不对称氧化反应共92页文档
有机催化的不对称氧化反应
有机催化的不对称氧化反应Sharpless不对称环氧化反应(Sharpless Epoxidation)
Sharpless不对称环氧化反应，是一种不对称选择的化学反应，可以用来从一级或者二级烯丙醇制备2,3-环氧醇。
该反应大约在1970年代开始得到系统研究，80年代后日臻成熟。
环氧化产物的立体化学是由反应中使用的手性酒石酸酯的非对映体（通常为酒石酸二乙酯或者酒石酸二异丙酯）决定的。
氧化试剂为过氧叔丁醇。
反应中使用一个催化剂可以形成产物的对映体选择性，该催化剂通过四异丙氧基钛和酒石酸二乙酯反应获得。
反应在存在3Å分子筛(3Å MS)的条件下只需5-10 mol%的催化剂量。
Sharpless不对称环氧化反应的成功取决于五大主要原因：
首先，环氧化合物能够简单的转化为二醇、氨基
醇或者醚，所以在天然产物的全合成当中形成手性的环氧化合物是非常重要的步骤。
第二，该反应能够和许多一级或者二级烯丙醇反应。
第三，夏普莱斯环氧化的产物通常具有超过90%的ee值（对映体过量）。
第四，通过夏普莱斯环氧化模型可以预测出产物的手性。
最后，夏普莱斯环氧化的反应试剂都是商业化的且非常廉价易得。
反应机理
用于环氧化的氧化剂是叔丁基氢过氧化物。
该反应由Ti(OiPr)4催化，Ti(OiPr)4通过氧原子结
合氢过氧化物，烯丙基醇基和不对称酒石酸酯配体（假设的过渡态如下所示）。
烯烃的不对称环氧化反应
烯烃的不对称环氧化反应***** ********摘要本文主要论述了传统的烯烃环氧化反应的不足之处，并简述了Sharpless以及Jacobsen 等人在不对称环氧化反应发面的研究成果及其贡献。
并简要讨论了未来的研究方向。
关键词烯烃环氧化手性合成催化剂前言手性化合物具有十分重要的应用价值，然而其合成具有很大的难度。
因此，目前有机合成化学家们在手性合成这一领域展开了大量的研究工作，新的不对称合成反应和合成路线不断涌现。
在不对称合成中最具有挑战性的是不对称催化反应，它是利用催化剂的不对称中心来诱导产生产物的手性。
研究类容及讨论通常在没有手性催化剂的条件下，实验室中常用有机过酸作环氧化试剂。
环氧化反应是顺势加成，所以环氧化合物的构型与原料烯烃的构型保持一致。
因为环氧化反应可以在双键平面的任一侧进行，所以当平面两侧空阻相同，而产物的环碳原子为手性碳原子时，产物是一对外消旋体。
当平面两侧的空阻不同时，位阻小的反应快，如此便能得到以某种构型为主的混合产物。
因该方法只能用于大量合成空间位阻较小的产物，并不能满足手性合成的需求，因此化学工作者们作出了进一步探究。
其中最著名的是20世纪80年代初Sharpless发展的不对称环氧化。
在该反应中D-酒石酸二乙酯作为手性源控制环氧化只从双键平面的一边进行。
如果在反应中用L-酒石酸二乙酯，那么环氧化将从双建平面的另一边进行。
只需要催化剂量的光学纯酒石酸二乙酯就可以实现高度对映选择性的环氧化。
【1】图2. Sharpless不对称环氧化反应Sharpless的不对称环氧化适用于双键α位上含羟基的底物——烯丙醇类化合物。
20世纪90年代初，Jacobsen开发了一类含C2对称轴的手性配体，这些配体与Mn(Ⅲ)形成的络合物可以高度对映选择性地催化非烯丙醇类烯烃双键的环氧化。
该反应迅速得到了广泛应用。
图4. Jacobsen不对称环氧化反应反应最常用的氧化剂为亚碘酰苯（用于有机溶剂）或次氯酸钠水溶液（用于水介质）。
烯烃的不对称氧化反应
• （2）可靠性：
虽然大的R取代基是不利的，但对于 大多数烯丙醇，反应都能成功；
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Sharpless环氧化反应的特点：
• （3）高光学纯度：
一般>90% d.e.，通常 > 95% d.e. ； • （4）对底物中的手性中心相对不敏感： 在已带有手性中心的烯丙醇底物中，手 性钛—酒石酸酯催化剂具有足够强的非对映 面优先性，能够克服手性烯烃底物所固有的 非对映面优先性的影响。
B,C均为抗高血压药
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手性酮催化烯烃不对称环氧化——Shi 不对称环氧反应
自Cusci报道二氧杂环丙烷可以快速的对烯烃发生不对称环氧化后， 该领域研究倍受重视。大约2000年时，Shi等报道了基于D-果糖的 手性酮A用于非官能团化烯烃的不对称氧化。使得在该领域的研究 有了真正意义上的突破。于是该类反应也被称为Shi不对称环氧化。
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应用过氧叔丁醇（t-BuOOH，TBHP） 为氧供体，四乙氧基钛 [Ti(OPri)4] 和酒石 酸二烷基酯（ DET ，常用的是酒石酸二 乙酯）为催化剂，使各种烯丙伯醇衍生 物发生不对称过氧化。
•
化学产 率 为 70-90% ，光 学产 率 大于 90%。
