中存在NLRP3炎症小体-Caspase-1介导的细胞焦亡途径,而邻苯三酚通过下调NLRP3㊁Caspase-1表达可减轻细胞焦亡及血管炎症,改善As㊂此外,采用β-羟基丁酸酯抑制K+外流,用抗菌肽LL-37阻断P2X7信号传导,或是使用ROS清除剂,均可以预防NLRP3炎症小体组装[38-41]㊂Coll等[42]报道, MCC950破坏NLRP3与ASC之间的相互作用,对NLRP3炎症小体显示出强烈抑制作用,有利于改善炎症性疾病㊂通过使用特异的shRNA或CRISPR-Cas9基因编辑系统沉默NLRP3㊁ASC㊁Caspase-1,可抑制NLRP3炎症成分㊂Xu等[43]筛选出一种优化的阳离子脂质辅助纳米颗粒,将Cas9mRNA和靶向NLRP3的RNA导入巨噬细胞中改善了高脂饮食诱导的糖尿病小鼠胰岛素敏感性并减轻脂肪炎症㊂然而,上述改善炎症性疾病的抑制剂或基因编辑方法是否适合As有待于进一步研究㊂4㊀结语与展望细胞焦亡是一种以膜穿孔㊁细胞肿胀㊁膜破裂及细胞内容物释放为特征的依赖于Caspase的细胞死亡形式㊂Caspase-1㊁Caspase-4㊁Caspase-5㊁Caspase-11参与细胞焦亡并被dsDNA㊁入侵病原体等特异炎症因子激活㊂在经典的细胞焦亡途径中,NLRP3等炎症小体激活Caspase-1,Caspase-1裂解GSDMD以及激活IL-18和IL-1β,从而导致膜穿孔以及IL-18㊁IL-1β分泌;而在非经典的焦亡途径中,Caspase-4㊁Caspase-5㊁Caspase-11识别并结合细菌脂多糖,也促使了GSDMD㊁IL-18㊁IL-1β前体裂解㊂越来越多的证据表明激活NLRP3炎症小体是包括As在内的多种心血管疾病细胞焦亡的关键调节因素㊂已发现巨噬细胞㊁血管内皮细胞和平滑肌细胞存在细胞焦亡现象㊂一些非编码RNA或其他分子参与调控细胞焦亡,细胞焦亡通路及其调控因子有望成为有效延缓As的靶标,NLRP3炎症小体可能是As发生发展的生物标志物㊂尽管细胞焦亡在As中的作用已逐步引起学者们高度关注,但其具体的分子机制仍然不清楚㊂需进一步研究更多的分子尤其是非编码RNA在As细胞焦亡中的调控作用;确定非经典炎症小体途径和GSDMD在As中的功能㊂阐明细胞焦亡的分子机制将有助于增加人们对细胞焦亡在As发生发展作用中的理解,并有利于开发更有效靶向细胞焦亡炎症小体信号通路的抗As药物㊂细胞套亡,即细胞胞内死亡,是上世纪80年代初中国学者发现的新的细胞死亡形式㊂一个或多个有丝分裂异常的活细胞主动 钻入 另一个细胞,产生细胞套细胞结构,大多数内化细胞通过宿主细胞溶酶体通路死亡㊂这是一种新的异常细胞清除机制㊂目前细胞套亡在肿瘤分子机制及治疗研究中已成为热点[44-45]㊂多种炎症组织中也发现细胞叠套结构,细胞套亡可能与炎症性疾病的发病机制密切相关[46]㊂细胞套亡在心血管疾病中的作用尚未见报道,其是否在心血管疾病包括As中发挥重要作用可能是研究该类疾病的下一个新热点㊂[参考文献][1]GONZALEZ L,TRIGATTI BL.Macrophage apoptosis and necrotic core development in atherosclerosis:a rapidly advancing field with clinical relevance to imaging and therapy[J].Can J Cardiol,2017, 33(3):303-312.[2]ZENG C,WANG R,TAN H.Role of pyroptosis in cardiovascular diseases and its therapeutic implications[J].Int J Biol Sci,2019, 15(7):1345-1357.[3]LEGRAND A J,KONSTANTINOU M,GOODE E F,et al.The di-versification of cell death and immunity:memento mori[J].Mol Cell,2019,76(2):232-242.[4]ZENG Z L,LI G H,WU S Y,et al.Role of pyroptosis in cardio-vascular disease[J].Cell Prolif,2019,52(2):e12563. 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他汀类药物抗动脉粥样硬化的机制研究进展
