华法林基因检测全解ppt
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华法林ppt
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为何采用INR检测？
不同的试剂会产生不同的PT。病人与正常人的PT值不同，PT也 会因试剂的不同而有所不同。但若采用INR监测华法林用药效果， 同一份血浆，尽管使用不同的试剂，得到的国际标准化比值的结 果都一样。
ISI 为国际敏感性指数
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五、华法林的临床应用
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华法林的适应证
（一）瓣膜病和瓣膜置换：瓣膜病（尤其二尖瓣狭窄）如果合 并房颤或者已经发生了脑栓塞，或者超声心动图发现左房直径明 显增大（>55mm），应长期口服华法林，否则口服阿司匹林就可 以了。强烈推荐所有机械瓣换瓣病人接受长期（永久）口服抗凝 药物治疗，一般维持INR于2.5~3.5。如果病人口服华法林抗凝过 程中仍然发生了血栓栓塞，应考虑加用阿司匹林。
华法林
-ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ
一、概述 二、华法林的作用机制 三、华法林的药效学和药代动力学 四、 PT/INR 测定 五、华法林的临床应用
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一、概述
目前口服抗凝药物的主要选择，价格便宜，用药 价效比非常高。
双刃剑：效果和安全性
华法林用好十分安全，根据国际大规模临床实验的 结果，华法林用好，其安全性和阿司匹林无明确的统计 学差别，甚至于其安慰剂对照组也无明显差别。
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影响华法林代谢的因素
1、某些药物：有些药物通过抑制凝血因子的合成，或是影响它的 代谢，或是干扰其它的凝血止血途径，影响华法林的药代动力学。 2、食物中VK的摄入和吸收：食物中维生素K的摄入和吸收，也会 影响到华法林的吸收，尤其食物中绿叶蔬菜维生素K的含量较丰富 的食物。若绿叶蔬菜的摄入或吸收出现了问题，也会造成华法林 抗拴效果的波动。 3、肝脏功能不全：必然影响维生素K依赖性凝血因子的合成，此 时华法林的作用会增强。 4、临床上高代谢状态：例如甲亢会增加凝血因子的代谢，使得合 成后的凝血因子很快被代谢掉，此时，凝血因子的量减少，华法 林的剂量也需要相应地减少。 5、遗传、环境因素。
华法林的秘密PPT.pptx
CASE 1
67岁男患，一直口服进口华法林3.75mg，INR 2.1-2.5，后因进口 华法林短缺，改为相同剂量的国产药物治疗1周，发生球结膜出血， 复查INR为3.6
CASE 2
57岁抑郁症女患，长期口服圣约翰草提取物抗抑郁治疗，后因肺栓 塞应用华法林抗凝，华法林剂量由 2.5g/d增至5mg/d，累计治疗14 天仍未达标（INR1.32）
钢丝上的舞者
CMU
华法林的秘密 The Secret of Warfarin
主要内容
Contents
为何监护？（Why?） 监护什么？（What?） 如何监护？(How?)
