心衰诊治指南与药物治疗

2014年中国心力衰竭诊断和治疗指南（简称新指南）己颁布，全文近5千字，内容丰富，反映了该领域的新进展，适合我国临床医师应用。

本文就新指南中慢性心力衰竭（心衰）的药物治疗进行解读，包括收缩性心衰和舒张性心衰。

这两种慢性心衰在新指南中分别采用国际上较为通用的名称，即左心室射血分数降低性心力衰竭（HFREF）和左心室射血分数保存性心力衰竭（HFPEF）。

一、药物治疗的现代理念治疗心衰的传统方法主要是强心、利尿和扩血管，以改善血流动力学状态。

近20年研究已证实心衰的发生和发展主要源于神经内分泌尤其是肾素——血管紧张素——醛固酮系统（RAAS）和交感神经系统的长期持续性过度激活，导致心肌重构，后者反过来又进一步激活神经内分泌系统，造成恶性循环。

心肌重构引起心脏扩大、心功能下降，发生心衰，并最终进展至终末期心衰阶段。

因此，现代心衰治疗着重于应用阻断RAAS和交感神经系统的药物。

近期又有一个新的理念浮现出来，即在标准抗心衰治疗基础上降低心率治疗可以显著提高疗效（SHIFT试验，2010年），由此单纯降低心率的药物也开始进入心衰处理方案。

二、慢性收缩性心衰的基本治疗药物慢性收缩性心衰的基本治疗药物可分为两大类，即改善症状但可以长期维持使用的药物（利尿剂和地高辛），以及能够改善预后的药物。

后者主要有RAAS阻滞剂如血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）、血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂（ARB），醛固酮拮抗剂，β受体阻滞剂为交感神经系统阻滞剂，这两类均为神经内分泌阻断剂。

此外，还有伊伐布雷定为窦房结起搏电流（If）抑制剂，其虽然列为改善预后的药物，但还有争议，临床试验证据还不够充分。

三、慢性收缩性心衰药物治疗的步骤和路径慢性收缩性心衰药物治疗分五步进行：1.伴液体滞留患者先应用利尿剂；2.继以ACEI或β受体阻滞剂；3.尽快使两药联用，形成“黄金搭档”；4.无禁忌证患者可再加用醛固酮拮抗剂；5.形成“金三角”。