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Sharpless环氧化反应机理
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烯烃与过氧酸反应中的立体化学
环氧化反应是顺式加成，所以所得产物构型与原料一致
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烯烃与过氧酸反应中的立体化学
由于甲基有位阻，所以位阻小的反应快，大的反应慢。
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Sharpless环氧化反应
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烯丙醇及其衍生物在钛酸酯参与下的 不对称环氧化反应称为Sharpless环氧化 反应，简称为AE反应(asymmetric epoxidation) 。 1980年，由Sharpless K.B. 等研究发 现。
不对称aza-wacker型氧化及其串联环化反应研究
不对称aza-wacker型氧化及其串联环化反应研究不对称aza-wacker型氧化反应是一种非常有用的有机合成反应，它可以用来合成一系列具有重要生物活性的化合物。
在近年来，不对称aza-wacker型氧化反应受到了广泛关注，并取得了巨大的进展。
不对称aza-wacker型氧化反应是一种通过过渡金属催化剂和氧气氧化芳基苯环类化合物的反应。
这种反应通常会产生一个具有芳基苯环和酰胺环结构的产物，称为aza-wacker型产物。
不对称aza-wacker型氧化反应的机理是比较复杂的，主要包括两个步骤。
首先，过渡金属催化剂将氧气氧化成自由基，然后自由基将芳基苯环类化合物氧化成中间体。
接着，中间体通过串联环化反应形成aza-wacker型产物。
不对称aza-wacker型氧化反应的串联环化反应是一个非常重要的步骤，它决定了反应产物的结构和活性。
近年来，研究人员们通过使用不同的催化剂和反应条件，成功地控制了串联环化反应的选择性，从而实现了不对称aza-wacker型氧化反应的不对称合成。
不对称aza-wacker型氧化反应在有机合成中具有重要的应用。
例如，通过不对称aza-wacker型氧化反应，我们可以合成一系列具有重要生物活性的化合物，例如抗癌药物、抗感染药物和抗炎药物等。
此外，不对称aza-wacker型氧化反应还可以用来合成有机材料和药物中间体。
在近年来，研究人员们取得了巨大的进展，在不对称aza-wacker型氧化反应的催化剂、反应条件和反应机理方面取得了重大突破。
例如，研究人员们发现，通过调节催化剂的结构和反应条件，可以提高不对称aza-wacker型氧化反应的不对称度。
此外，研究人员们还发现，可以通过改变反应条件来控制串联环化反应的选择性，从而实现不对称aza-wacker型氧化反应的不对称合成。
在未来，我们期望继续探索不对称aza-wacker型氧化反应的机理，并开发出更加有效和选择性更高的催化剂和反应条件。
硫醚的不对称氧化反应
3. 8 钾离子通道开放剂
Aprikalim (RP52891) 是一种钾离子通道开放剂，其亚砜中间 体17 的合成与RP73163 采用的催化体系相似，主要不同点在 于所用DET 为L 构型，前手性硫醚16 经钛催化氧化获得 90%—92% ee 的亚砜17，经重结晶ee 值提高到99% ( 式15)。
3. 5 血小板黏附抑制剂
血小板黏附抑制剂OPC-29030 ( 式12) 是1995 年由大冢公司研 究发现的药物，该药物含有手性亚砜结构，亚砜中间体12可以 通过钛催化不对称氧化硫醚11 得到。Matsugi等采用Kagan 催 化体系得到54% ee，而采用(R) -扁桃酸为配体的钛催化体系则 能够获得76% ee。亚砜12 再经过两步反应就可以得到OPC29030 ( 式12)。该方法条件温和，在室温25℃反应，不怕湿气， 且手性配体扁桃酸便宜，容易通过萃取回收使用。
2. 1 钛/ 酒石酸酯催化体系
• 1984 年，Kagan 及其合作者首次报道了不对称催化硫醚 氧化，他们采用水改性的钛催化体［Ti(O-i-Pr)4 / (R，R) 酒石酸乙酯( 缩写为DET) /H2O= 1∶ 2∶ 1］分别对芳基烷 基硫醚和烷基甲基硫醚进行了考察，以叔丁基过氧化氢( 缩 写为TBHP) 对于芳基烷基硫醚在不对称氧化中获得高达 91%ee 的对映选择性，对于烷基甲基硫醚最高只能取得 71%ee 。式1
3 钛催化不对称硫醚氧化在合成手性药物 中的应用
3. 1 质子泵抑制剂 奥美拉唑( 商品名赛洛克) 是一种新型的抗消化性溃疡药和质子 泵抑制剂，也是世界上第一个应用于临床的质子泵抑制剂。 2000 年Astrazeneca 公司的Cotton 等报道钛催化不对称硫醚7 氧化合成埃索美拉唑的路线，采用改进的Kagan 催化系统来进 行，使用二异丙基乙基胺作添加剂、CHP 作氧化剂和30mol% 的催化剂可以稳定获得91% ee ( 式7)。
