不对称Strecker反应研究进展
不对称Biginelli反应的研究进展
不对称Biginelli反应的研究进展郭永彪;高振华;钟辉;何小伟;孟祥燕;邹传品【摘要】综述了金属配合物、有机小分子(手性磷酸、手性硫脲)、金属Lewis酸与有机小分子共催化及纳米材料催化不对称Biginelli反应的研究进展。
详述了反应机理，分析了催化剂、底物及反应条件对产物收率和对映选择性的影响。
%The advances in catalytic asymmetric Biginelli reaction, including advances in metal cataly-sis, organocatalysis, metal Lewis and organocatalytic co-catalysis and nano-catalysis are comprehen-sively reviewed with 52 references. The reaction mechanism was described in detail, and the effects of catalysts, substrates and reaction conditions on the yield and enantioselectivity of the product were dis-cussed in detail.【期刊名称】《合成化学》【年(卷),期】2016(024)006【总页数】14页(P547-560)【关键词】Biginelli反应;不对称反应;3,4-二氢嘧啶-2(1H)酮;综述【作者】郭永彪;高振华;钟辉;何小伟;孟祥燕;邹传品【作者单位】北京药物化学研究所，北京 102205;北京药物化学研究所，北京102205;北京药物化学研究所，北京 102205;北京药物化学研究所，北京 102205;北京药物化学研究所，北京 102205;北京药物化学研究所，北京 102205【正文语种】中文【中图分类】O626;O621.3·综合评述·1893年，意大利化学家Pietro Biginelli首次报道了用苯甲醛、乙酰乙酸乙酯和尿素在乙醇中经浓盐酸催化回流18 h缩合制得3,4-二氢嘧啶-2(1H)-酮(DHPMs, Scheme 1)[1]，后来人们将这一经典的化学反应称为Biginelli反应。
醛亚胺的不对称Strecker反应研究进展
２ ０ １ ３年 １ 月
化
学 研
究
中 国科 技 核 心 期 刊
ｈ ｘ ｙ ｊ ＠ｈ ｅ ｎ ｕ ． ｅ ｄ ｕ ． ｃ ｎ
ＣＨ ＥＭ Ｉ ＣＡ Ｌ Ｒ ＥＳＥＡ ＲＣＨ
醛 亚 胺 的不 对 称 Ｓ ｔ ｒ ｅ ｃ ｋ ｅ ｒ反 应 研 究 进 展
唐 贝 ， 李高伟
ｏ ｆ ａ ｌ ｄ ｉ ｍｉ ｎｅ ｓ
Ｔ Ａ Ｎ Ｇ Ｂｅ ｉ ． ＬＩ Ｇａ ｏ — ｗｅ ｉ
（ １ ． Ｈｅ ｎ ａ ｎ Ｐ ｈ ａ ｒ ｍ ａ ｃ ｅ ｕ ｔ ｉ ｃ ａ ｌ Ｓ ｃ ｈ ｏ ｏ ｌ ，Ｋａ ｉ ｆ ｅ ｎ ｇ ４ ７ ５ ０ ０ １ ， Ｈｅ ｎ ａ ｎ ，Ｃ ｈ ｉ ｎ ａ； ２ ． Ｄｅ ｐ ａ ｒ ｔ ｍｅ ｎ ｔ ｏ ｆ Ｃ ｈ ｅ ｍｉ ｓ ｔ ｒ ｙ
中图分类号 ： Ｔ Ｇ １ ６ ２ ． ８ ３
文献标志码 ： Ａ
文章编号 ： １ ０ Ｏ ８ —１ ０ １ １ （ ２ ０ １ ３ ） Ｏ １ 一Ｏ １ ０ ４ 一Ｏ ７
Ｄｅ ｖ ｅ ｌ ｏ ｐｍ ｅ ｎｔ ｓ ｉ ｎ ｃ ａ ｔ ａ ｌ ｙ ｔ ｉ ｃ ａ ｓ ｙ ｍ ｍｅ ｔ ｒ ｉ ｃ Ｓ ｔ ｒ ｅ ｃ ｋ ｅ ｒ ｒ ｅ ａ ｃ ｔ ｉ ｏ ｎ
（ １ ．河 南省 医药 学 校 ， 河南 开封 ４ ７ ５ ０ ０ １ ； ２ ．商 丘师 范 学 院 化 学 系 ， 河南 商丘 ４ ７ ６ ０ ０ ０ ）
摘
要： ａ氨 基 腈 不 仅 可 以很 容 易 地 转 化 为 ａ 一 氨基酸 ， 而 且 是 合 成 许 多 具 有 生 物 活 性 的天 然 产 物 和 药 物 的 重 要
Strecker反应资料
金属络合物催化剂实例：
以含有叔亮氨酸、苏氨酸及甘氨酸的三肽衍生物1（不代表其 真实名称）为例：
