第五章 不对称环氧化
jacobsen 不对称环氧化反应的最新进展
图6 卟啉环的结构图
有效模拟物可在温和的条件下活化分 子氧， 从而实现烯烃的环氧化。 4个 meso和8个β位都可以引入手性 基团，形成手性金属卟啉（图6）。
8
手性salen催化剂的研究进展
• 1990 年, Jacobsen 和 Katsuki报道了含手性碳
jacobsen 不对称环氧 化反应的最新进展
报告人
1
jacobsen 不对称环氧化反应的最新进展
1.生物酶催化的非官能化 烯烃不对称环氧化反应
2.手性salen催化剂的研 究进展
2
生物酶催化的非官能化烯烃不对称环氧化反应
1.氧化酶细胞色素P450
salen络合物是一个与氧化酶细胞色素P450有关的仿生试剂。
图 7 非对称手性 Mn(salen)化合物的催化剂 4
图 8
非对称手性 Mn(salen)化合物的催化剂 5
11
手性salen催化剂的研究进展
1997 年, Hashihayata 用非手性的 salen Mn(Ⅲ)催 化剂(图 9), 加入助催化剂4-PPNO 时催化烯烃环氧 化反应, 得到了较好的产率。
的催化效果及对映选择性。
•
1993 年, Katsuki第二代手性催化剂 (图 6), 催化顺式烯烃时, 取得了 86%~91%的 ee 值。
图 5
Katsuki 催化剂 2
图 6
Katsuki 第二代手性催化剂 3
10
手性salen催化剂的研究进展
20 世纪 90 年代中后期 Kureshy 与Kim报道了一系列的非对称手性 Mn(salen) 化合物的催化剂(图 7、图 8), 并用于烯烃的环氧化反 应.打开了不对称 Schiff 碱化合物合成的新局面. 这种方法很容易获得不同的立体效应与电子效应, 而这 两点是 salen 配合物之所以拥有很好催化性能的重要 因素.
不对称反应
不对称氢化：
PPh2 PPh2 PPh2 PPh2
X X
R2P PR2 (R)-BIPHEMP R=Ph,X=Me (R)-BIPHEP R=c-Hex,X=Me MeOBIPHEP R=Ph,X=OMe
(R)-BINAP
(S)-BINAP
PPh2
Fe
PPh2 (S)-[2,2]PHANEPHOS
3. Widely used in many important reactions and achieved high selecitvity
立体化学控制的总策略
获得单一手性化合物的方法
天然产物 以及手性源合成
手性拆分
不对称合成
辅基或试剂诱导 金属催化 有机催化 酶催化 化学催化 催化不对称合成
1, 底物诱导 2，手性辅基及试剂控制 3，不对称催化
羰基化合物的烷基化反应：
对碱的要求：
1、足够的碱性，以确保反应的彻底性
2、适当的空间位阻，以阻碍碱对羰基碳的进攻
R O H
O B N N
R = Ph, 91 % e.e. R = i-Pr, 83 % e.e. O b C6H5S RCHO C6H5S H O HO H R
SO2Ar Ph
ArSO2
Ph
R = Ph, 95 % e.e. syn/anti = 98.3 : 1.7 R = i-Pr, 97 % e.e. syn/anti = 94.5 : 5.5
46
Enamine Catalysis
List et al Chem. Rev. 2007, 5471
47
Michael Addition
Amination
Hydroxylation：
不对称合成及拆分
R O
(R)-BINAL-H R'
HO
R H
（S）
R’是不饱和基团 （R）
(2) 过渡金属络合物催化的 羰基化合物的氢化
酮的不对称氢化是制备手性醇的一个有效方法， BINAP-Ru (II)催化剂对于官能化酮的不对称氢 化是极为有效的:
O R NHBoc O
OH
O OC 2H +
B. 配位竞争拆分法: 使含旋光性氨基酸残基的非对称 2+ Cu 离子交换树脂（固定的配位体）与 2+ Ni 或 离子配位，即生成所谓的“配位 体交换树脂”。这种配位体交换树脂的 固定配位体可以部分地和有倾向地与D或L-α氨基酸（活动的配位体）发生配位 体交换作用，于是可以用来拆分DL-α-氨 基酸。