不对称氧化反应
第五章不对称氧化反应氧原子直接与不对称碳原子相连的含氧取代基广泛存在于天然产物和药物中，同时也容易被其它基团如氨基，卤原子，硫原子甚至烷基等取代，成为所合成化合物重要的官能部分。
不对称氧化反应可以直接在反应物中引入含氧取代基，使所连接的碳原子具有手性，是极其重要的一类反应，对这类反应的研究，已经取得了引人瞩目的发展，但仍然是不对称合成研究的重点。
3.1 烯丙醇烯烃的不对称环氧化3.1.1 Sharpless反应及特点烯烃的环氧化最开始使用过酸作氧化剂来完成的，因此很早就有人使用手性的过酸来进行不对称环氧化，但e.e.值一般都低于20％，普遍认为这是由于手性中心离反应中心太远了。
后来发现了过渡金属催化的环氧化反应，因此很多手性配体的金属配合物用于不对称环氧化的研究，但结果都不是特别好。
Sharpless在经过10年多的潜心研究后，终于在1980年发展了高效的金属钛－酒石酸酯不对称环氧化催化剂，这种催化剂适用于非常广泛的烯丙醇类烯烃，具有能和生物酶比美的高的催化活性和对映体选择性，容易得到，价格便宜，自从发现以来广为人们用于合成手性的烯丙醇的环氧化物。
因此，Sharpless 获得了2001年的诺贝尔化学奖。
Sharpless不对称环氧化催化剂使用钛酸异丙酯中的钛作为催化中心，天然或者人工合成的作为手性配体，叔丁基过氧化氢（TBHB）为供氧剂，以无水的二氯甲烷为溶剂，在－20o C下对烯丙醇类烯烃进行环氧化，反应一般在24小时左右完成，产率70－90％，对映体选择性大于90％。
Me COOH, Ti(O-i-Pr)22o70 - 90%OR2R1R3OH >90% eeD-(-)-tartrateL-(+)-tartrate将等摩尔的钛酸异丙酯和酒石酸二异丙酯（DIPT）混合，即释放出2当量的异丙醇，同时生成Ti(O-i-Pr)2(DIPT)2配合物。
通过分子量测定，以及红外光谱和核磁共振谱分析，配合物Ti(O-i-Pr)2(DIPT)2是以二聚体的形式存在的。
jacobsen不对称环氧化反应
Jacobsen不对称环氧化反应是有机合成领域中一种重要的反应，它可以有效地将不对称性引入到环氧化合物的合成中。
本文将从反应机理、应用领域和未来发展方向等方面进行详细介绍。
一、反应机理Jacobsen不对称环氧化反应是由美国化学家Jacobsen等人于20世纪90年代初首次提出的。
它的反应机理如下：手性金属配合物与碳碳双键发生配位作用，形成一个活性中间体。
过氧化物与金属配合物发生氧化还原反应，从而实现环氧化合物的合成。
在反应过程中，手性金属配合物起到催化剂的作用，使得环氧化合物具有不对称结构。
二、应用领域Jacobsen不对称环氧化反应在有机合成领域具有广泛的应用。
它可以用于合成医药领域中的药物分子。
由于手性分子在生物活性中起到重要作用，因此能够合成具有不对称结构的环氧化合物对于开发新型药物具有重要的意义。
Jacobsen反应还可以应用于材料领域，合成具有特定空间结构的高分子材料，从而拓展新型功能材料的应用范围。
Jacobsen不对称环氧化反应还在农药合成和天然产物全合成中得到了广泛的应用。
三、未来发展方向随着有机化学合成领域的不断发展，Jacobsen不对称环氧化反应也在不断进行改进和拓展。
未来，可以通过改变金属配合物的结构和配体，提高反应的催化效率和选择性。
另外，还可以探索新的反应底物和反应条件，进一步拓展该反应的应用范围。
结合计算化学和实验方法，研究反应机理，也是未来发展的重要方向之一。
Jacobsen不对称环氧化反应是有机合成领域中一种重要的反应，它可以有效地引入不对称结构，拓展了有机合成的方法和应用领域。
随着有机合成领域的不断发展，相信Jacobsen不对称环氧化反应在未来会有更广阔的应用前景。
四、改进方法为了提高Jacobsen不对称环氧化反应的效率和选择性，研究人员可以通过改进金属配合物的结构和配体，来优化反应条件。
通过设计合适的手性配体，可以提高金属配合物对底物的识别能力，提高反应的立体选择性。
有机催化的不对称氧化反应
2008年第28卷有机化学V ol. 28 2008588～597第4期, 588～597 Chinese Journal of Organic Chemistry No. 4*E-mail:Received November 17, 2006; revised August 10, 2007; accepted October 9, 2007.No. 4宫斌等：有机催化的不对称氧化反应5891 α,β-不饱和醛酮有机催化不对称环氧化反应1.1 低聚肽为催化剂1980年, Julia 和Colonna [3]报道以低聚肽为催化剂, α,β-不饱和酮在氢氧化钠-过氧化氢水溶液、有机溶剂和低聚肽的三相体系中反应, 获得了具有光学活性的环氧化产物, 反应收率达96%, ee 值达96% (Eq. 1).