1、 用其Ti配合物修饰亚胺2得到活性较高的亚胺3; 2、 1作为三齿配体，通过Shiff碱的羟基氧原子及氮原子以及 叔亮氨基酸中酰基的氧原子与Ti配位，反应底物亚胺配位后形成 一个六配位的活性中间体3; 3、氰基对亚胺3进行选择性亲核进攻生成Strecker反应的产物。
在6中亚胺、氰化物与胍通过氢键连接并活化；催化剂 中氮上的苯基取代是重要的，若改为甲基，就削弱了 NH的酸性以及氢键作用，即失去了催化活性。 3、形成α-氨基氰，解离，催化剂再循环。
有机分子手性催化剂实例：
Ph N HN Ph N H N
CN
H
N
3
(R)-
1 2
N H Ph2HC N H
N
N
N H Ph2HC N
反应过程：
O
NH2R2
H R1
NR2
KCN
H R
NH2
H3OCN R
NH2
R1
COOH
亲核加成
亲核加成
水解
反应机理 :
O NR3
R3NH2
R1 R2
HO
NHR3
-H2O
R1 R2
HCN
R1
R2
催化剂影响 手性
R1 NHR3
H+ H2O
N
R1
NHR3 NH
R1
NHR3 O
R2
R2 OH
R2 NH2
Strecker反应
无机化学 崔婷婷
Strecker反应
反应过程、机理
影响反应的因素
不对称Strecker反应 用途
手性硫脲催化剂不对称催化反应及氢键活化作用研究
手性硫脲催化剂不对称催化反应及氢键活化作用研究陈盛楷;买昊;赵志伟;赵博文;刘颖;鲜亮【摘要】手性硫脲在不对称催化反应中是一类典型的双功能有机小分子催化剂.文章综述了对称催化反应中手性硫脲的氢键活化理论模型研究现状,重点阐述了手性硫脲催化剂对底物的氢键活化作用的影响规律,并对未来的研究方向提出了观点.【期刊名称】《西北民族大学学报（自然科学版）》【年(卷),期】2014(035)001【总页数】5页(P17-21)【关键词】手性硫脲;不对称催化;氢键活化【作者】陈盛楷;买昊;赵志伟;赵博文;刘颖;鲜亮【作者单位】西北民族大学化工学院,甘肃兰州730124;西北民族大学化工学院,甘肃兰州730124;西北民族大学化工学院,甘肃兰州730124;西北民族大学化工学院,甘肃兰州730124;西北民族大学化工学院,甘肃兰州730124;西北民族大学化工学院,甘肃兰州730124【正文语种】中文【中图分类】O643.320 引言不对称催化（包括化学催化和生物催化）是惟一具有手性放大作用的手性合成方法，在药物化学、材料科学以及合成化学等领域有着广泛的应用 .在不对称催化中，手性催化剂的设计合成是关键步骤.新型手性催化剂的出现，可以拓宽催化剂的底物适用范围，提高立体选择性，并用于合成手性药物或天然产物的手性砌块.而新型手性催化剂不对称催化反应机理或模型的研究，又用以指导设计合成更高效的手性催化剂.自从Jacobsen等［1］首次发表了关于Strecker反应的手性硫脲的不对称催化反应以来，手性硫脲在不对称催化反应中的应用渐成热点（图1）［2］.硫脲衍生物可以通过便宜易得的异硫氰酸酯偶联反应获得［3］.原料易得、反应途径简单可靠、产率高等特点促进了手性硫脲在不对称催化领域中更加广泛的应用 .最近十年，有关该类反应的研究报道迅速增加，合成的手性硫脲催化剂的种类不断增多、结构更加复杂、涉及的反应类型也更加多样，对反应机理的研究也有了相当的进展 .这显示了有机不对称催化领域的研究人员对于该类手性有机小分子催化剂的研究兴趣日益增加［4～7］.1 手性硫脲不对称催化的氢键活化理论模型氢键活化理论模型首先由Jacobsen等［8］提出，认为有机催化反应主要通过氢键共给体或非共价作用机理，利用氢键作用加速有机化学反应速率或者控制立体构型 .该类催化反应和Brφnsted酸催化反应并没有显著的区别 .手性硫脲及其衍生物的结构特点决定了氢键活化作用在不对称催化当中起到了关键作用（如图2所示）.图1 近年公开报道的一些典型手性硫脲催化剂图2 硫脲衍生物的基本结构硫脲结构中存在着N-H功能团，在反应中可以起到弱Brφnsted酸作用，能够和不同底物的亲核基团发生氢键相互作用.硫脲中硫羰基的硫原子HSAB软碱上的孤对电子可以和过渡金属Lewis酸发生配位作用［8］，也能够和不同底物的亲电基团发生非共价键的相互作用 .硫脲化合物的这种酸碱双功能结构特点使得该类化合物无论对亲电试剂或亲核试剂都具有相当的活化作用［2］.手性硫脲氢键活化的最大优势在于能够使得催化剂以多个催化位点和一个或两个底物同时发生非共价键的键合作用，从而活化底物 .