细胞的信号转导

一、细胞信号转导概述（一）信号转导的概念在多细胞生物体中，细胞间的信号转导(signaltransduction)与交换对细胞的生存非常重要。

细胞的信号转导是通过多种分子相互作用的一系列有序反应，将来自细胞外的信息传递到细胞内各种效应分子，并产生生物效应的过程。

通常所指的信号转导是指跨膜信号转导(transmembrane signal transduction)，即生物活性物质（如神经递质、激素、细胞因子等）通过受体或离子通道的作用，将其转变为细胞内各种分子数量、分布或活性的变化，从而对细胞的功能、代谢、生长速度、迁移等生物学行为产生影响。

（二）信号转导系统的基本组成细胞信号转导系统通常由信息分子(signaling molecule)、受体(receptor)、转导体(transducer)及效应体(effector)四个环节组成。

信息分子的受体位于靶细胞的质膜上、胞质或核内，与之相结合的相应信息分子统称为配体(ligand)。

配体与受体的结合可诱导受体的构象发生变化，激活转运体，进而启动细胞内的信息转导途径（如效应体的级联反应），最终导致细胞功能的改变。

（三）信号转导的主要途径根据介导的配体和受体的不同，信号转导可分为两大类，一类是水溶性配体或物理信号作用于膜受体，随后经历跨膜和细胞内信号转导体的依次作用，最终作用于效应体，产生效应。

依据膜受体特性的不同，这类信号转导又有多种通路，主要是由离子通道型受体、G蛋白耦联受体、酶联受体和招募型受体介导的信号转导。

另一类是脂溶性配体直接与胞质受体或核受体结合而发挥作用，这类方式通常都是通过影响基因表达而产生效应。

应当注意到膜受体介导的信号转导也大多可以影响转录因子的活性而改变基因的表达。

（四）信号转导途径间的交互联系细胞信号转导通路的细节非常复杂，涉及蛋白质等相互作用以及相关基因表达的过程，而且各种信号转导通路间存在更为复杂的联系，构成错综复杂的信号网络(signaling network)。

主要表现为以下几种形式：一条信号转导途径中的成员可干预另一条信号转导途径；不同的信号转导途径可共同控制同一信息分子及基因调控区；一个信息分子可激活多条信号转导途径。

（五）信号转导与疾病信号转导在细胞正常功能与代谢中起着重要作用，是细胞对外界刺激做出的必要反应的途径。

当其中某一环节发生障碍时，细胞则不能对外界刺激做出正确的反应，这将导致细胞发生病变。

许多疾病的产生与信号转导异常相关，主要表现为下列几种形式：受体相关疾病，如非胰岛素依赖性糖尿病是由于胰岛素受体数量减少或功能异常导致的细胞对胰岛素敏感性降低，耐受力增强，引起的细胞糖代谢障碍的疾病；G蛋白相关疾病：如霍乱弧菌引起的腹泻是由于霍乱弧菌毒素抑制了GTP酶的活性，导致G蛋白处于持续激活状态，大量的C l −和H C O 3 −从细胞进入肠腔，引起大量水分进入肠腔，导致剧烈腹泻；蛋白酶功能异常相关的疾病：肿瘤促进剂佛波酯可引起PKC长时间、不可逆的活化，导致细胞持续增殖，最终导致肿瘤。

二、信息分子细胞可以感受物理信号，但体内细胞所接收的外源性信号多为化学信号，即信息分子，因其可以与靶细胞上特异的受体结合，又称为配体。

信息分子按照其理化特性可分为可溶型和膜结合型两类。

（一）可溶性信息分子在多细胞生物中，细胞可以通过分泌某些特殊的化学物质，如蛋白质或一些小分子有机物，而发出信号，这些分子作用于靶细胞表面或细胞内的受体，调节靶细胞的功能，从而实现细胞间的信息交流。

可溶型信号分子可根据其溶解特性分为脂溶性化学信号和水溶性化学信号两大类；而根据其在体内作用的距离，可分为内分泌信号、旁分泌信号和神经递质三大类，有些旁分泌信号还作用于发出信号的细胞自身，称为自分泌。