然而, 苛刻的反应条件限制了该反应的应用, 如反应时间长(有时长达3 d), 反应中需要持续加入氧化剂和碱, 催化剂使用前需要活化处理, 反应底物有限, 凝胶状的催化剂回收困难等[4].Roberts 等[5]为解决这些问题, 从催化体系入手开发出两相催化体系. 用尿素-过氧化氢为氧化剂, 聚亮氨酸(PLL)为催化剂在四氢呋喃中反应, 不仅大大缩短了反应时间, 而且糊状的PLL 通过过滤回收, 循环使用6次, 反应转化率及对映选择性没有明显改变(＞95% 转化率, 96%～98% ee 值). 该催化体系不仅对一些简单α,β-不饱和酮的不对称环氧化有较好的效果, 对一些复杂底物同样有很好的反应效果和选择性(Eq. 2), 在此条件下, 未观察到R 2酯基一侧双键的氧化.为进一步减少催化剂回收损失, Roberts[5,6]在稍后的工作中尝试将PLL 固载到载体硅胶上, 将硅胶负载的催化剂PLLSi 用于环氧化反应, 不仅减少了催化剂损失, 而且进一步提高了反应速率(＜50 min); 另外, 催化剂用量即使降低至2.5 mol%, 反应依然保持较高的对映选择性(93% ee 值). 硅胶负载的聚丙氨酸(PLASi)催化活性不如PLLSi, 产物收率及ee 均有所降低(60%收率, 80% ee 值), 而硅胶负载的聚缬氨酸(PLVSi)和聚苯丙氨酸(PLPSi)的催化活性较差(30% ee 值). 聚氨基酸碳链的微小差异引起催化活性的巨大差异, 其原因至今仍不清楚. 硅胶负载的聚氨基酸催化剂在低活性底物的不对称环氧化过程中表现优秀. PLLSi 以及硅胶负载的聚非天然氨基酸——聚戊基氨基乙酸(PLNSi)是已知小范围低活性α,β-不饱和酮不对称环氧化反应最好的催化剂, 如催化不对称环氧化低活性化合物6～9生成相应的环氧化物10～13 (≥90%转化率, ≥95% ee 值).在研究两相催化体系的同时, 研究人员对三相催化体系的优化探索也在不断进行, 2004年研究有了突破性进展. Militzer, Geller 等[7]通过向三相体系中加入相转移催化剂——溴代四丁基铵(TBAB), 大大加快了Julia- Colonna 环氧化反应速率, 在室温下反应1.5 h, 转化率可达99%, ee 值达94%; 氧化剂和碱的用量也显著降低至底物用量的1.3倍, 而在此前反应所需氧化剂用量为底物用量的30倍. Geller 等[8]在制备催化剂PLL 时还意外地发现, 在相对高温下(甲苯中回流)制得的PLL 催化活性比市售品的催化活性显著提高, PLL 用量可降低至2～5 wt%, 即使降低至0.1 wt%仍能保持较好的催化效果(61%转化率, 80% ee 值)[9]. Gerlach [7b]利用此方法已将反应放大到100 g 级.其它有关低聚肽催化的α,β-不饱和醛酮的不对称环氧化反应的相关技术及研究报道可参考相关文献[10].由于肽本身在反应条件下可能会像酶一样发生各样的构象变化, 因此低聚肽催化的α,β-不饱和醛酮的不对称环氧化反应的确切机理仍不十分清楚[11], 不过大量的研究结果为反应机理的探讨提供了线索及支持.一般认为, 低聚肽的不对称催化活性来源于肽的二级结构及其氨基酸取代基之间相互作用. 无论是直接用低聚肽为催化剂还是用固载到载体上的低聚肽为催化剂, 反应结果提示: (1)低聚肽的N 末端区域是催化活性中心; (2)低聚肽的α-螺旋构象对催化活性有重要作用. 低聚肽的N 末端区域及α-螺旋构象通过氢键与底物相互作用, 形成具有手性环境的反应的过渡态, 从而完成手性催化氧化. Berkessel [12]研究了单体数为1～20的PLL 在三相催化体系中的催化效果, 结果表明5个L -Leu 单体聚合的低聚肽便可使反应ee 值达到最大(96%～98%), 而此时低聚肽恰好能形成一个α-螺旋构象; 随着肽链增长, 反应收率有所增加, 当单体数量达到14个时, 催化活性不再有明显改变. Berkessel [12]和Roberts [13]分别建立了相似的催化模型, 通过实验和计算的方法试图阐明作为催化活性中心的N 末端区域如何与底物相互作用, 但这两个模型对低聚肽中到底哪几个氨基与底物相互作用从而产生催化效果仍存在较大590有 机 化 学 V ol. 28, 2008分歧.当然, 高对映选择性的低聚肽催化剂的催化作用可能不仅局限于α-螺旋构象的存在, β-转角结构同样会使具有反应性的侧链官能团处于肽分子丰富的手性和作用中心, 使得这些官能团能在手性环境中产生催化作用.1.2 氨基酸及其衍生物为催化剂氨基酸及其衍生物属于胺类催化剂, 已成功地应用于许多类型的不对称反应中, 其中L -脯氨酸(L -Proline)及其衍生物是应用最成功的胺类催化剂[14].2005年, Lattanzi 等[15]报道了用商品化的手性胺14为催化剂, 叔丁基过氧化氢(TBHP)为氧化剂(Eq. 3), 反应获得较满意的结果(87% 收率, 80% ee 值), 但不足的是反应时间较长(105～190 h).对反应机理的研究发现(图1), 在不同的反应步骤中, 催化剂都是以单分子形式参与反应的, 催化剂14的双官能团OH 及NH 2分别与酮羰基氧原子及烷基过氧化氢作用, 形成稳定的过渡态, 底物酮的立体电子效应及分子构象对反应的反应性和对映选择性有重要的影响. 