《复发难治性急性髓系白血病中国诊疗指南》要点
复发难治性急性髓系白血病中国诊疗指南(2017年版)
中华血液学杂志2017年3月第38卷第3期Chin J Hematol ，March 2017，Vol.38，No.3·183·∙标准与讨论∙复发难治性急性髓系白血病中国诊疗指南（2017年版）中华医学会血液学分会白血病淋巴瘤学组DOI ：10.3760/cma.j.issn.0253-2727.2017.03.002基金项目：国家高技术研究发展计划（863计划）（2012AA02A505）；浙江省重点创新团队（2011R50015）通信作者：金洁，浙江大学附属第一医院血液科，Email ：zjuhematology@ ；马军，哈尔滨血液病肿瘤研究所，Email ：majun0322@The guidelines for diagnosis and treatment of acute myelogenous leukemia （relapse /refractory ）in China （2017）Leukemia &Lymphoma Group,Chinese Society of Hematology,Chinese Medical AssociationCorresponding author:Jin Jie,Department of Hematology,The First Affiliated Hospital,Zhejiang University,Hangzhou 310000,China,Email:zjuhematology@;Ma Jun,Harbin Institute of Hematology and Oncology,Harbin 150010,China,Email:majun0322@一、复发、难治性急性髓系白血病（AML ）诊断标准1.复发性AML 诊断标准：完全缓解（CR ）后外周血再次出现白血病细胞或骨髓中原始细胞＞0.050（除外巩固化疗后骨髓再生等其他原因）或髓外出现白血病细胞浸润。
急性髓系白血病(复发难治性)中国诊疗指南(2011年版)
急性髓系白血病(复发难治性)诊疗指南一、复发、难治性急性髓系白血病(AML)诊断标准1．复发性AML诊断标准：NCCN2011将白血病复发定义为完全缓解(CR)后外周血重新出现白血病细胞或骨髓原始细胞>0．050(除外其他原因如巩固化疗后骨髓重建等)或髓外出现白血病细胞浸润。
2．难治性AMI。
诊断标准：①标准方案诱导化疗2个疗程未获CR；②第1次CR后6个月内复发者；③第1次CR后6个月后复发、经原方案再诱导化疗失败者；④2次或2次以上复发者；⑤髓外白血病持续存在。
二、难治复发AML治疗策略难治性白血病的主要原因是白血病细胞对化疗药物产生耐受。
白血病细胞耐药分为原发耐药(化疗前即存在)和继发耐药(反复化疗诱导白血病细胞对化疗药物产生耐药)。
难治性白血病的治疗原则：1．使用无交叉耐药的新药组成联合化疗方案；2．中、大剂世的阿糖胞苷(Am-C)组成的联合方案；3．造血干细胞移植(HSCT)；4．使用耐药逆转剂；5．新的靶向治疗药物、生物治疗等。
三、难治复发AML治疗方案1．使用与原方案无交叉耐药的新药组成化疗方案或加大药物剂量。
如将柔红霉素(DNR)换为去甲氧柔红霉素(IDA)、阿克拉霉素(Acla)或米托蒽醌(Mitox)，或加用原治疗方案中未用过的药物如高三尖杉酯碱(HHT)、氟达拉滨(Flu)、足叶乙甙(Vpl6)、吖啶类(AMSA)或联合应用三种化疗药物等。
2．中、大剂鼍Ara-C并联合一线药物或新药。
利用其不同作用机制协同作用增强化疗效果。
3．预激方案：改变治疗策略，利用G-CSF使处于G0/G1期的细胞进入增殖期，有利于化疗药物将其杀灭。
4．选择化疗方案时应考虑患者的年龄，全身状况以及早、晚期(6个月以内或以上)复发等因素。
(1)年龄<60岁：考虑用①FLAG方案；②中、大剂量Ara．C联合IDA／Mitox／Acla／Vpi6；③HHT+Ara—C+蒽环类药物；④预激方案；⑤新药试验。
复发难治性急性髓系白血病中国诊疗指南解读
2017复发难治性AML中国指南
早期复 发者 （≤12 个月）
临床试验（强烈推荐） 挽救化疗，继之HLA
配型相合同胞或无关 供者或单倍体HSCT
晚期复 发者 （＞12 个月）
临床试验（强烈推荐） 挽救化疗，继之相合同胞或无
关供者、单倍体HSCT 重复初始有效的诱导化疗方案
（如达到再次缓解，考虑进行 异基因HSCT）
分。 • 初发时细胞遗传学：inv（16）或t（16;16）0 分；t（8;21）
3 分；其他5 分。 • 是否进行过造血干细胞移植：否0 分；是2 分。 • 复发时年龄：≤35 岁0 分；36~45 岁1 分；＞45 岁2 分。
1. 中华医学会血液学分会白血病淋巴瘤学组.Chin J Hematol , March 2017,38(3).177-182. 2. Breems DA,et al. J Clin Oncol. 2005 Mar 20;23(9):1969-78.