在不对称催化反应中，硫脲的这些结构特点被利用来按照反应设计需求适当地组织催化反应作用位点，并控制催化反应选择性［4］.图3 手性硫脲双氢键催化亚胺氢氰化反应［9］Jacobsen等［9］2009年研究了双氢键硫脲对映选择性催化亚胺氢氰化反应 .该反应中，氰根底物通过硫脲活泼氢形成了双氢键的中间体结构，而酰基氧也和亚胺底物形成了非共价氢键作用，从而促成了过渡态中间体的稳定性 .同时，手性硫脲催化剂的空间结构限制了过渡态中间体的空间结构，从而导致了对映选择性催化反应的发生.该氢键活化模型适用于绝大多数现在已知的手性硫脲对映选择性催化反应，如Mannich反应、Michael加成、aza-Henry反应、Strecker反应、Morita-Baylis-Hillman反应、Pictet-Spengler反应、aza-Diels-Alder反应和Petasis反应等［4］.图4 双氢键不对称催化模型的NMR和DFT研究［10］2012年，王等［10］利用核磁共振及DFT计算等方法，展示了双官能团金鸡纳碱硫脲是如何在Michael反应中利用氢键作用对底物进行活化的 .在这其中，N-H 分别和两个底物发生氢键作用，显著强化了催化剂-底物复合物的稳定性.DFT计算获得的对映选择性理论值（100%ee）和非对映立体选择性（60∶1dr）与实验测定值（98%ee和＞30∶1dr）非常吻合 .这就证明了硫脲双氢键作用活化底物理论模型能够适用于该类反应.在不对称催化反应研究中，绝大多数手性硫脲催化剂均在N上保留了两个活泼氢 .按照氢键活化理论，这种结构是有利于硫脲以Lewis酸性对底物产生选择性的氢键键合活化作用 .其中，应用最多的手性硫脲催化剂多具有刚性的苯基结构，并且在硫羰基相连的N上构筑了3，5-二（三氟甲基）苯基结构［11］，而在另一侧的N上连接一个中心手性结构的取代基 .三氟甲基的存在能够通过调节硫脲主体结构的电子效应而影响催化剂对反应底物的非共价键合活化作用 .尽管Akiyama等［12］认为单氢键结构也能够对底物起到活化作用，但是，仅含有一个活泼氢的手性硫脲催化剂的不对称催化研究仍非常少见.图5 含3，5-二（三氟甲基）苯基取代基团的手性硫脲催化剂［11］在已报道的反应中，N原子上的活泼氢能够和F、Cl、Br和O等氢键的受体原子发生氢键键合作用，形成方向一定的分子间氢键结构 .这种结构对底物的结构和构象具有了一定的选择性，能够“迫使”底物以一定的方向和手性硫脲键合并被活化 .在此过程中，手性硫脲骨架结构另一侧的手性结构对底物也同样施加影响，从而促使底物以一定的构象与另外一个底物发生反应 .在这个过程中，含手性结构的取代基主要有两种方式对底物或者中间体和过渡态施加影响：其一是适当的空间位阻作用；其二，若取代基上存在着氢键的供体或受体原子，能够施加非共价键键合作用，从而对产物的立体结构产生积极的作用［13］.图6 手性硫脲对底物的氢键影响作用［13］另外，除了常见的中心手性结构硫脲催化剂以外，也有少量对含联萘轴手性结构的手性硫脲催化剂对映选择性催化作用的研究报道［14］.该类催化利用联萘本身构造的轴手性环境对底物施加非对称的空间位阻作用，并在双氢键的活化作用下，共同对底物造成手性的催化影响作用.Wang等的研究表明在Michael加成反应中，尽管使用的催化剂的用量只有1%，而所获得的e.e.值最高为97%，产率在78%～92%之间 .这表明中心手性硫脲的不对称催化活性较好之外，轴手性硫脲也具有较高的催化活性，并且双氢键的催化作用模式也可以用于解释轴手性硫脲的不对称催化反应机理.图7 含联萘轴手性硫脲催化Michael加成反应［14］虽然氢键活化理论较好地解释了手性硫脲的不对称催化反应机理，但MacMillan等［15］提出的SOMO理论则认为一些手性硫脲催化的反应符合手性胺生成烯胺亚胺正离子中间体的机理 .另外，也有一些报道［16］证明，硫脲配体N-H被甲基取代以后，其活性反而有所上升 .这显示了氢键活化理论模型并不能完全涵盖所有手性硫脲的不对称催化反应.图8 潜手性酮非对称还原反应中单氢键手性硫脲催化剂结构［16］2 结论在手性硫脲不对称催化反应研究当中，氢键活化理论无论从实验上，还是从理论计算上都得到了证实，但少量的反应结果并不符合该理论模型 .这说明手性硫脲的不对称催化理论研究仍有待深入 .另一方面，含一个N-H键硫脲手性催化剂仍需要进行更多的研究以探索单氢键理论模型是否同样适用于更多不同结构手性硫脲的不对称催化反应.