糖化学与糖生物学对人类健康的关系

糖化学与糖生物学对人类健康的关系

100多年前德国著名科学家E. Fisher就开始研究糖类。1923年M.Heidelberger 和T. Oswld 提出细菌的抗原是由糖类物质组成而不是蛋白质。从上世纪 60年代起，人们发现糖类物质具有多方面和复杂的生物活性，如细胞间的通讯、识别相互作用，胚胎的发生、转移，信号的传递，细胞的运动与黏附，抗微生物的黏附与感染及调节机体的免疫功能等等。20世纪70年代开始了糖化学（Carbohydrate Chemistry）和生物化学交叉研究，因此诞生了糖生物学（Glycobiology）这门新学科。

糖生物学研究的领域是糖化学、糖链生物合成、糖链在生物体系中的功能、糖链操作技术等。在后基因时代DNA重组技术在糖生物学中得到应用，重组技术使参与寡糖和蛋白聚糖组装、加工和降解过程的酶分子鉴定以及对识别糖分子结构的植物、动物凝集素的鉴定成为可能。糖分子能促进新生蛋白质折叠和辨别淋巴细胞、粒细胞在循环中穿行的方向，聚糖组装错误引发遗传性疾病等都说明了研究糖复合物是生命科学的一个重要的分支。糖复合物（glycoconjuate）是糖类和蛋白质或脂类形成的共价结合物，近年来又发现了蛋白质—糖—脂质三者的共价结合物。Glycoconjugate也可译为糖缀合物（结合物）或复合糖（complex carbohydrate）。

糖类在生物体中不仅作为能源（如淀粉和糖原）或结构组分（如蛋白聚糖或纤维素），而且担负着极为重要的生物功能。一个含有4个特定糖基的四糖在理论上可有3万余种异构体。这是因为肽的连接都是氨基酸的α-氨基和α-羧基连接的肽键，一个氨基酸残基只能在氨基侧链各形成一个肽链，一般不会形成分支肽链，核苷酸也都是3ˊ，5ˊ-磷酸二酯键连接，也不可能存在分支的核酸。但是寡糖中二个糖基的互相连接可以有1→2、1→3、1→4、1→6等不同方式，一个糖残基和相邻残基有时可形成4个糖苷键，从而使糖链分支，而且糖基还有α，β异头碳构型，更造成了连接键的复杂性。可以说，具有相同残基数量的寡糖和肽或寡核苷酸相比，前者含有更多的信息。越来越多的事实证明，糖复合物中的寡糖是

体内重要的信息分子，对人类的疾病的发生、发展和预后起着重要的作用，同时一类重要的治疗药物。

糖类物质作为药物的主要功能有以下几个方面：

1．对免疫系统的影响

糖类物质能维持机体免疫系统的动态平衡，当机体免疫系统受损或功能低下时多糖和寡糖能刺激各种免疫细胞成熟、分化和繁殖，使机体免疫系统恢复平衡，免疫系统又能行使正常的监视、消灭外源性异物的功能，这些异物包括病原微生物、癌细胞、自身衰老死亡的细胞等。

2．多糖、寡糖药物降血糖的作用

有些多糖是β受体激动剂，通过第二信使将信息传递到线粒体，使糖的氧化利用加速，引起降血糖。糖类物质降血糖的另一个机理是由于糖类药物都极易溶于水，口服后在肠道内吸水膨胀占据肠道空间并形成膜覆盖住肠道，减缓食物的吸收速度，控制住餐后血糖的飙升。德国拜耳集团研制开发的阿卡波糖是一种肠道α-葡萄糖苷酶抑制剂，它抑制肠道α-葡萄糖苷酶，阻断从食物中水解单糖降低胰岛α-葡萄糖苷酶的负担。

3．抗辐射

动物实验证明有些多糖能刺激造血干细胞、粒细胞—聚噬细胞集落和脊髓中造血细胞的产生，所以具有抗辐射升高白细胞的作用。

4．抗病毒作用

多糖具有抗艾滋病病毒的作用。HIV-1病毒对人体的侵袭首先是对辅助性淋巴细胞（即CD4细胞）的吸附。某些硫酸化的多糖能阻断HIV对辅助性淋巴细胞（即CD4细胞）的黏附，