为何监护？
老鼠药
安全性
找到一个监测指标，能够反映出服用华法林的效果
监护什么？
INR（国际标准化比值）
意义：衡量抗凝作用强度 优势：不同实验室和不同试剂测定的结果具有可比性
CMU
Thank You
厂家1
40%
1
60%
厂家2
20% 1
80%
✓ 相同剂量≠相同疗效≠相同安全性，尽可能不要更换厂家，更换时应密切监测
华法林的相互作用
摘自《华法林抗凝治疗中国专家共
特点3：相互作用多
华法林主要药物相互作用分类
血浆蛋白结合率
肝代谢酶
药理作用 相加与拮抗
特点3：相互作用多
血浆蛋白结合相关的药物相互作用
代谢失活减慢，抗凝作用增强
胺碘酮、西咪替丁、氟康唑、氟伐他汀 大环内酯类、唑类抗真菌、硝苯地平 喹诺酮类、氟伏沙明
肝药酶诱导
卡马西平、利福平、巴比妥类
圣约翰草
代谢失活增快，抗凝作用减弱
特点3：相互作用多
药效学相互作用
华法林 ppt课件
华法林 ppt课件
房颤概述
房颤在心律失常中居第三位，男为女性2倍。随 年龄而增长，>60岁4%，>75岁大于10%，>80岁20%。 我国7.5%，心脏扩大及心功能减退时房颤发病率高 达40%。
我国人口老龄化程度不断增高，房颤发生率也 在逐步上升。
房颤发生后的不利： 不适症状 心功能受损 栓塞并发症
总分最高分9分；0分不用华法林；1分可用、可不用（可以单用阿司匹林） 2分以上需用。
华法林用法
1、华人初始计量2-3mg，75岁以上、肝肾功能异常、高血压 未能良好控制者、或其他出血的高危患者2mg,且INR维持于标 准范围的低限（2.0左右）。
2、采用调节剂量，根据凝血机制监测指标--凝血酶原时间的 国际标准化比率（INR）来调整剂量，维持在2.0-3.0之间。
2、华法林与阿司匹林合用抗凝效果无增强，出血不良反应大大增加，一 般不主张联合应用。
3、使用过程中严密监测，保持适宜的INR。
4、禁忌症：有溃疡病史、血液病等疾病慎用或禁用华法林。
严重心功能不全（NYHAⅣ级）、未控制的严重高血压（血压大于等于 180/110mmHg）、抗凝药物过敏、出血性体质、外伤倾向、近半年脑血管 事件史、严重肝肾功能不全
血酶原制剂。 由于没有临床试验比较这三种方法的效果，选择哪种方
法很大程度上依赖于临床判断。华法林治疗被中断数天后INR 下降(停用华法林4～5天后，原为2.0～3.0的INR值可下降到 正常范围)。对比之下，给维生素K1能使INR值在24小时内显 著下降。
高INR值患者的处理（二）
停用华法林，INR可在几天后降到正常。静脉、皮下或口服维 生素K1，INR将在24小时内降至正常。
食物及药物对华法林作用强度的影响
房颤概述
房颤在心律失常中居第三位，男为女性2倍。随 年龄而增长，>60岁4%，>75岁大于10%，>80岁20%。 我国7.5%，心脏扩大及心功能减退时房颤发病率高 达40%。
我国人口老龄化程度不断增高，房颤发生率也 在逐步上升。
房颤发生后的不利： 不适症状 心功能受损 栓塞并发症
总分最高分9分；0分不用华法林；1分可用、可不用（可以单用阿司匹林） 2分以上需用。
华法林用法
1、华人初始计量2-3mg，75岁以上、肝肾功能异常、高血压 未能良好控制者、或其他出血的高危患者2mg,且INR维持于标 准范围的低限（2.0左右）。
2、采用调节剂量，根据凝血机制监测指标--凝血酶原时间的 国际标准化比率（INR）来调整剂量，维持在2.0-3.0之间。
2、华法林与阿司匹林合用抗凝效果无增强，出血不良反应大大增加，一 般不主张联合应用。
3、使用过程中严密监测，保持适宜的INR。
4、禁忌症：有溃疡病史、血液病等疾病慎用或禁用华法林。
严重心功能不全（NYHAⅣ级）、未控制的严重高血压（血压大于等于 180/110mmHg）、抗凝药物过敏、出血性体质、外伤倾向、近半年脑血管 事件史、严重肝肾功能不全
血酶原制剂。 由于没有临床试验比较这三种方法的效果，选择哪种方
法很大程度上依赖于临床判断。华法林治疗被中断数天后INR 下降(停用华法林4～5天后，原为2.0～3.0的INR值可下降到 正常范围)。对比之下，给维生素K1能使INR值在24小时内显 著下降。