（二）膜结合型信号分子在任何一个细胞质膜外都有众多的蛋白质、糖蛋白分子。

相邻细胞可通过膜表面的特异性识别和相互作用而传递信号。

这种细胞通讯方式称为膜表面分子接触通信，属于这类通讯的有相邻细胞间黏附因子的相互作用、淋巴细胞表面分子的相互作用等。

三、离子通道受体介导的信号转导离子通道受体是一类自身为离子通道的受体，其中部分通道具有配体结合部位。

通道的开放与关闭直接受化学配体的控制，也就是我们所称的配体门控的离子通道，其配体主要是神经递质。

由于离子通道受体信号转导的最终效应是细胞膜电位变化，可以认为离子通道受体是通过将化学信号转换为电信号而影响细胞功能的。

离子通道受体的典型代表是N型乙酰胆碱受体，其存在于神经-肌肉接头处的突触后膜上。

在它的两个α亚单位上有乙酰胆碱的结合部位，在乙酰胆碱存在的情况下可以使通道开放，引起质膜对N a + 的通透性增加，产生N a + 内流，使细胞膜出现去极化的改变，最终引起肌细胞兴奋。

从神经递质与受体结合到产生电位的变化仅需0.5ms，适用于完成神经电信号的快速传递。

即使有乙酰胆碱的存在，该受体处于通道开放构象的时限仍十分短暂，在几十毫秒内又回到关闭状态。

然后乙酰胆碱与之解离，受体恢复到初始状态，为重新与配体结合做好了准备。

尽管电压门控的离子通道和机械门控的离子通道通常不被称为受体，但其可将物理信号转换为细胞膜电位的改变，具有与化学门控通道类似的信号转导功能，故也可将其归入离子通道型受体介导的信号转导中。

与配体门控的离子通道不同，它们接受的是电信号和机械信号，但它们也通过离子通道的活动将信号转导入细胞内。

例如，N型乙酰胆碱受体激活后产生的膜电位还需经过电压门控的钠通道兴奋，才能产生动作电位，最终引起骨骼肌收缩。

四、G蛋白耦联受体介导的信号转导G蛋白耦联受体（G protein-linked receptor）是指激活后作用于与之耦联的G蛋白，然后引发一系列以信号蛋白为主的级联反应而完成跨膜信号转导的一类受体，是一种桥梁分子；因其触发蛋白质信号分子发生一系列生化反应，所以也被称作促代谢性受体(metabotropic receptor)。

（一）受体G蛋白耦联受体在人体内分布非常广泛，是膜受体中最大的家族。

激活这类受体的配体种类非常多，包括儿茶酚胺、5-羟色胺、乙酰胆碱等几乎所有的多肽和蛋白质类递质或激素。

这类受体通常有7个跨膜α螺旋，每个螺旋由20～27个高度保守的氨基酸残基构成。

以β-肾上腺素能受体为例，其第5及第6个螺旋间的结构在与G蛋白相互作用中起重要作用。

（二）G蛋白G蛋白（GTP-binding protein,G protein）因其活性与GTP/GDP密切相关而得名，是G蛋白耦联受体联系细胞信号通路的关键膜蛋白，由Gα，Gβ及Gγ三个亚基构成；Gα是主要的功能亚单位，其具有GTP酶活性，并且可以与GTP或GDP相结合；另外两个亚单位Gβ及Gγ以功能复合体的形式发挥作用。

G蛋白可根据与之结合的鸟苷酸的不同而改变其分子构象，在失活状态和激活状态之间相互变换，起到分子开关(molecular switch)的作用。

在未激活前，Gα与GDP结合，Gα，Gβ及Gγ结合成一体呈无活性状态（GDP-GαGβγ）。

当配体与受体结合后，受体的构象改变可导致G蛋白中的Gα与GDP解离而与GTP结合，呈现为激活状态，Gα与GTP结合后即与Gβγ解离，转而与效应体如腺苷酸环化酶结合并将其激活。