NPM1 突变但不伴有FLT3-ITD突变 CEBPA双突变
inv（16）（p13q22）或t（16;16）（p13;q22）伴有 C-Kit突变 t（8;21）（q22;q22）伴有C-Kit突变
TP53突变 RUNX1（AML1）突变a ASXL1突变a FLT3-ITD突变a
注：a这些异常如果发生于预后良好组时，不应作为不 良预后标志。DNMT3a、RNA剪接染色质修饰基因突 变（SF3B1、U2AF1、SRSF2、 ZRSR2、EZH2、BCOR、STAG2），这几种基因突变 在同时不伴有t（8;21）（q22;q22）、inv（16） （p13q22）或t（16;16）（p13;q22）或t（15;17） （q22;q12）时，预后不良
急性髓系白血病中国诊疗的指南(2017年版)
AML(非APL )年龄<60岁患者诱导治疗后监测
标准剂量Ara-C诱导治疗后监测
复查骨髓进行治疗调整
停化疗后第7-14天 （骨髓抑制期）
复查骨髓
① 存在明显的残留白血病细胞(10%)：考虑双诱导治疗 ② 残留白血病细胞10%, 无增生低下：可予双诱导治疗 ，采用标准剂量Ara-C+蒽环或蒽醌类等药物（IDA、 DNR、米托蒽醌（Mitox）等）或等待恢复 ① 残留白血病细胞10%, 增生低下：等待恢复
急性髓系白血病(非APL)中国诊疗指南
第二部分 急性髓系白血病(非APL)的治疗
AML(非APL)年龄<60岁患者的诱导治疗
① 常规诱导缓解方案：标准剂量阿糖胞苷(Ara-C)100200mg/（m2•d）×7d联合去甲氧柔红霉素（IDA） 12mg/m2/d×3d或柔红霉素(DNR)6090mg/m2/d×3d
2.不适合标准剂量化疗
① 低强度化疗：地西他滨（20mg/m2/d,5-10d）;地西他滨联合 小剂量化疗；小剂量化疗G-CSFc；小剂量Arac（20mg， 每日2次，连用10d，4-6周为1个疗程）
② 支持治疗
1.低强度化疗：低强度化疗：地西他滨（20mg/m2/d,5-10d）;地西他滨联合小剂量化疗； 小剂量化疗G-CSFc；小剂量Arac（20mg，每日2次，连用10d，4-6周为1个疗程）
停化疗后第21-28天 (骨髓恢复期)
复查骨髓、血常规
① 取得CR：进入缓解后治疗
② 骨髓已恢复，但达不到CR标准的： 按诱导失败对待
③ 增生低下 • 残留白血病细胞10%时：等待恢复 • 残留白血病细胞10%时：按治疗失败对待
完全缓解
▪ 1．白血病的症状和体征消失。 ▪ 2．外周血中性粒细胞≥1.5×109/L，血小板≥100×109/L，
急性髓系白血病中国诊疗指南(2017年版)
③ 标准剂量化疗（Ara-C联合蒽环/蒽醌类、HHT、规臼类等）， 总的缓解后化疗周期≧6个疗程或标准剂量化疗巩固3-4个疗程后行 auto-HSCT。 ① allo-HSCT：寻找供者期间行1-2个疗程中大剂量Ara-C为基础的化疗或标准剂量化疗。
2.预后中等组 按遗传学预 后分组治疗
② 多疗程的大剂量Ara-C：大剂量Ara-C （3 g/m2，每 12 h 1 次，6 个剂量），3~4 个疗程，单药 应用
3．诊断、分类
1
急性髓系白血病(AML) 的诊断标准参照世界 卫生组织(WHO 2016) 造血和淋巴组织肿瘤 分类标准，诊断AML的 外周血或骨髓原始细 胞下限为20%
2
证实以下克隆性重现 性细胞遗传学异常：
t(8;21) inv(16) t(16;16) t(15;17)
(q22;q22) (p13;q22) (p13;q22) (q22;q12)
AML(非APL)<60岁患者完全缓解后的治疗
1.预后良好组