高INR值患者的处理（二）
停用华法林，INR可在几天后降到正常。静脉、皮下或口服维 生素K1，INR将在24小时内降至正常。
食物及药物对华法林作用强度的影响
【正式版】华法林的药物基因组学PPT资料
w/*3
华法林
low *3/*3
low A/A
白种人（高加索人）中 VKORC1/CYP2C9的基因型频率
华法林
high
low
non-A VKORC1 /non-A non-A/A A/A
CYP Genotype 2C9 frequency
high w/w
w/*3
low *3/*3
华法林
人华法林日剂量与基因型相关性的分析
Blue: Deleterious mutations
CYP2C9*3 等位基因 频率 3.2%
杂合性 6.5%
有害的 错义突变 等位基因 频率. 3.7%
杂合性 7.3%
Yin et al, Hypertens Res,
VKORC1单倍体型频率的种族差异
单倍体型
A型 非A型
频率, %
欧洲* 38
g-羧基谷氨酸
HOOC COOH C C C
凝血酶原
影响华法林量效关系的基因
VKORC1 华法林靶基因 华法林敏感性
CYP2C9
华法林降解酶 华法林半衰期
华法林的个体因素 多样性
• 基因因素, VKORC1, CYP2C9
• 年龄 • 环境因素
依从性 自然维生素K摄入量 疾病状态 药物相互作用
724名 人中 CYP2C9的错义突变
Vitamin K Cycle and
Anticoagulant Mechanism of Warfarin
抑 制 Warfarin
VKORC1
由CYP2C9
降解
OH
CH3 还原态
R
OH Vitamin K
环氧化 Vitamin K
华法林基因检测全解课件
使用华法林的另一个特 点是其稳定剂量在不同 种族间及个体间存在着 较大差异。与欧洲人相 比，中国人对华法林的 抗凝作用更为敏感，所 需的稳定剂量比欧洲人 要低40％-50％，而不同 个体间稳定剂量的差异 可达20倍以上。
文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。
应对方案
BaiO
❖ 国际标准化比值 (INR)
– INR = (patient PT/mean normal PT)ISI – INR 2.0 ~ 3.0 – 需要频繁检测INR并调整剂量大大阻碍了华法林临床使用的易用性。
❖ Anticoagulation Clinics（抗凝门诊）——抗凝管理模式
1. Caldwell MD , Berg RL , et al . Evaluation of genetic factors for warfarin dose prediction [J]. Clin Med Res , 2007 , 5(1):8-16.
2. 2. D’Andrea G , D’Ambrosio RL , Perna PD et al . A polymorphism in the VKORC1 gene is associated wth an interindividual variability in the dose-antociagulant effect of warfarin [J] . Blood , 2005 , 105:645-9.
❖ Coagucheck S ® —— INR监测仪
确定华法林剂量需要数周时间， 而不良事件高发期在30-60天！
Байду номын сангаас
文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。
华法林warfarinPPT课件
2020/4/28
3
药动学-吸收
口服后吸收迅速，Tmax 0.3～4h，72～96 h抗 凝作用起效最大，抗血栓形成则需6d起效 华法令口服后90min血浆水平达高峰，半 衰期35-45h，作用时间可长达4-5天 停药后抗凝作用仍持续4～5d，因与Vk依赖性 凝血因子II、VII、IX和X的再合成相关