同时，尽管轴手性有机小分子在Shibasaki类催化剂中显示了良好的对映选择性催化活性，但是，轴手性硫脲的不对称催化反应研究报道相对较少，而构建适当结构的此类手性硫脲催化剂并应用于立体选择性催化反应将是该领域中研究的一个重要方向.参考文献：［1］M.S.Sigman，E.N.Jacobsen Schiff base catalysts for the asymmetric strecker reaction identified and optimized from parallel synthetic libraries ［J］.J.Am.Chem.Soc.1998，120：4901-4902.［2］林国强，李月明，陈耀全，孙兴文，陈新滋.手性合成-不对称反应及其应用（第四版）［M］.北京：科学出版社，2010.57-63.［3］L.Xian，J.Zhao，M.Chen.Synthesis，Characterization，and Crystal Structure of N-p-Bromophenyl-N’-Phenylacetylthiourea［J］.J.Chem.Crystallogr，2009，39：612-614.［4］P.J.Walsh，M.C.Kozlowski.Fundamentals of Asymmetric Catalysis［M］.California：Univ Sci Books，2007.157-160.［5］张志海，董秀琴，滕怀龙，陶海燕，王春江.含多氢键给体的氨基-硫脲类有机小分子催化剂的设计、合成及应用［J］.科学通报，2009，54（22）：3407-3419.［6］W.T.Meng，Y.Zheng，J.Nie，H.Y.Xiong，anocatalytic Asymmetric One-Pot Sequential Conjugate Addition／Dearomative Fluorination：Synthesis of Chiral Fluorinated Isoxazol-5（4H）-ones ［J］.Chem.2013，78：559-567.［7］Q.Guo，J.C.G.Zhao.Highly Enantioselective Three-Component Direct Mannich Reactions of Unfunctionalized Ketones Catalyzed by Bifunctional Organocatalysts［J］.Org.Lett.2013，15：508-511.［8］H.Xu，S.J.Zuend，M..P Woll，Y.Tao，E.N.Jacobsen.Asymmetric Cooperative Catalysis of Strong BrØnsted Acid-Promoted Reactions Using Chiral Ureas［J］.Science，2010，327：986-990.［9］S.J.Zuend，E.N.Jacobsen.Mechanism of Amido-Thiourea Catalyzed Enantioselective Imine Hydrocyanation：Transition State Stabilization via Multiple Non-Covalent Interactions［J］.J.Am.Chem.Soc，2009，131（42）：15358-15374.［10］J.L.Zhu，Y.Zhang，C.Liu，A.M.Zheng，W.Wang.Insights into the Dual Activation Mechanism Involving Bifunctional Cinchona Alkaloid Thiourea Organocatalysts：An NMR and DFT Study［J］.Chem，2012，77（21）：9813-9825.［11］O.BasleØ，W.Raimondi，M.del M.S.Duque，D.Bonne，T.Constantieux，J.Rodriguez.Highly Diastereo-and EnantioselectiveOrganocatalytic Michael Addition ofα-Ketoamides to Nitroalkenes ［J］.Org.Lett.2010，12（22）：5246-5249.