① 多疗程的大剂量Ara-C：大剂量Ara-C （3 g/m2，每 12 h 1 次，6 个剂量），3~4 个疗程，单药 应用 ① 中大剂量Ara-C（1-2 g/m2，每 12 h 1 次，6 个剂量）为基础的方案： 与蒽环/蒽醌类、氟达拉滨等联合应用，2-3个疗程后行标准剂量化疗， 的缓解后化疗周期≧4个疗程。 ② 其它缓解后治疗方案 ② 2-3个疗程中大剂量Ara-C为基础的方案巩固，继而行auto-HSCT 。
急性髓系白血病(非APL)中国诊疗指南
第二部分
急性髓系白血病(非APL)的治疗
AML(非APL)年龄<60岁患者的诱导治疗
① 常规诱导缓解方案：标准剂量阿糖胞苷(Ara-C)100200mg/（m2•d）×7d联合去甲氧柔红霉素（IDA） 12mg/m2/d×3d或柔红霉素(DNR)6090mg/m2/d×3d
成人复发难治急性髓系白血病治疗进展
Advances in Clinical Medicine 临床医学进展, 2021, 11(1), 24-33Published Online January 2021 in Hans. /journal/acmhttps:///10.12677/acm.2021.111004成人复发难治急性髓系白血病治疗进展杨明婷*，何丽娟，张秋蓉，李永萍#大理大学第一附属医院血液科，云南大理收稿日期：2020年12月6日；录用日期：2020年12月19日；发布日期：2021年1月8日摘要成人复发/难治急性髓细胞白血病治疗仍面临较大困难，目前尚无统一、有效的治疗方案。
患者预后极差，传统的挽救性化疗缓解率较低，并且患者因为原发耐药、药物累积的毒性作用、脏器功能衰退、干细胞储备功能低、家庭经济等诸多因素，常常限制了治疗方案的选择。
随着对白血病生物学特性认识的不断深入，一系列与AML发病机制和病理生理密切相关的基因、受体、抗原、细胞内关键物质等相继被发现，使得复发/难治急性髓系白血病的治疗有了更多的选择。
目前针对复发难治急性髓系白血病的治疗有传统化疗、造血干细胞移植、靶向治疗、免疫治疗等。
本人针对成人复发/难治急性髓系白血病治疗进展做一综述。
关键词急性髓系白血病，复发/难治急性髓系白血病，化疗，造血干细胞移植，靶向治疗，免疫治疗Advances in the Treatment of AdultRelapsed/Refractory AcuteMyeloid LeukemiaMingting Yang*, Lijuan He, Qiurong Zhang, Yongping Li#First Affiliated Hospital of Dali University, Dali YunnanReceived: Dec. 6th, 2020; accepted: Dec. 19th, 2020; published: Jan. 8th, 2021AbstractThe treatment of adult relapsed/refractory acute myeloid leukemia still faces great difficulties, *第一作者。
AML中国诊疗指南-难治复发部分
难治性白血病的主要原因
白血病细胞耐药
原发耐药
化疗前即存在的耐药
继发耐药
反复化疗诱导白血病细 胞对化疗药物产生耐药
复发、难治AML的治疗原则
难治性白血病的治疗原则包括：
1. 使用无交叉耐药的新药组成联合化疗方案 2. 中、大剂量的阿糖胞苷组成的联合方案 3. 造血干细胞移植〔HSCT〕 4. 使用耐药逆转剂* 5. 新的靶向治疗药物或生物治疗等*
复发、难治AML治疗标准流程图
确诊为复发、 难治性AML
年龄 <60岁
早期复发
晚期复发
① 中、大剂量Ara-C联合IDA/Mitox/Acla/VP-16等 ② FLAG方案 ③ HHT＋Ara-C＋蒽环类药物 ④ 预激方案, ⑤ 新药研究
可再次使用原先有效的方案，如IDA + Ara-C等
年龄 >60岁
MDS：骨髓增生异常综合症
de la Rubia J, et al. Leuk Res 2002; 26〔8〕:725730.