＝ PTRISI
其中ISI－国际敏感指数 PTR－凝血酶原时间比值
2020/4/28
11
病人不能正确使用华法林的影响因 素
不精确的化验室监测 无法用INR值正确评价 因药－药、药－食相互作用对抗凝效果产生影响 营养状况和/或饮食VK摄入发生改变 对华法林受体位点敏感性发生改变（遗传） 给药方法改变或病人顺应性不好 产品性状不好或使用不同厂家的产品
2020/4/28
4
治疗和预防深静脉血栓
包括与DVT相关的肺栓塞、或因手术、肿瘤发 展成DVT/PE
预防已形成的栓塞的播散
对没栓塞危险因子的病人，治疗期可少于3m
对初次DVT建议用华法林3～6m，复发的可更长 些
治疗时：先iv肝素→稳定后→始重叠po华法林 →两药重叠数天使华法林真正起效→一旦PT值 稳定在对照值的1.3～1.5倍(INR 2～3)则停肝 素
用华法林抗凝至少3m，INR保持在2.0～3.0
2020/4/28
6
抗凝治疗指南－明确诊断后－低分子 肝素
每12h皮下给LMWH 1mg/kg，或每24h皮下 给LMWH 1.5mg/kg 于d1开始重叠华法林5mg，并按INR调整剂量 在3~5日间考虑查血小板数 至少在合并用药4～5d后或连续2d INR>2.0 时停LMWH 用华法林抗凝至少3m，INR保持在2.0～3.0
华法林基因检测全解精品PPT课件
BaiO
16
VKORC1 BaiO ❖ 维生素环氧化物还原酶复合体 1，基因全长约11kb，有3 个外显子，2个内含子。
❖ VKORC1基因可分为A、B两组单体型，A组与华法林低 剂量相关，B组与高剂量相关。
亚洲人中A组单体型的频率高达85％- 89％ SNP包括：内含子1173C>T和5’上游区的-1639G>A 目前研究已经证实一1639G>A和1173C>T两个位点是完全连锁
BaiO
使用华法林的另一个特 点是其稳定剂量在不同 种族间及个体间存在着 较大差异。与欧洲人相 比，中国人对华法林的 抗凝作用更为敏感，所 需的稳定剂量比欧洲人 要低40％-50％，而不同 个体间稳定剂量的差异 可达20倍以上。
7
应对方案 BaiO ❖ 国际标准化比值 (INR) – INR = (patient PT/mean normal PT)ISI – INR 2.0 ~ 3.0 – 需要频繁检测INR并调整剂量大大阻碍了华法林临床使用的易用性。 ❖ Anticoagulation Clinics（抗凝门诊）——抗凝管理模式
❖ Coagucheck S ® —— INR监测仪
确定华法林剂量需要数周时间， 而不良事件高发期在30-60天！
8
BaiO
❖ 基因检测指导个体化用药：
2007年月16日，美国FDA批准更新抗凝药物华法林（Coumadin） 的产品说明书，要求在警示信息中标明人的遗传差异可能影响其对 该药物的反应。
1. Caldwell MD , Berg RL , et al . Evaluation of genetic factors for warfarin dose prediction [J]. Cli n Med Res , 2007 , 5(1):8-16.
华法林临床使用演示PPT
N R 达到治疗范围至少2 天。
2.如果不需紧急抗凝(如慢性心房颤动) , 则不需同时使用U
F H 或L MW H 。
3.蛋白C 缺乏或存在其他易栓倾向, 应பைடு நூலகம்华法林治疗的同时
加用U F H 或L MW H ,以防止由于华法林介导的维生素K 依 赖性抗凝蛋白减少引起的早期高凝状态。
•10
监测
用药前2天没有必要监测INR,第3天(用药3次后)测定
停华法林1～2 次,加强监测, INR 降至治疗范围 后使用较小剂量治疗。或者,停药1 次并口服维生 素K1 1～2. 5 mg ,特别是处于出血高风险的患 者。如果由于外科手术要迅速纠正,可口服维生素 K1(≤5mg)使INR在24 h 内下降。如果INR 仍 高，再口服维生素K1 1～2 mg