极性、质子、配位性溶剂都会影响过渡态中间体的稳定性, 降低反应的对映选择性, 因此反应在己烷、环己烷等非极性非配位的溶剂中效果较好.图1 Lattanzi 的氨基酸衍生物催化循环反应机理 Figure 1 Lattanzi’s catalytic cycle of amino acid derivatives同年, Jorgensen 小组[16]将手性胺催化剂17用于α,β-不饱和醛的不对称环氧化反应(Eq. 4). 用过氧化氢、尿素-过氧化氢为氧化剂, 反应转化率及对映选择性都很优秀(＞90%转化率, 96% ee 值); 用叔丁基过氧化氢、枯烯基过氧化氢等有机氧化剂, 反应ee 值略有降低(93% ee 值), 但反应转化率有显著降低(30%～40%). 一般的, 反应溶剂对不对称有机催化反应影响较大, 但该反应在不同溶剂(CH 2Cl 2, 甲苯, 95% EtOH, 85% MeOH, 90% THF)中都有优秀的对映选择性(92%～96% ee 值). 值得注意的是, Jorgensen 等还发现该反应可使用便宜、安全及环境友好的水为溶剂, 反应18 h, 转化率28%, ee 值90%. 向水溶液中加入乙醇, 可以提高反应效率及对映选择性, 当V (乙醇)∶V (水)＝1∶1时, 反应9 h, 转化率可高达97%, ee 值达92%.Jorgensen 以极性质子溶剂水或乙醇水溶液为反应溶剂得到了较好的反应结果, 这一结果与Lattanzi 等所得出的实验结论刚好矛盾, 尽管两者所用的反应底物类型略有不同, 但由此可以推测出, 反应底物、氧化剂、催化剂分子之间存在着更复杂的相互作用. Jorgensen 认为(图2)反应第一步是手性胺催化剂17与底物反应生成亚胺盐离子, 然后过氧化物作为亲核试剂进攻β-C 原子生成C —O 键得到烯胺中间体, 接着过氧化物氧原子进攻烯胺C 原子发生环氧化过程, 最后烯胺水解得到产图2 Jorgensen’s 氨基酸衍生物催化循环反应机理 Figure 2 Jorgensen’s catalytic cycle of amino acid derivativesNo. 4宫斌等：有机催化的不对称氧化反应591物.1.3 相转移催化剂为催化剂手性相转移催化在不对称合成中占有重要地位, 金鸡纳碱类相转移催化剂用于有机催化的不对称氧化反应的报道也屡见不鲜, 取得了较好的反应结果; 近年来, 研究人员又设计开发出许多新型的相转移催化剂用于有机催化的不对称氧化反应中, 也取得了较好的结果. 1.3.1 金鸡纳碱类相转移催化剂为催化剂自从Wynberg 用金鸡纳碱为相转移催化剂的先驱报道以来, 有许多小组参与了这一催化反应的研究[17]. Lygo, Corey, Adam, Arai 等[18]小组对金鸡纳碱催化剂20的母环结构进行改造, 提高了催化环氧化反应的效率和ee 值, 扩大了反应底物的范围, 使得三取代烯烃、顺式烯烃及缺电子烯烃也得到了很好的结果, 但相对而言, 反应ee 值仍然不高, 而且反应时间长, 反应温度低.2005年Jew [19]向反应体系中加入表面活性剂Span20, 用二聚的金鸡纳碱21为相转移催化剂, 反应只需0.5～12 h, 收率达94%～97%, ee 达97%～98%. 表面活性剂Span20的加入可显著加快金鸡纳碱相转移催化剂的催化反应速率, 并且提高环氧化反应的对映选择性,但可惜的是, 反应对脂肪烃基取代的底物效果较差.1.3.2 新型相转移催化剂为催化剂由于金鸡纳碱类催化剂分子结构的局限, 限制了人们对相转移催化剂更潜在本质的研究, 因此, 人们将注意力转向设计新型的相转移催化剂分子上. 目前, 设计新型相转移催化剂的基本理念是, 使催化剂分子具有分子识别力, 即能够识别具有潜手性的反应底物, 从而使反应获得足够的反应性及对映选择性; 另外, 希望该分子具有表面活性剂的作用.Maruoka 等[17]设计了新型相转移催化剂22, 分子中二芳基甲醇基通过氢键可以识别底物酮羰基, 二苯基甲基及手性萘具有空间识别能力, 将此催化剂用于化合物1的不对称环氧化中, 几乎能定量得到产物, ee 值89%～99%.Hori [20]设计了C 2对称的手性催化剂23, 与Maruoka 的不同, 该分子中的分子识别位点位于手性冠醚结构, 季铵盐N 原子上连有长度不同的碳链, 起到增加表面活性的作用. 此催化剂用于反应(1)中发现, 反应体系中的阳离子对反应效果有关键性的影响, 大的阳离子如K ＋, Cs ＋, N ＋(CH 3)4通常给出较好的ee 值, 分别为75%, 65%, 71%; 另外, 对于不同结构的底物, 通过调整催化剂碳链长度, 产物可获得最佳的ee 值.与Hori 设计的分子类似, Bako 等[21]设计的分子24也可通过调节分子中烃基的长度获得不同的反应结果. 