巩固治疗
善唯达10mg/m2/d×3 G-CSF 263μg/d
• <60岁患者，可于巩固治疗 后行HSCT • 老年患者，可行强化治疗 (卡铂300mg/m2/d×4)
患者基线特征
FLAIRG方案治疗复发难治AML：CR率
▪ 总CR率：69.2%
80
66.7
70
60
CR率 (%)
40
20
0 复发 (n=21)
Montillo M, et al. Leuk Res 2009; 33〔8〕:1072-1078.
难治 (n=31)
中国复发难治性急性髓系白血病诊疗指南
中国复发难治性急性髓系白血病诊疗指南（2023年版）修订要点：在复发难治性急性髓系白血病（AML）的治疗原则中不再以年龄作为首要分层因素，而是以能否耐受强化疗作为首要分层因素。
在强化疗方案中新增靶向药物联合强化疗相关方案。
新增复发难治性AML诊疗流程图。
一、复发、难治性AML诊断标准1．复发性AML诊断标准：AML完全缓解（CR）后外周血再次出现白血病细胞或骨髓中原始细胞≥5%（除外巩固化疗后骨髓再生等其他原因）或髓外出现白血病细胞浸润。
2．难治性AML诊断标准：经过标准方案治疗两个疗程无效的初治病例；CR后经过巩固强化治疗，12个月内复发者；在12个月后复发且经过常规化疗无效者；两次或两次以上复发者；髓外白血病持续存在者。
二、复发、难治性AML预后评估AML复发后生存率低的相关因素包括持续缓解时间较短（6~12个月）、诊断时检出预后不良核型或不良基因、年龄较大（>45岁）、既往造血干细胞移植治疗史。
此外，体能状态差、共病存在等也与预后不良相关。
对于复发难治性AML患者应该再次进行细胞遗传学和分子遗传学异常的评估（如染色体分析、靶向外显子测序、转录组测序等），以明确是否存在或新出现某些特殊染色体异常、基因突变或融合基因，为再次治疗方案选择提供帮助。
三、复发、难治性AML治疗原则复发难治性AML异质性强，预后极差，5年生存率约10%。
符合条件的复发难治性AML患者应首选参加临床试验，其他治疗选择主要包括靶向治疗或化疗后序贯异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）。
靶向治疗是近年来AML领域的热点，不断上市的靶向药物为一些复发难治性AML患者带来再次缓解的机会，对于此类患者应积极寻找可靶向的突变基因。
对于原发耐药或者早期复发且无法缓解的患者，也可直接采取allo-HSCT作为挽救治疗措施。
免疫治疗（主要包括CAR-T细胞治疗和双靶点抗体治疗）获益/风险评估尚不充分，仍处于试验阶段。
在选择试验及治疗方案时，应充分考虑患者遗传学异常特点、复发时间、个体因素（如年龄、体能状态、合并症、既往治疗方案）等特点以及患方的治疗意愿。
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《复发难治性急性髓系白血病中国诊疗指南》要点
一、复发、难治性急性髓系白血病（AML）诊断标准
1. 复发性AML诊断标准：完全缓解（CR）后外周血再次出现白血病细胞或骨髓中原始细胞＞0.050（除外巩固化疗后骨髓再生等其他原因）或髓外出现白血病细胞浸润。
2. 难治性AML诊断标准：经过标准方案治疗2个疗程无效的初治病例；CR后经过巩固强化治疗，12个月内复发者；12个月后复发但经过常规化疗无效者；2次或多次复发者；髓外白血病持续存在者。
二、复发、难治性AML治疗策略
总体而言，复发、难治性AML使用目前治疗方案的预后仍较差。
难治性AML形成的主要原因是白血病细胞对化疗药物产生耐药。
白血病细胞耐药分为原发耐药（化疗前即存在）和继发耐药（反复化疗诱导白血病细胞对化疗药物产生耐药）。