停华法林并口服维生素K1 5～10 mg 使INR在 24～48 小时内明显下降。频繁监测INR必要时 再次口服维生素K1 。当INR 降至治疗范围后使 用较小剂量治疗
结果如果< 1. 5,应该增加0. 5～1. 0mg/d,如果第3 天已经超过1. 5,则不宜增加剂量,继续监测。 I N R 达到治疗目标并维持至少两天。此后,根据I N R 结果的稳定性, 1～ 2 周内监测2～3 次。 当I N R 稳定后,对于门诊患者，可以每4 周监测1 次。
•11
药物相互作用
2.0。
3.对华法林敏感者,如老年、肝功能受损、充血 性心力衰竭和出血高风险患者高出血危险的患者,
初始剂量应低于3 mg。
•9
用法用量
1.通常华法林治疗2～ 3 天后凝血酶原时间( P T) 出现变化。
要迅速抗凝必须同时合并使用普通肝素(U F H) 或低分子量肝
素( L MW H) , 且U F H 或L MW H 与华法林交叉使用至I
2.如果不需紧急抗凝(如慢性心房颤动) , 则不需同时使用U
F H 或L MW H 。
3.蛋白C 缺乏或存在其他易栓倾向, 应பைடு நூலகம்华法林治疗的同时
加用U F H 或L MW H ,以防止由于华法林介导的维生素K 依 赖性抗凝蛋白减少引起的早期高凝状态。
•10
监测
用药前2天没有必要监测INR,第3天(用药3次后)测定
停华法林1～2 次,加强监测, INR 降至治疗范围 后使用较小剂量治疗。或者,停药1 次并口服维生 素K1 1～2. 5 mg ,特别是处于出血高风险的患 者。如果由于外科手术要迅速纠正,可口服维生素 K1(≤5mg)使INR在24 h 内下降。如果INR 仍 高，再口服维生素K1 1～2 mg
停华法林并口服维生素K1 5～10 mg 使INR在 24～48 小时内明显下降。频繁监测INR必要时 再次口服维生素K1 。当INR 降至治疗范围后使 用较小剂量治疗
结果如果< 1. 5,应该增加0. 5～1. 0mg/d,如果第3 天已经超过1. 5,则不宜增加剂量,继续监测。 I N R 达到治疗目标并维持至少两天。此后,根据I N R 结果的稳定性, 1～ 2 周内监测2～3 次。 当I N R 稳定后,对于门诊患者，可以每4 周监测1 次。
•11
药物相互作用
2.0。
3.对华法林敏感者,如老年、肝功能受损、充血 性心力衰竭和出血高风险患者高出血危险的患者,
初始剂量应低于3 mg。
•9
用法用量
1.通常华法林治疗2～ 3 天后凝血酶原时间( P T) 出现变化。
要迅速抗凝必须同时合并使用普通肝素(U F H) 或低分子量肝
素( L MW H) , 且U F H 或L MW H 与华法林交叉使用至I
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华法林用途 BaiO
可用于治疗和预防： • 心房颤动（心率紊乱） • 中风 • 心脏病发作 • 深静脉血栓（DVT）或肺动脉栓塞 • 心脏瓣膜疾病或更换。
华法林的问题 BaiO
治疗窗窄，有效治疗浓度2.2±0.4 μg/mL 个体化差异大 药物起效和失效缓慢 需要频繁调整药物剂量 凝血酶原时间（PT）和国家
1. Caldwell MD , Berg RL , et al . Evaluation of genetic factors for warfarin dose prediction [J]. Clin Med Res , 2007 , 5(1):8-16.
2. D’Andrea G , D’Ambrosio RL , Perna PD et al . A polymorphism in the VKORC1 gene is associated wth an interindividual variability in the doseantociagulant effect of warfarin [J] . Blood , 2005 , 105:645-9.