当烃基碳数等于3时, 收率82%, ee 值92%, 反应时间可显著缩短到0.5～4 h.2 烯烃的有机催化不对称环氧化反应烯烃的有机催化不对称环氧化反应已有详细的综述[22], 本文简要概述其中的主要成果, 着重介绍最新的研究进展.2.1 手性胺为催化剂2000年, Aggarwal [23]首次报道了烯烃在手性胺催化剂27存在下, 用Oxone (2KHSO 5＋KHSO 4＋K 2SO 4)为氧化剂, 可获得中等ee 值46%的环氧化产物(Eq. 5); 大位阻及具有极性基团的手性胺催化剂(14, 28, 29)可提高产物的ee 值(54%～66%). 向反应体系中加入少量盐酸592有 机 化 学 V ol. 28, 2008溶液可以提高反应的对映选择性, 缩短反应时间[24].对催化机理的研究表明(图3), 质子化的手性胺30是反应的活性氧化剂, 30不仅作为反应的手性诱导试剂诱导不对称环氧化反应的进行, 同时也活化了氧化剂Oxone 氧化活性; 另外, 质子化的胺还可避免催化剂的氧化[25].图3 手性胺催化的烯烃环氧化反应机理Figure 3 Epoxidation mechanism of alkene catalyzed by chiral amines2.2 亚胺盐为催化剂1976年, Lusinchi 报道了氧杂氮杂环丙烷盐31可不对称催化环氧化烯烃为相应的环氧化物. 后来发现亚胺盐在Oxone 存在下也能不对称催化环氧化烯烃, 于是吸引了许多小组在这一领域探索设计选择性的不对称催化剂, 但即使用“最有效”的催化剂(32～35), 反应ee 值最多只达到70%[26].Page [27,28]在2004年打破了这种停滞的局面. 在催化剂36的存在下, 用Oxone 为氧化剂, 0 ℃下反应20～35 min, 产物(37, 38) ee 值最高达95%, 即使对末端烯, 产物39的ee 也达到29%, 这是已知用亚胺盐为催化剂所达到的最高值. 对反应催化剂用量研究发现, 催化剂用量降至0.5 mol%, 不影响反应ee 值, 只是反应时间延长至2 h. 对催化剂分子构效关系研究发现, 催化剂分子的乙缩醛结构是保持催化剂高催化活性的必要基团[29], 将O 原子用C 原子代替, 催化效果降低, 其可能原因是分子内邻近的氧原子对N 正电荷的稳定化作用, 增加了催化剂分子构象转动刚性, 从而增加了反应的对映选择性.带有砜基结构的催化剂40对苯并呋喃类烯烃有很高的催化活性[30], 反应ee 值可高达97% (Eq. 6). 用NMR 对反应中间体监测发现[31], 在－40 ℃下, 只检测到催化剂43的一个主要氧杂氮杂环丙烷盐中间体44, 此中间体与烯烃作用生成环氧化产物, 由此支持了此催化剂的高对映选择性催化机理(图4). 该反应已应用于抗高血压药Levcromvkalin 的合成[30](图5).图4 亚胺盐高对映选择性催化机理Figure 4 Catalytic mechanism of iminium salts with high enan-tioselectivityNo. 4宫斌等：有机催化的不对称氧化反应593图5 Levcromvkalin 的合成 Figure 5 Synthesis of levcromvkalin2.3 手性酮为催化剂非官能团化的反式、三取代及顺式烯烃的不对称环氧化反应长久以来一直存在对映选择性低的问题[32], 使用手性酮作催化剂为此问题提供了解决途径.手性酮催化剂通常由Oxone 与酮原位生成[32,33]. 目前, 高对映选择性的手性酮催化剂46, 47及48都是源于果糖分子结构设计制备的. 这三种催化剂对不同结构的烯烃有不同的适用性及催化效果, 见表1.表1 手性酮催化剂的应用及效果Table 1 The application and effect of chiral ketones催化剂 适用的烯烃ee/% 46 反式烯烃、三取代烯烃一般＞9047 缺电子烯烃 87～97 48环状或非环状烯烃、末端烯烃 71～97这类催化剂在原位生成时受pH 值影响较大. 高pH 值会使Oxone 分解, 低pH 值会造成催化剂发生Baeyer-Villiger 副反应, 但实验结果表明, 通常高pH 值给出的反应结果较好. 虽然有研究称, 手性酮催化剂的催化活性足以与Oxone 的分解相竞争, 但这将使反应消耗大量的催化剂(20 mol%).Armstrong [34,35]使用外消旋的催化剂49, 对E -1,2-二苯乙烯反应给出较好的结果(71% 转化率, 98% ee 值); 可贵的是, 这一催化剂对其他类型的反式及三取代芳烯烃, ee 值一般也能达到70%～98%; 在反应条件下不发生Baeyer-Villiger 分解, 因此, 催化剂用量一般都＜10 mol%. 但令人遗憾的是光学纯度的催化剂49制备比较困难. 若将催化剂49分子中的X 桥环去掉可得到容易制备的单环吡喃型催化剂50[36], 但反应的对映选择性会相应降低(ee 值最高83%).3 羰基化合物α-羟基化的反应光学活性的α-羟基羰基结构普遍存于天然产物及许多药物分子中; 另外, 这一结构也是合成其他重要结构, 如二醇化合物的合成子. 