［12］T.Akiyama，J.Itoh，K.Fuchibe.Recent Progress in Chiral BrØnsted Acid Catalysis［J］.Adv.Synth.Catal，2006，348：999-1010.［13］S.Sakamoto，T.Inokuma，anocatalytic Asymmetric Neber Reaction for the Synthesis of 2H-Azirine Carboxylic Esters［J］.Org.Lett.2011，13（24）：6374-6377.［14］J.Wang，H.Li，W.Duan，L.Zu，anocatalytic Asymmetric Michael Addition of 2，4-Pentandione to Nitroolefins ［J］.Org.Lett.2005，7（21）：4713-4716.［15］T.D.Beeson，A.Mastracchio，J.B.Hong，K.Ashton，D.W.C.MacMillan.Enantioselective Organocatalysis Using SOMO Activation ［J］.Science，2007，27：582-585.［16］F.Touchard，P.Gamez，F.Fache，M.Lemaire.Chiral thiourea as ligand for the asymmetric reduction of prochiral ketones［J］.Tetrahedron Lett.1997，38：2275-2278.。
绿色化学研究进展及其中GAP化学举例
绿色化学研究进展及其中GAP化学举例赵宝晶2011201154摘要：在能源、环境日趋紧张的新世纪，传统化学向绿色化学的转变已经成为历史的必然。
本文全面介绍了绿色化学的定义、原则以及研究方法（原子经济、E指数）、并按照目前通用的分类方法从原料、催化剂、溶剂、合成方法、产品的绿色化五个方面对绿色化学进展作了全面的综述。
最后以李桂根教授最新提出的GAP（Group-Assistant-Purification）化学为绿色化学的实例，做了具体的分析。
关键词：绿色化学、GAP化学Abstract: Growing tension in the energy, the environment in the new century , the traditional chemical shift to green chemistry has become a historical necessity. A comprehensive introduction to the definition of green chemistry principles and research methods ( atom economy and E index) , and in accordance with the classification of the current Green Chemistry from the five aspects of green raw materials, catalysts , solvents , synthetic methods , products a comprehensive overview . Finally, Professor Li Guigen latest GAP (Group - Assistant - Purification ) Chemistry for Green Chemistry instance , to do a specific analysis .Key words: green chemistry, GAP chemical1绿色化学1.1绿色化学定义绿色化学又称环境无害化学、环境友好化学、清洁化学。
L-脯氨酸衍生物催化的不对称Michael加成反应
L-脯氨酸衍生物催化的不对称Michael加成反应刘杰 （有机化学）摘要：有机小分子有着不含贵金属、温和、廉价、对环境友好等优点，其应用已成为催化领域的重要发展趋势。