如果这3种药已达循证剂量，患者仍有症状或效果不够满意，且窦性心律，静息心率＞70次/分，LVEF<35%，可再加用伊伐布雷定（图1）。

四、ACEI和β受体阻滞剂ACEI和β受体阻滞剂均为慢性心衰治疗的基石，适用于所有伴症状（NYHAⅡ——Ⅳ级）收缩性心衰患者，均能降低心衰患者的全因死亡率。

应从小剂量开始，逐渐递增，直至达到目标剂量，且必须终生应用。

ACEI和β受体阻滞剂何时开始使用？过去主张先用利尿剂，待液体滞留消除才开始加用这两种药物。

但这样做可能会推迟ACEI和/或β受体阻滞剂这两种改善预后药物开始应用的时间。

因此新指南建议，对于轻至中度水肿，尤其住院可作密切观察的心衰患者，两者可与利尿剂同时使用。

对于显著和严重水肿的心衰患者，还是应待利尿剂充分发挥作用，水肿消除或明显消退，血流动力学状态较为稳定后再开始应用ACEI和/或β受体阻滞剂，这样做较为稳妥。

ACEI和β受体阻滞剂孰先使用？新指南提出，哪一种先用均可以。

临床医师可根据患者情况酌定。

为避免影响血压，两者一般不同时加用，在一种药用至小至中等度剂量，且血压稳定情况下，便可加用另一种药。

然后两者交替递加剂量，直至达到目标剂量或最大耐受剂量。

五、醛固酮拮抗剂此类药传统上仅用于NYHAⅢ——Ⅳ级患者。

EMPHASES-HF试验证实NYHAⅡ级患者也可以从中获益，使该药成为ACEI、β受体阻滞剂后又一个可以应用于所有伴症状心衰患者，并可改善预后的药物。

同时也成为ACEI、β受体阻滞剂之后加用药物的必然和唯一的选择。

临床研究证实该类药的临床应用，包括与ACEI合用是安全的。

而且，该药还证实可以降低慢性心衰心脏性猝死发生率，而心衰患者猝死是很常见的。

如此良好的效果，终于使醛固酮拮抗剂成为与ACEI、β受体阻滞剂一样不可或缺的心衰治疗药物。

心衰基本治疗方案也从“黄金搭档”转变为“金三角”。

应用方法：小剂量开始，逐渐加量。

依普利酮12.5——25mgqd或螺内酯10——20mgqd。

另外，应该尽早形成“金三角”。

这3种药均能降低心衰的病死率；β受体阻滞剂和醛固酮拮抗剂两者都可降低心脏性猝死率。

金三角的出现是慢性心衰治疗的重要进步。

但也要认识到这3药合用的风险：三者均可降低血压；ACEI和醛固酮拮抗剂两者的不良反应如血钾水平升高、血肌酐升高，甚至肾功能损害等可以相叠加。

故需密切观察和小剂量开始逐渐递增剂量，同一天各种药物应用的时间也可以叉开。

六、ARB此类药在血管紧张素Ⅱ与其受体相结合的水平上阻断RAAS 的作用。

近十多年所做的ARB治疗慢性心衰的研究，大多取得阳性结果，但也并未证实ARB疗效优于ACEI。

新指南要求先应用ACEI，不能耐受ACEI的患者可以改用ARB，这样的建议是合理的。

这两类药在心衰治疗中应用的先后次序是历史决定的。

ACEI问世以及开展的证实其有效的临床研究均早于ARB十多年，因而后来ARB治疗心衰的临床研究均必须在应用ACEI 的基础上进行，除非患者不能耐受ACEI。

换言之，ARB对心衰有益的证据均来自不能耐受ACEI的患者，或来自基础治疗包括ACEI（实际上是这两种药合用）的患者。

ARB的优点是不良反应少，患者耐受性好，适合长期应用，可以预期其应用会日趋增加。

新指南着重推荐有较充分循证证据的ARB即缬沙坦、坎地沙坦和氯沙坦3种。

ARB也与ACEI一样，需用至目标剂量或最大耐受剂量。

晚近发表的HEEAL研究也证实ARB较大剂量（氯沙坦150mg/d）显著优于小剂量（氯沙坦50mg/d）。

七、伊伐布雷定该药用于心衰的推荐主要基于SHIFT试验提供的证据。

在包括利尿剂和金三角的基础治疗下，该药的加用使心衰患者心率降低8——11次/分，而心血管死亡和因心衰住院率较安慰剂对照组显著降低18％。

各个亚组结果与总体结果完全一致。

在近十多年心衰的临床研究中出现这样明确的阳性结果并不多见。

伊伐布雷定是迄今唯一的一种单纯降低心率药物，并未发现其对心血管系统和心脏功能具有其他影响。

因而这一研究结果也提示了一个新的理念，即单纯降低心率治疗对慢性心衰患者可能有益。

应用方法：起始剂量2.5mg，2次/日，最大剂量7.5mg，2次/日，根据心率调整用量，静息心率控制在60次/分左右，不宜低于55次/分。

不良反应有心动过缓，光幻症，视力模糊，心悸、胃肠道反应等，均少见。

八、利尿剂有或曾有过液体潴留的所有心衰患者，均应给予利尿剂治疗（Ⅰ类，C级）。

从小剂量开始，可酌情增加剂量，体重每日减轻0.5——1.0kg为宜，直至液体潴留消失，病情控制后以最小有效剂量长期维持，每日体重的变化是最可靠的监测指标。

首选袢利尿剂如呋塞米、托拉塞米，适用于有明显液体潴留或伴有肾功能受损的患者。

此类药具有良好的量效关系，原则上剂量可不受限制，但长期使用大剂量并不能使患者获益，反而可显著增加利尿剂的各种不良反应。

故目前倾向于推荐使用一个中等度的适当剂量，如呋塞米80——100mg/d。

噻嗪类利尿剂仅适用于有轻度液体潴留或伴有高血压的患者。

新型利尿剂托伐普坦系血管加压素V2受体拮抗剂，其特点是排水不排钠，主要适用于常规利尿剂抵抗和顽固性水肿、伴肾功能损害、低钠血症患者。

利尿剂的主要不良反应是电解质紊乱（低血钾、低血钠、低血镁、稀释性低钠血症等）和血容量不足。

电解质紊乱可诱发严重的室性心律失常，甚至死亡。

血容量不足和血液浓缩会导致低血压和重要脏器的低灌注状态，肾脏的长期或急性严重的低灌注可导致肾功能减退，甚至肾功能衰竭。

九、地高辛洋地黄类药物中只有地高辛开展过心衰治疗的临床试验，长期应用可降低心衰恶化的住院率，治疗中如撤除已使用的地高辛，反而会导致病情恶化，但该药并不能降低患者的全因死亡率。