——生成相应的1，3－二醇：
OH
CH2OH
LiCu(CH ) 32 3 HC CH 2OH
O
第二部分：外消旋体的拆分
外消旋体可以分为三类： ——按照分子间的亲和力差异 1. 外消旋化合物：相反的对映体之间 >同种类 分子之间，相反的对映体即将在晶体的晶胞中配对， 从而形成外消旋化合物。 2. 外消旋混合物：当同类分子之间在晶体中有 较大的亲和力时，它们可分别结晶成－（＋）－或 －（－）－对映体的晶体。 3. 外消旋固体溶液: 当一个外消旋体的相同构 型分子和相反构型分子之间的亲和力差别不大时， 其分子排列是混乱的。
不对称合成及拆分
内容简介：
*第一部分：不对称合成 Morrison和Mosher提出了一个广义的定义， 将不对称合成定义为“一个反应，其中底物 分子整体中的非手性单元由反应剂以不等量 地生成立体异构产物的途径转化为手性单元。 也就是说，不对称合成是这样一个过程，它 将潜手性单元转化为手性单元，使得产生不 等量的立体异构产物”。 *第二部分：外消旋体的拆分 外消旋体的“拆分”是指将一个外消旋体的 两个对映体分开，使之成为纯净的状态。
烯烃的不对称环氧化反应
烯烃的不对称环氧化反应***** ********摘要本文主要论述了传统的烯烃环氧化反应的不足之处，并简述了Sharpless以及Jacobsen 等人在不对称环氧化反应发面的研究成果及其贡献。
并简要讨论了未来的研究方向。
关键词烯烃环氧化手性合成催化剂前言手性化合物具有十分重要的应用价值，然而其合成具有很大的难度。
因此，目前有机合成化学家们在手性合成这一领域展开了大量的研究工作，新的不对称合成反应和合成路线不断涌现。
在不对称合成中最具有挑战性的是不对称催化反应，它是利用催化剂的不对称中心来诱导产生产物的手性。
研究类容及讨论通常在没有手性催化剂的条件下，实验室中常用有机过酸作环氧化试剂。
环氧化反应是顺势加成，所以环氧化合物的构型与原料烯烃的构型保持一致。
因为环氧化反应可以在双键平面的任一侧进行，所以当平面两侧空阻相同，而产物的环碳原子为手性碳原子时，产物是一对外消旋体。
当平面两侧的空阻不同时，位阻小的反应快，如此便能得到以某种构型为主的混合产物。
因该方法只能用于大量合成空间位阻较小的产物，并不能满足手性合成的需求，因此化学工作者们作出了进一步探究。
其中最著名的是20世纪80年代初Sharpless发展的不对称环氧化。
在该反应中D-酒石酸二乙酯作为手性源控制环氧化只从双键平面的一边进行。
如果在反应中用L-酒石酸二乙酯，那么环氧化将从双建平面的另一边进行。
只需要催化剂量的光学纯酒石酸二乙酯就可以实现高度对映选择性的环氧化。
【1】图2. Sharpless不对称环氧化反应Sharpless的不对称环氧化适用于双键α位上含羟基的底物——烯丙醇类化合物。
20世纪90年代初，Jacobsen开发了一类含C2对称轴的手性配体，这些配体与Mn(Ⅲ)形成的络合物可以高度对映选择性地催化非烯丙醇类烯烃双键的环氧化。
该反应迅速得到了广泛应用。
图4. Jacobsen不对称环氧化反应反应最常用的氧化剂为亚碘酰苯（用于有机溶剂）或次氯酸钠水溶液（用于水介质）。
烯烃的不对称氧化反应
• （2）可靠性：
虽然大的R取代基是不利的，但对于 大多数烯丙醇，反应都能成功；
19
Sharpless环氧化反应的特点：
• （3）高光学纯度：
一般>90% d.e.，通常 > 95% d.e. ； • （4）对底物中的手性中心相对不敏感： 在已带有手性中心的烯丙醇底物中，手 性钛—酒石酸酯催化剂具有足够强的非对映 面优先性，能够克服手性烯烃底物所固有的 非对映面优先性的影响。
B,C均为抗高血压药
36
手性酮催化烯烃不对称环氧化——Shi 不对称环氧反应
自Cusci报道二氧杂环丙烷可以快速的对烯烃发生不对称环氧化后， 该领域研究倍受重视。大约2000年时，Shi等报道了基于D-果糖的 手性酮A用于非官能团化烯烃的不对称氧化。使得在该领域的研究 有了真正意义上的突破。于是该类反应也被称为Shi不对称环氧化。
•