他汀类药物抗动脉粥样硬化的机制研究进展2016级临床医学1班（卓越）陈淑芳摘要：他汀类药是临床上主要的调脂药，同时在动脉粥样硬化的治疗中发挥着重要作用。
他汀类药具有多效性，除主要的降脂作用外，还具有抗炎，稳定斑块，保护内皮等非调脂作用。
本文将近年来关于其抗AS的发生机制研究作一综述。
关键词：他汀类药物，动脉粥样硬化，多效性动脉粥样硬化动脉粥样硬化(atherosclerosis，As)，表现为动脉内膜下脂质和胆固醇聚集和大中动脉血管壁纤维化斑块的进行性慢性炎症 [8]。
动脉粥样硬化的发生涉及多种因素，其中公认的内皮反应机制，涉及内皮细胞损伤，炎细胞活化浸润，脂质沉积，平滑肌增殖迁移等，参与粥样斑块的形成，发展和破裂，导致动脉狭窄和血栓的形成 [10]。
他汀类药物他汀类(3-羟基-3-甲基戊二酰-辅酶 A还原酶抑制剂)药物已经成为了心血管病重要的预防用药。
他汀类药物首先被人们认可的是其降低血脂作用，随着研究的深入，研究者们发现，他汀类药物早期应用能获得更多的效益的原因在于其多效性，如降低全身炎症、稳定斑块、改善血管内皮功能、抑制血管平滑肌的增殖及降低血小板高反应性等 [8]1.调脂作用VLDL,LDL 被认为是致AS重要因素，而HDL则被认为具有抗AS的功能。
当集聚于内皮下的LDL被氧化为ox-LDL，会使内皮细胞释放巨噬细胞趋化因子，促使单核细胞转化为巨噬细胞，巨噬细胞摄取吞噬ox-LDL，演变为泡沫细胞，使斑块形成。
而HDL可以通过参与胆固醇逆转运 ( reverse cholesterol transport，ＲCT),将內源胆固醇通过肝脏排出，从而起抗AS的作用[2]。
有研究发现他汀类药物可以通过抑制羟甲基戊二酸辅酶A还原酶，从而抑制肝脏内源性胆固醇的合成，上调低密度脂蛋白受体（LDL-R）的密度和活性，从而降低LD胆固醇水平，从而起到治疗。
谢 [1]等人通过对患有不稳定型心绞痛患者服用他汀类药物发现其HDL-C含量升高，LDL-C,TG,TC含量降低。
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硬 化 的 独 立 危 险 因 素 ,能 够 损 伤 血 管 内 皮 细 胞 、促 进 单 核 细 胞 的 黏 附 、促 进 血 管 平 滑 肌 细 胞 迁 移 和 增 值 、促 进 泡
沫细胞和血栓的形成、促进粥样斑块裂解.该文讨论 OxＧLDL 在动脉粥样硬化发生、发展中的作用机制及目前
OxＧLDL 的检测方法,有利于对动脉粥样硬化的发生和预后做出评价,具有重要的理论价值和实践意义.
(收 稿 日 期 :２０１８Ｇ０１Ｇ２８ 修 回 日 期 :２０１８Ｇ０５Ｇ２８)
OxＧLDL 在动脉粥样硬化中的致病机制及检测方法研究进展
张 强 综述,徐 立△ 审校 (吉林大学第二医院检验科,长春 １３００４１)
摘 要 :动 脉 粥 样 硬 化 是 目 前 危 害 人 类 健 康 的 常 见 病 和 多 发 病 . 氧 化 低 密 度 脂 蛋 白 (OxＧLDL)是 动 脉 粥 样
������ 综 述 ������
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关 键 词 :氧 化 低 密 度 脂 蛋 白 ; 动 脉 粥 样 硬 化 ; 检 测 方 法
DOI:１０．３９６９/j．issn．１６７３Ｇ４１３０．２０１８．１９．０２５ 中图法分类号:R５４３．５
文 章 编 号 :１６７３ＧΒιβλιοθήκη １３０(２０１８)１９Ｇ２４３２Ｇ０５
文 献 标 识 码 :A
动脉粥样硬化(AS)是 多 因 素 导 致 的 慢 性 炎 症 过 程,内皮下脂质尤其是低密 度 脂 蛋 白 的 堆 积 在 动 脉 粥 样硬化形 成 中 起 重 要 的 作 用[１]. 氧 化 应 激 等 使 大 量 的 低 密 度 脂 蛋 白 发 生 氧 化 修 饰,氧 化 低 密 度 脂 蛋 白 (OxＧLDL)在动脉粥样硬化的发生和发展中起 重 要 的 作用 . [２] 研究表明,OxＧLDL 与早期动脉粥样硬化、高 血压、冠脉和 外 周 动 脉 疾 病、急 性 冠 脉 综 合 征 及 缺 血 性心肌梗死等动脉粥样硬化的各个阶段都密切相关. OxＧLDL 被认为 是 引 发 动 脉 粥 样 硬 化 的 独 立 危 险 因
������ ２４３２ ������
国际检验医学杂志２０１８年１０月第３９卷第１９期 IntJLab Med,October２０１８,Vol．３９,No．１９
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