已用利尿剂、ACEI（或ARB）、β受体阻滞剂和醛固酮受体拮抗剂，而仍持续有症状的患者可加用地高辛（Ⅱa类，B级）。

LVEF≤45％，伴有快速心室率的房颤患者尤为适合。

基础血压偏低的患者可考虑早期与利尿剂、ACEI等合用。

一般剂量为0.125——0.25mg/d，老年或肾功能受损者剂量减半。

十、其他药物中药治疗：新指南提到中药治疗心衰取得的初步成绩，并鼓励作进一步的努力。

其中，芪苈强心胶囊所做的研究发表在JACC上，得到国际上的认可。

但该研究采用替代终点而非临床终点事件，还需要做更多的验证。

由于中药对心衰疗效的证据尚不充分，新指南并未作出推荐，但并不排斥各地医师根据自己的经验和研究，选择应用有一定临床疗效的中药，作为心衰的辅助治疗。

能量代谢药物：近几年的研究包括荟萃分析证实曲美他嗪、左卡尼汀、辅酶Q10等可以改善症状，提高心脏功能，甚至还可能改善临床结局，新指南认为这一类药治疗心衰可能很有前景，值得深入探索。

但现有的研究样本量小，缺少前瞻性随机对照研究，因而证据强度不够，还不能推荐应用。

但对于心衰并发冠心病或病因为冠心病患者，此类药物对冠心病的疗效已得到证实可以应用。

十一、慢性舒张性心衰的处理新指南更新了诊断标准，诊断舒张性心衰应包括以下内容：1.有典型的心衰症状（如气急）及体征（如水肿，多见于下肢足背和/或胫骨前区域）；2.心脏（主要是左室）未见增大，LVEF≥45％；3.有心脏的结构性改变（如左室肥厚、左房增大）和/或超声心动图上有舒张功能障碍征象；4.符合该病流行病学特征：多见于老年、女性、有高血压病史或心衰的病因为高血压，往往伴糖尿病、肥胖、房颤等；5.心衰的生物学标志物B型利钠肽和/或N末端B型利钠肽原（BNP/NTproBNP）轻至中度升高，或至少在“灰区值”之间。

本病的治疗仍是临床上的一大难题，且近几年该领域进展不大。

那些在慢性收缩性心衰中证实有效并推荐的药物如ACEI、β受体阻滞剂等并未显示对本病也同样有效。

简言之，迄今尚未有一类药物可以改善舒张性心衰的预后。

目前较为普遍接受的治疗方案包括以下要点：1.缓解症状：主要应用利尿剂消除液体潴留、减少心室容量和左心室的舒张负荷。

利尿剂的起始剂量宜小，因为舒张容量微小变化，可引起压力和心脏搏出量的巨大改变，并导致低血压的发生；2.积极治疗基础疾病：（1）降低血压极为重要，不仅适用于原有高血压的患者，也适合基础血压并不高的患者，其目标水平为≤130/80mmHg。

（2）如伴心肌缺血或心力衰竭由冠心病所致，除药物治疗的ABCD方案外，应积极考虑作冠脉血运重建术，视具体情况选择冠脉旁路移植术或PCI术；3．有效控制各种合并症：（1）要积极处理伴快速心室率的心房颤动。

一是尽量转复为窦性节律并长期维持。

药物选择胺碘酮为首选，该药在心衰时可以使用，不会诱发或加重心衰。

二是对于无法转复和长期维持窦律的患者可应用β受体阻滞剂、地高辛，以及非二氢吡啶类钙拮抗剂，适当控制心室率，并开始抗凝治疗，如口服华法林或新型口服抗凝剂。

要将心室率控制得低一点，就需增加药物种类或/和剂量，也就增加了药物不良反应和相互作用的风险。