应用过氧叔丁醇（t-BuOOH，TBHP） 为氧供体，四乙氧基钛 [Ti(OPri)4] 和酒石 酸二烷基酯（ DET ，常用的是酒石酸二 乙酯）为催化剂，使各种烯丙伯醇衍生 物发生不对称过氧化。
•
化学产 率 为 70-90% ，光 学产 率 大于 90%。
10
Sharpless环氧化反应机理
11
3
烯烃与过氧酸反应中的立体化学
环氧化反应是顺式加成，所以所得产物构型与原料一致
4
烯烃与过氧酸反应中的立体化学
由于甲基有位阻，所以位阻小的反应快，大的反应慢。
5
Sharpless环氧化反应
•
烯丙醇及其衍生物在钛酸酯参与下的 不对称环氧化反应称为Sharpless环氧化 反应，简称为AE反应(asymmetric epoxidation) 。 1980年，由Sharpless K.B. 等研究发 现。
硫醚的不对称氧化反应
3. 8 钾离子通道开放剂
Aprikalim (RP52891) 是一种钾离子通道开放剂，其亚砜中间 体17 的合成与RP73163 采用的催化体系相似，主要不同点在 于所用DET 为L 构型，前手性硫醚16 经钛催化氧化获得 90%—92% ee 的亚砜17，经重结晶ee 值提高到99% ( 式15)。
3. 5 血小板黏附抑制剂
血小板黏附抑制剂OPC-29030 ( 式12) 是1995 年由大冢公司研 究发现的药物，该药物含有手性亚砜结构，亚砜中间体12可以 通过钛催化不对称氧化硫醚11 得到。Matsugi等采用Kagan 催 化体系得到54% ee，而采用(R) -扁桃酸为配体的钛催化体系则 能够获得76% ee。亚砜12 再经过两步反应就可以得到OPC29030 ( 式12)。该方法条件温和，在室温25℃反应，不怕湿气， 且手性配体扁桃酸便宜，容易通过萃取回收使用。
2. 1 钛/ 酒石酸酯催化体系
• 1984 年，Kagan 及其合作者首次报道了不对称催化硫醚 氧化，他们采用水改性的钛催化体［Ti(O-i-Pr)4 / (R，R) 酒石酸乙酯( 缩写为DET) /H2O= 1∶ 2∶ 1］分别对芳基烷 基硫醚和烷基甲基硫醚进行了考察，以叔丁基过氧化氢( 缩 写为TBHP) 对于芳基烷基硫醚在不对称氧化中获得高达 91%ee 的对映选择性，对于烷基甲基硫醚最高只能取得 71%ee 。式1
3 钛催化不对称硫醚氧化在合成手性药物 中的应用
3. 1 质子泵抑制剂 奥美拉唑( 商品名赛洛克) 是一种新型的抗消化性溃疡药和质子 泵抑制剂，也是世界上第一个应用于临床的质子泵抑制剂。 2000 年Astrazeneca 公司的Cotton 等报道钛催化不对称硫醚7 氧化合成埃索美拉唑的路线，采用改进的Kagan 催化系统来进 行，使用二异丙基乙基胺作添加剂、CHP 作氧化剂和30mol% 的催化剂可以稳定获得91% ee ( 式7)。
sharpless不对称环氧化机理
sharpless不对称环氧化机理
Sharpless不对称环氧化是一种重要的不对称催化反应，它可以用来合成复杂的有机分子。
Sharpless不对称环氧化机理是由美国化学家K. Barry Sharpless在1980年提出的，它是
一种催化反应，可以用来合成复杂的有机分子。
Sharpless不对称环氧化机理的基本原理是，在一个有机反应体系中，一种特定的催化剂（如铂催化剂）可以诱导一种不对称的环
氧化反应，从而产生一种不对称的有机分子。
Sharpless不对称环氧化机理的催化反应可以分为三个步骤：第一步是催化剂的活化，第
二步是环氧化反应，第三步是催化剂的去活化。
在第一步，催化剂（如铂）被活化，从而
使它能够与有机物质发生反应。
在第二步，催化剂诱导有机物质发生环氧化反应，从而产
生不对称的有机分子。
在第三步，催化剂被去活化，从而结束反应。
Sharpless不对称环氧化机理的优点是，它可以用来合成复杂的有机分子，而且反应的速
度很快，可以在短时间内完成反应。
此外，Sharpless不对称环氧化机理的反应产物具有
高度的不对称性，可以用来合成复杂的有机分子。
总之，Sharpless不对称环氧化机理是一种重要的不对称催化反应，它可以用来合成复杂
的有机分子，而且反应的速度很快，可以在短时间内完成反应，反应产物具有高度的不对