其有效的合成方法之一是用金属银配合物为催化剂, 亚硝基苯为氧化剂, 间接氧化锡烯醇化物[37,38]. 虽然这一催化氧化体系选择性较好, 但这一过程涉及多步反应, 步骤繁琐. 应用有机催化剂催化羰基化合物不对称α-羟基化步骤简单, 对映选择性高, 已经显示出巨大的应用潜力[39]. 3.1 氨基酸及其衍生物为催化剂 3.1.1 以有机过氧化物为氧化剂Zhong [40], MacMillan [41], Hayashi [42]几乎同时报道了以L -Proline 为催化剂, 亚硝基苯为氧化剂的醛的不对称α-氧化反应(Scheme 1). 反应首先生成O —N 化物, 之后经Adams 催化还原或用硫酸铜溶液处理, 使O —N 键断裂, 得到α-羟基化产物.Scheme 1极性溶剂, 如DMF, DMSO, CHCl 3, CH 3CN 等均适于此反应. 3个小组的反应条件及结果如表2.MacMillan [41]用5 mol%(最低可降为0.5 mol%) L -Proline 为催化剂, 在4 ℃反应2～4 h, 收率及ee 值都较高. 值得注意的是, Zhong [40]使用DMSO 为反应溶剂, 在室温下反应, 反应时间可大大缩短至10～20 min, 而反应收率及ee 值仍然较高. Hayashi 等[43]认为, 反应温度较高(＞4 ℃)易使醛发生自身Aldol 反应, 因此他们将反应温度降低至－20 ℃, 产物ee 值略有提高, 但反应时间却因此延长至24 h, 而且催化剂用量也较多.与醛相比, 酮在此条件下的α-氧化并不顺利, 存在反应速率慢、收率低、ee 值低的问题, 并且α-氧化的非594有 机 化 学V ol. 28, 2008表2 α-羟基化反应条件及结果Table 2 Reaction conditions and results for α-hydroxylation作者 L -Proline 用量/mol% 溶剂 反应温度/℃ 反应时间/h 收率/% ee /%Zhong 20 DMSO 室温 0.12～0.3 60～86 97～99MacMillan 5(可降至0.5) CHCl 3 42～4 60～95 97～99Hayashi 30CH 3CN－20 2462～87 98～99对映选择性低, 酮两侧α位同时氧化的副反应较多. Hayashi [44]和Cordova [45,46]等尝试将相对大大过量的酮缓慢滴加到反应体系中, 不仅提高了反应收率(44%～91%), 而且还保证了较高的ee 值(96%～99%) (Eq. 7). Cordova [38]后来又发现, 用PhIO 及58为氧化剂, L -Proline 为催化剂, 在DMF 中反应可直接得到α-OH 化产物, ee 值达77%, 但收率较低, 只有29%.Barbas [47]将羰基化合物的α-羟基化反应用于对称螺酮去对称化反应(ADS), 通过一前一后的胺氧化/O —N 键断裂反应, 得到了含多个手性中心的产物(Eq. 8). 不仅反应的对映选择性十分优秀, 反应的非对映选择性也十分出众(ee ＞99%, de 最高＞99%). 有趣的是, 底物分子a 位取代基对反应的选择性影响不显著, 而b 位羰基取代基却是反应表现出优秀的非对映选择性及对映选择性的关键所在.氨基酸催化不对称α-氧化过程类似与肽催化的α,β-不饱和酮的不对称环氧化过程. 催化剂α位的官能团都具有酸性质子, 酸性质子与催化剂分子中碱性的N 原子共同控制反应的区域选择性. Cordova [48]及Houk [49]通过量子力学计算表明, 反应过程中可能存在三种过渡态: O -anti , O -syn 及N -anti , 其中O -anti 过渡态能量E rel 相对最低, 因此反应的对映应选择性主要来自于O -anti 过渡态的贡献. 然而, Ramachary 和Jemmis [50]认为反应过渡态中还存在着静电力/双偶极-双偶极相互作用], 这种作用也是氨基酸具有选择性催化另一个因素. 但少量的反应动力学研究结果表明, 实际的催化反应过程比以上模型更复杂, 在每个催化循环过程中还可能存在自诱导或自加速作用, 从而使反应速率及ee 值获得提高[51].图 6 反应中可能存在的3种过渡态Figure 6 Three possible transitions existed in the reaction3.1.2 以分子氧为氧化剂分子氧作为安全、廉价、易得的氧化剂对经济和环境两方面都有益处[52]. 利用光或化学方法产生的活泼单线态氧1O 2[53]作为氧源已用于许多合成转化中, 但在不对称氧化反应中只有很少的报道[54].Cordova [54a,55]首次用分子氧实现了醛酮的直接有机催化不对称α-羟基化反应(Scheme 2). 溶剂对反应影响物. 对底物结构研究发现, 链状酮的氧化区域选择性很高, 分子氧通常在取代基最多的一侧氧化.Scheme 2多种氨基酸可用于醛的分子氧α-羟基化反应, 但L -Proline 最有效(45%～95%收率, 16%～48% ee 值). 