难治性白血病的治疗原则包括：①使用无交叉耐药的新药组成联合化疗方案；②中、大剂量的阿糖胞苷（Ara-C）组成的联合方案；③造血干细胞移植（HSCT）；④使用耐药逆转剂；⑤新的靶向治疗药物、生物治疗等。
三、复发、难治性AML治疗选择
1. 复发患者的治疗选择要按照年龄来分层：
（1）年龄＜60 岁：早期复发者（≤12个月）建议①临床试验（强烈推荐）；②挽救化疗，继之HLA配型相合同胞或无关供者或单倍体HSCT，具体参考中国HSCT专家共识。
晚期复发者（＞12个月）建议①临床试验（强烈推荐）；②挽救化疗，继之相合同胞或无关供者、单倍体HSCT，具体参考中国HSCT专家共识；③重复初始有效的诱导化疗方案（如达到再次缓解，考虑进行异基因HSCT）。
（2）年龄≥60 岁：早期复发者建议①临床试验（强烈推荐）；②最佳支持治疗；③挽救化疗，体能状况佳者继之相合同胞或无关供者HSCT，具体参考中国HSCT专家共识。
晚期复发者建议①临床试验（强烈推荐）；
②重复初始有效的诱导化疗方案；③挽救化疗，继之相合同胞或无关供者HSCT，具体参考中国HSCT专家共识；④最佳支持治疗（用于不能耐受或不愿意进一步强烈治疗的患者）。
2. 常见的复发难治化疗方案：
（1）一般情况好、耐受性好的患者可选择以下强烈化疗方案：
①CLAG±M/I方案：克拉屈滨5mg/m2 ，第1～5天；Ara-C1～2g/m2 ，第1～5天，静脉滴注3 h；G-CSF 300μg/m2 ，第0～5天；加或不加米托蒽醌（Mitox）10mg/m2，第1～3天［或去甲氧柔红霉素（IDA）10～12mg/m2 ，第1～3天］。
②大剂量Ara-C（如果既往未使用过）加或不加蒽环类药物：Ara-C1～3g/m2，每12h1次，第1、3、5、7 天；柔红霉素（DNR）45mg/m2 或IDA10mg/m2 ，第2、4、6天或Mitox或依托泊苷（Vp16）。
或Ara-C3g/m2 ，每12h1次，第1～6天。
③FLAG方案加或不加IDA。
FLAG方案：氟达拉滨（Flu）30 mg/m2 ，第1～5天；Ara-C 1～2 g/m2 ，Flu用后4h使用，第1～5天，静脉滴注3h；G-CSF300μg/m2 ，第0～5天。
④MEA或EA方案：Mitox 10 mg/m2 ，第1～5天；Vp16 100 mg/m2 ，第1～5天；Ara-C100～150 mg/m2 ，第1～7天。
⑤CAG预激方案：G-CSF 150μg/m2 ，每12 h1次，第0～14天；阿克拉霉素（Acla）20mg/d，第1～4天；Ara-C20mg/m2 ，分2次皮下注射，第1～14天
⑥HAA（或HAD）方案：高三尖杉酯碱（HHT）2 mg/m2 ，第1～7 天（或HHT2 mg/m2 ，每日2次，第1～3 天）；Ara-C100～200 mg/m2 ，第1～7天；Acla20mg/d，第1～7天（或DNR 40 mg/m2，第1～7天）。
（2）对于耐受较差的患者，可选择以下非强烈化疗方案：
①低剂量Ara-C：Ara-C10mg/m2 ，皮下注射，每12h1次，第1～14天。
②去甲基化药物（地西他滨、阿扎胞苷）：地西他滨20 mg/m2 ，第1～5天，28d为1个周期，直至患者出现疾病恶化或严重不良反应。
阿扎胞苷75 mg/m2 ，第1～7天，28d为1个周期，直至患者出现疾病恶化或严重不良反应。
③对于伴FLT3突变的患者可采用去甲基化药物（阿扎胞苷或地西他滨）联合索拉菲尼治疗。
（3）HSCT：HSCT可作为复发、难治白血病患者CR2后的挽救治疗，具体参考中国HSCT专家共识。