称性。
因此，Sharpless不对称环氧化机理在有机合成中具有重要的应用价值。
不对称环氧化
不对称环氧化
不对称环氧化是一种化学反应，其中一个双键被氧化为环氧基团。
这种反应通常需要催化剂的存在，例如马来酸和金属催化剂。
不对称环氧化指的是将不对称的双键转化为环氧基团的反应。
这种化学反应具有广泛的应用价值。
例如，在药物合成中，不对称环氧化可以用于制备具有特定立体化学活性的分子。
在材料科学中，不对称环氧化可以用于制备具有不对称结构的聚合物。
此外，不对称环氧化还可以用于制备具有高度对称性的天然产物，例如类胡萝卜素。
总之，不对称环氧化是一种重要的化学反应，其应用广泛，对于化学和材料科学的发展具有重要意义。
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5.1.3 烯丙醇的不对称环氧化反应
各种结构的烯丙醇所进行的AE反应在 绝大多数情况下都能给出90 %以上的对映 选择性。见P141，表5-1。
5.1.4 烯丙仲醇的动力学拆分
H HO
(S )
H T i(O -i-P r)4/T B H P /(+ )-D IP T
H
反应速度快
HO
H+
H
OH2
O
外消旋环氧化物的动力学拆分
O
R
(±)
OH
O
催 化 剂 (0.5~ 2 m ol% )
+
OH
50~55% H 2O , rt
R
R
40~49% 96 ~9 9% e.e.
40~49% 9 6~ 99 % e.e.
H
H
N
N
Co
t-B u
O OAc O
t-B u
t-B u
t-B u
催化剂
J. Org. Chem., 1999, 64, 2164
5.1.2.5 催化剂的制备与老化
烷氧基钛（IV）和酒石酸酯在-20oC与 溶剂混合(一般用CH2Cl2 作溶剂)，在此温 度下老化20-30 min，然后加入TBHP和烯 丙醇。
老化催化体系是反应成功的保证。
5.1.2.6 酒石酸配体
光学活性的酒石酸酯是Sharpless AE 反应的手性源。 DMT—酒石酸二甲酯 DET—酒石酸二乙酯 DIPT—酒石酸二异丙酯
烯丙仲醇的动力学拆分
光学活性的酒石酸酯是Sharpless AE 反应的手性源。 就动力学拆分而言， DIPT—酒石酸二异丙酯 是一个好的手性助剂，比DMT—酒石酸二 甲酯或DET—酒石酸二乙酯好的多。 在外消旋烯丙仲醇的动力学拆分相对速度 分别为19，36，104。
5.2 Jacobsen非官能团化烯烃的环 氧化反应
烯丙醇 ROH
k2'
烯丙醇
ROHLeabharlann k2T i(O R )(烯 丙 醇 )(D E T ) k 1 k 2 = k 1 'k 2 '
TBH P
ROH k1'
T i(T B H P )(烯 丙 醇 )(D E T )
T i(O -t-B u )( 环 氧 醇 ） (D E T )
Ti的二聚体是起催化作用的活性中间体
第五章 不对称环氧化(AE)反应
• 5.1 Sharpless不对称环氧化反应 • 5.2 Jacobsen非官能团化烯烃的环氧化反应 • 5.3 手性金属卟啉催化的非官能团化烯烃的
环氧化反应 • 5.4 手性酮催化的非官能团化反式烯烃的环
氧化反应 • 5.5 环氧化物在有机合成中的应用
5.1 Sharpless不对称环氧化(AE)反应 (Asymmetric Epoxydation)
5.1.1 原理和反应历程 5.1.2 与反应相关的因素 5.1.3 烯丙醇的不对称环氧化反应 5.1.4 烯丙仲醇的动力学拆分
5.1.1 原理和反应历程
R2
D -(-)-D E T （ 非 天 然 的 ）
O
R2
R1
T i(O -i-P r)4 TBHP
R3
OH
C H 2C l2, -2 0 oC
Jacobsen 催化剂的制备
R
R
R
R
N
N
N
N
Mn(OAC)2 4H2O/LiCl
Mn
R2
OH HO
R2
EtOH 回流
R2
O Cl O
R2
R1
R1
R1
R1
Jacobsen催化剂
Ph
Me
Ph
Me Jacobsen催化剂
NaOCl水溶液 73%
O
81-92%e.e.