对No. 4宫斌等：有机催化的不对称氧化反应595L -Proline 结构修饰发现, α-位修饰L -Proline 催化活性可大幅提高. α-甲基化的脯氨酸能显著提高产物的ee 值(54%～66%). 对位吸电基取代的苄基醛在三甲基硅取代的催化剂17, 63, 64催化下, 反应收率可提高到71%, ee 值可达98%, 催化活性63＞64＞17.用L -Proline 催化酮的分子氧α-羟基化反应所得ee 值较低(18% ee ), α-甲基脯氨酸可使反应ee 值提高到 48%; 使用直碳链的L -丙氨酸和L -缬氨酸为催化剂, ee 值可分别达到56%, 49%, 但是得到构型相反的产物. 反应虽然只得到中等ee 值的产物, 这一结果却丰富了氨基酸催化剂的种类, 并且将推动人们对催化机理的进步研究, 因为在此之前, 一般认为只有五元环的氨基酸才能保证反应的高效性及高对映选择性[55a]. 3.2 金鸡纳碱为催化剂Dupont 公司在开发一种新型农药的过程中非常幸运的发现金鸡纳碱(＋)-辛可宁可催化不对称氧化β-二羰基化合物, 得到中等ee 值(50%)的α-羟基化产物(Eq. 9). 而在此之前所尝试的手性胺或氨基酸、手性季铵盐等有机催化剂对此反应无效, 过渡金属配合物催化剂催化所得产物也没有明显ee 值[56].对催化剂辛可宁(cinchonine)的结构进广泛的修饰研究发现, 手性碳原子上的羟基修饰后会显著降低反应的ee 值[57]; 另外, 喹啉母环6位上引入OCH 3基会降低反应ee 值; 而引入OH 后, ee 值有所提高(69% ee 值), 同时, 烯键单溴化后, ee 值进步提高(70%), 但二溴化ee 值略有降低(66% ee )[58]. Jorgensen [59]改用枯烯基过氧化氢为氧化剂, 二氢奎宁(dihydroquine)为催化剂, 使反应的ee 值达66%, 收率达88%, 只不过所得产物为R 型. 无水及非亲核性溶剂对反应速率及对映选择性无明显影响, 均可用于此反应, 但实验中发现, 此反应具有相转移催化反应特征[60], 当使用甲苯为溶剂时, 反应产物会随反应的进行不断析出, 这样简化了分离过程, 并且有利于催化剂的回收利用.4 小结与展望有机催化的不对称氧化反应在短短几年已经出现十分可喜的发展, 其具体表现在: (1)催化剂种类不断增加, 为各种类型的不对称氧化反应催化剂的选择提供了广泛的空间; (2)反应底物的范围不断扩大, 对一些金属有机催化效果较差的反应底物, 利用有机催化剂可以取得很好的反应收率和对映选择性; (3)催化剂回收方便, 多次循环利用不降低反应选择性; (4)保持有机催化优点的同时, 向更绿色的方向发展, 例如出现了一些使用水为溶剂、用氧气或空气为氧化剂的反应.当然, 有较好应用前景的催化反应除了具备以上几个要求, 催化剂用量需要降低到工业可接受的水平, 同时能得到高对映选择性的产物, 这点正是有机催化不对称氧化反应需要不断努力之处. 为了实现这一目标, 除了可采用传统的催化剂筛选修饰的方法, 利用一些新兴理念和技术(例如基于分子识别概念、纳米技术、分子自组装设计制备催化或离子液体为反应溶剂等)也可能获得可喜的结果; 另外, 对反应机理的深入研究是关键. 利用先进分析仪器跟踪反应进程、捕捉反应中间体推断反应机理是常用手段, 但这些推断目前常常缺少反应动力学数据的支持, 这是将来需要不断努力的. 利用计算机对反应过程进行量子化学计算, 从理论上提出更深层次或更新的反应机理模型或影响因素, 也是不应忽视的方向.有机催化的不对称氧化反应已经步入黄金时期, 相信今后的发展一定会秉承目前的发展趋势继续前进, 并且出现新的突破. 有机催化的不对称氧化反应将与酶催化、金属有机催化一起成为不对称催化氧化反应的三项有力工具.References1 Peter, I. D.; Lionel, M. Angew. Chem., Int. Ed. 2004, 43,5138.2 (a) List, B.; Yang, J. W. 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不对称氧化反应41、学问是来自常珍贵的东西，从任何源泉吸 收都不可耻。——阿卜·日·法拉兹
42、只有在人群中间，才能认识自 己。——德国
6、法律的基础有两个，而且只有两个……公平和实用。——伯克 7、有两种和平的暴力，那就是法律和礼节。——歌德
8、法律就是秩序，有好的法律才有好的秩序。——亚里士多德 9、上帝把法律和公平凑合在一起，可是人类却把它拆开。——查·科尔顿 10、一切法律都是无用的，因为好人用不着它们，而坏人又不会因为它们而变得规矩起来。——德谟耶克斯
43、重复别人所说的话，只需要教育； 而要挑战别人所说的话，则需要头脑。—— 玛丽·佩蒂博恩·普尔
44、卓越的人一大优点是：在不利与艰 难的遭遇里百折不饶。——贝多芬
45、自己的饭量自己知道。——苏联