起到屏蔽效应。对幽门螺旋杆菌的抗菌作用与抗病毒机理相似，也是阻止幽门螺旋杆菌依附到胃肠道，防止了细菌的感染。

5．抗类风湿关节炎的糖类药物

缺乏IgG半乳糖型分子的人是类风湿关节炎侵袭的对象，同样也包括肺结核、麻风、病节性回肠炎和类肉瘤的病人。美国Greenwish制药公司已开发出以糖类为基础的治疗类风湿关节炎的药物，其中WG-80126在1994年就开始了Ⅲ期临床试验，是具有免疫调节、抗增殖和抗炎特征的糖类药物。

6．以糖类物质为基础的疫苗

寡糖与载体蛋白质耦合所得的疫苗——被验证是高度有效的。如b型流感噬血杆菌在幼儿中引起急性下呼吸道感染，这种流感病毒致死率达10%，还在60%的患儿中引起细菌性脊髓灰质炎（脑膜炎）（病毒引起的脊髓灰质炎导致小儿麻痹），存活下来的儿童也往往带有终身残疾。在20世纪90年代，研究证明一种由Hib衍生的寡糖和蛋白质载体耦合缀合物形式的疫苗，Hib疫苗在发达国家已成为计划免疫的疫苗，Hib感染的发病率下降了95%。还有癌疫苗也是以糖为基础的疫苗，这些疫苗是用癌细胞表面存在的寡糖免疫制成的。

中医中药是中国的国宝，中草药含有大量的水溶性物质，就是多糖和寡糖。中草药传统的服药途径是水煎，水煎过程即是提取糖的过程，进入到病人体内的中草药组分是糖类物质，起的作用也与多糖寡糖作用相似，其作用多方面、持久温和。把生命科学的最新进展、研究成果、新技术应用到糖类药物研究与开发上，就会创造出为人类健康做出贡献的新药，同时也会给中药现代化开拓了新方向、新领域、新技术。

糖生物学的崛起

糖生物学(glycobiology)这一个名词的提出是在1988年。牛津大学Dwek教授在当年的《生化年评》中撰写了以“糖生物学”为题的综述，这标志了糖生物学这一新的分支学科的诞生。同一年牛津大学研制成功了N-糖链的结构分析仪，而且商品化。

将糖生物学推向生命科学前沿的重大事件发生于1990年。有3家实验室几乎同时发现血管内皮细胞-白血球粘附分子1(ELAM-1)，后来改名为E-选凝素(E-selectin)。这一位于内皮细胞表面的分子能识别白血球表面的四糖Sia-LeX。当组织受到损伤时，白血球和内皮细胞粘附，并沿壁滚动，终而穿过血管壁，进入受损组织，以便杀灭入侵的异物。但是，过多的白血球则引起炎症以及继发的病变。后来又发现了这一家族中的其它成员：P-选凝素和L-选凝素。这一发现首次阐明了炎症过程有糖类和相关的糖结合蛋白参与。更令人吃惊的是，在肺癌和大肠癌细胞的表面也发现了Sia-LeX。进入血液循环系统的癌细胞可能借助了类似于上述的机制穿过血管，进而导致肿瘤的转移。紧接着又出现了以这一基础研究的成果为依据的开发和生产抗炎和抗肿瘤药物的热潮。以糖命名的药厂也应运而生。美国Scripps研究所的华裔科学家王启辉(Chi-Huey Wong)，在这期间首先应用3种不同的糖基转移酶，酶促合成了Sia-LeX。

各国政府对糖生物学研究的支持

日本

1989年日本创刊了《糖科学与糖工程动态》(TIGG)杂志。同年日本政府科学技术厅提出关于“糖工程基础与应用研究推进战略”的咨询，经过专家评议后成为详尽的战略方案，于1991年由科学技术厅、厚生省、农林水产省和通商产业省联合实施“糖工程前沿计划”，总投资百亿日元。该计划包括：糖工程和糖生物学。后者又分为糖分子生物学、糖细胞生物学。同时，成立了“糖工程研究协议会”作为协调机构。这协议会编辑出版了专著《糖工程学》。