药物性肝损害ppt课件

药物性肝损害的临床诊治
主要内容
药物性肝损害的概念 药物在肝脏内的代谢 药物性肝损害发病机制 药物性肝损害的分类 药物性肝损害临床特点
1 概念
由于药物及代谢产 物的毒性作用或机体对 药物产生过敏反应，对 肝脏造成损害引起肝组
织炎症
即为 药物性 肝损害
精选
流行病学统计：
药物性肝损害的发生率仅次于皮肤粘膜 损害和药物热。
肝细胞损伤和胆汁淤积
药物直接毒性
精选
药物种类 发病率
临床特点
发病机制
抗 Β-内酰
胺类：
头孢菌
生 素、青 5%
霉素类
潜伏期1～6周。 肝细胞损伤和胆汁淤积。
特异质反应
表 素 磺胺类：
在14～30天出现损害，发热、
柳氮磺 0.5~1% 皮疹、黄疸、嗜酸性粒细胞增 免疫介导的
潜伏期： 数天至数月
临床表现： 多为肝细胞损伤特点。
精选
5.4.5免疫介导性肝损害
特点：
50％以上潜伏期： 1～4周，数天至数月
发热、黄疸、 瘙痒、皮疹； 外周血象嗜酸 性粒细胞增多
无剂量依赖 不可预测 与体质有关
精选
5.5 常见肝损害药物及特点
药物种类 发病率
临床特点
发病机制
大环内酯
抗
类：阿奇
脂肪变性
慢性肝损害
肝炎 肝硬化 胆汁淤积 血管病变（肝静脉栓赛、肝经脉阻塞症） 肿瘤
精选
4.2
按病理类型
肝炎型 瘀胆型 单纯坏死型 脂肪肝型 混合型
精选
4.3 按发病机制 中毒性肝损害
免疫介导性肝损害
精选
5 临床特点
潜伏期 临床表现 实验室检查
不同肝损害特点 常见肝损害药物及特点
5.1 潜伏期
以血清转氨酶、碱性磷酸酶升高为本病特点； 其次是血清胆红素、γ-谷氨酸转肽酶、 血清胆汁酸浓度增加，血浆白蛋白减少 尿三胆（+）等。 血象常有白细胞总数和嗜酸粒细胞总数增加， 后者增加10%以上者约占15～30%。
精选
5.4不同肝损害特点
5.4.1 5.4.1 5.4.1 5.4.1 5.4.1
急性肝损害 慢性肝损害 瘀胆性肝炎 中毒性肝损害 免疫介导性肝损害
态反应机制而导致肝组织损伤。
精选
3.2
3.2.2
特 点
Fra Baidu bibliotek免疫介导所致肝损害
①不可预测性； ②仅发生在某些特异体质的人； ③与药物剂量和疗程无关； ④具有免疫异常表现；
⑤可有肝外组织器官损害的表现。
精选
4 分类
4.1
按发病急缓
4.1
按病理类型
4.1
按发病机制
4.1
按发病急缓
急性肝损害
急性肝细胞损伤 急性胆汁淤积
精选
＋ ＋
＋
90％
扑 热 息 痛 10％
3.1.1
葡萄糖醛酸 葡萄糖醛酸结合物 排出体外
药酶细胞色素p450
结
乙酰对苯醌 谷胱甘肽转移酶 合
催化
GSH
物
请见下页
服用过多
精选
≤2g/日 安全
3.1.1
服用过多
谷胱甘肽耗竭 乙酰对苯醌与肝细胞蛋白结合
肝细胞死亡
一般情况 特殊情况
一次服用10g 致
一次大量或经常饮酒
产生更多毒性产物而损害肝细胞
有酶抑制剂作用的药物 可提高其他药物的浓度， 增加其毒性或使药物在肝内蓄积
造成肝损害。
精选
3.2
免疫介导所致肝损害
3.2.1
机 制
药物及其代谢产物引起 过敏反应，通过细胞免疫或体液免疫， 造成肝细胞被免疫系统识别杀伤，
损害肝功能，甚至造成 重症肝炎。