J. Am. Chem. Soc., 1990, 112, 2801
N
N
OH HO
Salen A
R
R
N
N
Mn
R2
OX O
R1
R1
Jacobsen催 化 剂
N
N
OH HO
Salen B
R2
Jacobsen (Salen) 配体的制备
R
R
OH
R
R
R1
CHO
N
N
H2N
+2
NH2
EtOH/H2O
回流
R2
OH HO
R2
R2
R1
R1
J. Am. Chem. Soc., 1990, 112, 2801
R2
R3
L -(+ )-D E T （ 天 然 的 ） R3
DET—酒石酸二乙酯
R1 OH
R1
O
OH
在AE催化循环过程中钛络合物配体的交换
T i(O R )4 + D E T
2R O H
T i(O R )2(D E T )
TBH P
ROH k1
T i(O R )(T B H P )(D E T )
5.3 手性金属卟啉催化的非官能团化 烯烃的环氧化反应
N H N N H N
卟 啉 ( P o r p h y r i n )
Groves手性卟啉络合物催化剂AE反应
O
I= O
I
催化剂
+
+
Cl
甲 苯 0 oC Cl
5 1 % e .e .
J. Am. Chem. Soc., 1983, 105, 5791
5.1.2.6 酒石酸配体
酒石酸酰胺也可作为AE反应的手性配体。
O
HO R1
R2 HO
O
a: R 1= R 2= N H C H 2P h b: R 1= N H C H 2P h, R 2= N c: R 1= R 2= N
d: R 1= R 2= N H C H 2C H 2C H 3
立 体 选 择 性 ： b>a>d>c
R2
R1
E
O
OR RO
O
Ti E
HO
O
R'
O
Ti
E
O
O
O
RO
t-Bu E = COOR
5.1.2 与反应相关的因素
5.1.2.1 氧化剂---TBHP或三苯甲基过氧氢 5.1.2.2 水---绝对无水 5.1.2.3 分子筛---使AE反应成为催化反应 5.1.2.4 氢化钙和硅胶---大大缩短反应时间 5.1.2.5 催化剂的制备与老化 5.1.2.6 酒石酸配体
4 0 -4 5 % , > 9 9 % e .e .
用动力学拆分同时得到对映提纯烯的丙醇和环氧醇
J. Chem. Soc., Chem. Commum., 1986, 1323 Tedrahedron, 1988, 44, 4073 Chem, Lett., 1989, 2163 Tedrahedron Lett., 1987, 28, 6351 J. Org. Chem., 1982, 47, 1371
O
H
H
98
:
2
HO (R )
H T i(O -i-P r)4/T B H P/(+ )-D IPT
HO
反应速度慢
H
H
H
O+
HO H
H H
O
38
:
62
J. Am. Chem. Soc., 1980, 102, 5974
5.1.4 烯丙仲醇的动力学拆分
R2 OH
R2
H
R2
OH +
O
OH
R1
R1
R1
4 0 -4 5 % , > 9 9 % e .e .