接着位于Gα内的GTP酶将与之结合的GTP水解成GDP，将活化的GTP-Gα转换为失活的GDP-Gα，GDP-Gα会再与Gβγ结合成为无活性的GDP-GαGβγ。

因此可见，G蛋白介导的信号转导是暂时性的。

根据Gα亚基的不同，G蛋白有许多亚型，如：Gs、Gi、Gq和G12等，可分别对不同的效应体（酶）发挥激活或抑制的作用。

（三）G蛋白效应器G蛋白效应器(G protein effector)是指G蛋白直接作用的靶标，包括酶、离子通道以及膜转运蛋白等。

常见的效应器包括腺苷酸环化酶、磷脂酶C、磷脂酶A2和磷酸二酯酶等。

它们的作用主要是催化生成/分解第二信使。

（四）第二信使细胞内有一系列小分子物质在细胞内信号传导过程中作为转导体发挥作用，如环腺苷酸（cAMP），环鸟苷酸（cGMP），三磷酸肌醇（IP3），磷脂酰肌醇（PIP3），二酰甘油（DAG），C a 2 + 等，它们被称为第二信使(secondary message)。

这类分子具有以下特点：上游信号可以使其浓度或分布发生迅速变化；该分子的类似物可模拟细胞外信号的作用；阻断其变化即可阻断细胞对信息分子的反应；可以激活下游特定的靶蛋白分子。

第二信使可进一步通过激活蛋白酶，产生以靶蛋白磷酸化和构象改变为特征的级联反应或调控基因表达，产生不同的生物学效应。

（五）G蛋白偶联受体的主要信号传导通路1.cAMP信息传导途径这一通路的关键信号分子是cAMP。

腺苷酸环化酶作为G蛋白的效应蛋白，多存在于质膜上。

在同一细胞中，腺苷酸环化酶既可被Gsα激活，也可被Giα抑制。

如在脂肪细胞中，肾上腺素、胰高血糖素及ACTH均可激活Gαs，从而激活腺苷酸环化酶；而前列腺素E1及腺苷则通过激活Giα抑制腺苷酸环化酶。

这两种G蛋白中的Gβγ的结构完全相同，对腺苷酸环化酶表现为直接抑制作用。

活化的腺苷酸环化酶可使细胞内cAMP生成量增加，而cAMP的降解则由磷酸二酯酶催化，生成5′-AMP。

cAMP的作用是通过蛋白激酶A（cAMP-dependent protein kinase, PKA）实现的。

PKA是一类将ATP分子上的磷酸基团转移到底物蛋白而产生蛋白磷酸化的酶类，被磷酸化的蛋白质底物一方面可发生蛋白特性改变，另一方面可发生构象的改变，导致其生物学特性发生变化。

PKA激活的生物效应有很多，如细胞受到肾上腺素刺激后，通过PKA激活磷酸化酶b，从而活化磷酸化酶a，磷酸化酶a催化肝糖原降解成1-磷酸葡萄糖，进而升高血糖；另外，cAMP激活的PKA又可使糖原酶磷酸化修饰而失活，抑制1-磷酸葡萄糖合成糖原。

cAMP除通过PKA磷酸化下游蛋白质而产生生物效应外，还可直接作用于膜离子通道而产生信号转导作用，如超极化激活的环核苷酸门控阳离子通道的膜内侧C末端有一个cAMP结合区域，cAMP与之结合后可直接门控该通道，从而调节细胞的功能。

2.磷脂酰肌醇信息传导途径这一途径的关键信号分子是IP3和DAG。

在某些激素或配体与相应膜受体（也含有7个跨膜螺旋）结合后，诱导Gq的激活，进而激活磷脂酶Cβ，促进质膜上的磷脂酰肌醇二磷酸（phoisphatidylinositol-4,5-bisphosphate,PI-4,5-P2）水解，生成两种重要物质——二酰甘油（1,2-diacylglycerol, DAG）及三磷酸肌醇（1,4,5-inositol triphosphate,IP3），它们均为第二信使。