非甾体消炎镇痛药在体内的中间代谢产物可 与肝细胞蛋白质结合，获得抗原性，通过变
2周内发病者占50～70%； 8周内发病者达80～90%；
3个月以上发病者很少。
精选
5.2 临床特点
发热，约57～75%的患者用药后7～23天 （平均14天）出现不规则的发热 。 消化道症状（约60%）； 皮肤瘙痒（约35～65%）； 黄疸（约25～60%）； 皮疹（约30～45%）。
精选
5.3 实验室检查
严重营养不良
忌用扑 热息痛
精选
大范围肝组织坏死 甚至肝衰竭
谷胱
致
甘肽
严重 不足
一次服用6g
3.1.2
干扰细胞代谢的某些环节： 如抑制酶的活性或阻碍某一分泌过程
造成肝功能降低
如氟甲酰胺：可抑制线粒体 呼吸和影响三磷酸苷生成而
导致肝细胞损伤
精选
3.1.3
有酶诱导剂作用的药物 可加速药物本身及其他药物的代谢
合
分子量大于400～500者直接从胆汁排泄
与乙酰基、
物
谷胱甘肽、
分子量小于300者进入血液，从肾脏排出
葡萄糖醛酸、 硫酸、甲基、
谷酰胺等
精选
结合
2 代谢
肝细胞P450酶的反应流程
精选
2 代谢
影响药物代谢的因素 ➢ 药酶的遗传多态性 ➢ 药酶的诱导和抑制 ➢ 年龄、性别 ➢ 营养状态 ➢ 饮酒
精选
3 发病机制
3.1
药物代谢异常所致肝损害
3.2
免疫介导所致肝损害
精选
3.1
药物代谢异常所致肝损害
3.1.1
直接毒性作用
3.1.2
干扰细胞代谢
3.1.3 间 接 毒 性 作 用
精选
药物 及其 代谢 产物
的 直接 毒性
3.1.1
肝细胞膜及
肝
细胞骨架被破坏
细
胞
核酸 转化和突变
坏 死
可预测、与剂 量、疗程有关
精选
5.4.2慢性肝损害
临床表现： 与慢性肝炎相似
一般有长 期
服药史
鉴别： 自身免疫性肝炎
精选
5.4.3瘀胆性肝炎
氯丙醇、激素类、镇静药 抗精神病、抗甲状腺药 抗生素、解热镇痛药等
黄疸、瘙痒、发热、 高胆固醇血症、
皮肤黄瘤、胆管硬化、 胆汁性肝硬化 。
精选
5.4.4中毒性肝损害
剂量依赖、 可预测
占所有黄疸住院病人的2％～5％； 或急性肝炎住院病人的10％。 老年肝病患者中，药物性肝病的比例可 达20％以上。 暴发性肝衰竭患者中，20～50％与药物 有关。
精选
2 代谢
第一相反应
第二相反应
药 肝细胞P450酶系 极性、水溶性高
物
而活性低的代谢物
氧化、还原和水解反应
少量毒性代谢物
结合反应
结
需借助 各种转移酶
精选
5.4.1急性肝损害
异烟肼、苯妥英纳、氟烷 四环素、解热镇痛药等
临床表现：
理化检查：
＋ 乏力、呕恶、食欲不振、
黄疸、瘙痒、发热、皮疹等， 重者可表现急性肝衰竭特征， 包括深度黄疸、出血倾向、
腹水、昏迷、死亡。
ALT、AST、AKP升高， 胆红素升高；
自身抗体（＋）、 嗜酸性粒细胞增多、 淋巴细胞增多等。
霉素、螺
旋霉素、
表 1
红霉素、
生 利君沙
四环素类：
素 四环素土
霉素
类 喹诺酮类：
环丙沙星
氧氟沙星 1%
多发于成年人，孕妇禁忌。
首次使用多在10～20天发生 药物直接毒性、 肝损害，再次使用48小时内
迅速出现损害。发热、腹痛、 黄疸。肝细胞损伤和胆汁淤
过敏反应
积。
4～10天发生。包括肝损害、 氮质血症、胰腺炎。病死率 药物直接毒性 较高。