CYP2C9 BaiO
华法林体内代谢的关键酶 CYP2C9占P450酶总量的20%，仅次于CYP3A。 基因全长55kb，含9个外显子和8个内含子。 CYP2C9基因具有多余50多种单核苷酸多态性，最常见的等位基因型
是CYP2C9*1型（野生型）、CYP2C9*2型和CYP2C9*3型。
BaiO
使用华法林的另一个特 点是其稳定剂量在不同 种族间及个体间存在着 较大差异。与欧洲人相 比，中国人对华法林的 抗凝作用更为敏感，所 需的稳定剂量比欧洲人 要低40％-50％，而不同 个体间稳定剂量的差异 可达20倍以上。
应对方案 BaiO
国际标准化比值 (INR)
– INR = (patient PT/mean normal PT)ISI – INR 2.0 ~ 3.0 – 需要频繁检测INR并调整剂量大大阻碍了华法林临床使用的易用性。
标准化比值（INR）
医生主观上不愿使用华法林治疗 患者依从性不好
治疗效果 出血风险
运用华法林抗凝治疗的 同时，也成倍地增加了 患者出血的发生率，甚 至是危及生命，尤其是 在治疗初期的数周到数 月内。据估计，服用华 法林的患者中，每年每 100人中，平均有15.2 人次发生出血副作用， 其中致命性的大出血有 3.5人次。
3. Rost S , Fregin A , Ivaskvicius V , et al . Mutations in VKORC1 cause warfarin resistance and multiple coagulation factor deficiency type 2 [J]. Nature , 2004, 427(6974):537-41.
Contents BaiO
• 华法林简介 • CYP2C9和华法林药动学 • VKORC1和华法林药效学 • 基因介导的华法林剂量计算
华法林的药动学
BaiO
S-华法林的活性为R-华法 林的9代 谢，其代谢产物仅有微弱 的抗凝作用。
CYP2C9酶活性下降会导致 华法林在体内的清除减慢 。
华法林的药效学
通过抑制维生素K在肝脏 细胞内合成凝血因子F2、 F7、F9、F10，从而发挥 抗凝作用。
体内环氧型维生素K被还 原为氢醌型维生素K由维 生素环氧化物还原酶复合 体（VKORC）完成，华法 林主要是抑制该酶而产生 作用。
VKORC1基因突变导致其对 华法林的敏感性发生变化 。
BaiO
携带CYP2C9突变型 的患者，出现INR值过 高和严重出血事件的风 险要显著高于野生型患 者，且达到稳定剂量所 需时间更长，剂量较野 生型患者低。
BaiO
SUCCESS
THANK YOU
2020/1/3
Contents BaiO
• 华法林简介 • CYP2C9和华法林药动学 • VKORC1和华法林药效学 • 基因介导的华法林剂量计算
Anticoagulation Clinics（抗凝门诊）——抗凝管理模式
Coagucheck S ® —— INR监测仪
确定华法林剂量需要数周时间， 而不良事件高发期在30-60天！
BaiO
基因检测指导个体化用药：
2007年月16日，美国FDA批准更新抗凝药物华法林（Coumadin） 的产品说明书，要求在警示信息中标明人的遗传差异可能影响其对 该药物的反应。
华法林基因检测简介
高歌
BaiO
Contents BaiO
• 华法林简介 • CYP2C9和华法林药动学 • VKORC1和华法林药效学 • 基因介导的华法林剂量计算
凝血途径 BaiO
华法林（Warfarin）抗凝机制
BaiO
双香豆素类抗凝药；口服，长期服用 通过抑制维生素K依赖性凝血因子的合成起到抗凝作用
基因检测指导个体化用药
BaiO
药物的代谢和药效受基因变异的影响较大。 CYP2C9:与野生型CYP2C9代谢酶相比，该酶的基因多态性已 经被认为与小剂量华法林引起较高的出血并发症的发生率 相[1]。 VKORC1:华法林的作用靶点，VKORC1的基因多态性已显示出 对华法林的治疗效果有很大影响[2,3]。
-1639A=1173T=华法林低剂量 -1639G=1173C=华法林高剂量
BaiO
BaiO
携带CYP2C9 *2，*3基因型的患者使用华法林更容易出现 出血事件，因此需要的华法林剂量较小。
BaiO
VKORC1 BaiO
维生素环氧化物还原酶复合体 1，基因全长约11kb，有3 个外显子，2个内含子。
VKORC1基因可分为A、B两组单体型，A组与华法林低剂量 相关，B组与高剂量相关。
亚洲人中A组单体型的频率高达85％- 89％ SNP包括：内含子1173C>T和5’上游区的-1639G>A 目前研究已经证实一1639G>A和1173C>T两个位点是完全连锁的