有机小分子催化的不对称合成反应是目前研究最为活跃的领域之一。
Michael加成反应在有机合成中是一种非常重要的形成碳碳键的反应。
近来，许多手性小分子催化剂被用于催化不对称Michael加成反应。
脯氨酸作为一种结构简单而且含量丰富的手性小分子催化剂在多种不对称催化反应中表现出的非常好的催化性能。
本文的主要工作是从以下两个方面对脯氨酸衍生物催化的不对称Michael加成反应进行了研究：（1）设计并制备了四种Merrifield树脂负载的含脯氨酸单元的手性小分子催化剂，经过实验，发现其中一种在催化Michael加成反应时是非常有效的，当使用5 mol%的该催化剂来催化环己酮和取代硝基苯乙烯时，产率最高可以达到92 %，ee值最高可以达到98 %，d. r.值最高可以达到99:1。
另外该催化剂可以循环使用5次以上，产率上只有很小的减少，而ee值基本不发生改变。
（2）设计并制备了一种糖-四氢吡咯催化剂，通过“Click”反应将 D-glucose 骨架与四氢吡咯连接在一起，在催化 Michael 加成反应时取得了良好效果，仅需要10 mol%的催化剂，在无溶剂条件下室温下反应24小时，产率高达98 %，ee 值大于99 %，d. r.大于99:1。
以上结果与一些天然氨基酸催化的Michael加成反应相比，不仅提高了产率和立体选择性，而且扩大了底物的范围，增大了反应的广谱性。
另外，我们还对功能化离子液体系中发生的 Heck 反应进行了研究。
设计并制备了三种功能化离子液，其中一种在催化Heck反应时非常有效。
该离子液既可作为配体又可作为碱。
在优化条件下，产率较高，且循环六次产率基本没有发生改变。
关键词：有机小分子催化，不对称Michael加成反应，脯氨酸衍生物，Heck 反应，功能化离子液，Pd粉L-Proline’s derivatives Catalyzed AsymmetricMichael AdditionJie Liu(Organic Chemistry)Abstract:Organic catalysts without noble metals have played an important role in the development of the catalytic reaction, due to their moderate effect, cost efficiency, environment friendly and other advantages. Organocatalytic asymmetric reaction is an increasingly active area in oraganic sythesis.The Michael addition reaction is one of the most important carbon-carbon bond-forming reactions in organic synthesis. Asymmetric organocatalytic Michael addition has attracted intense interests in the recent few years due to its stability, cheapness and the generation of multiple chiral centers in a single step. Recently, quite a number of small chiral organic molecules have been developed as stereoselective catalysts for asymmetric Michael reactions. Proline has been gradually recognized as a simple, abundant and powerful chiral catalyst for many asymmetric reactions.In this context, Asymmetric Michael addition reaction is studied from two sides as following.(1) One of the four Merrifield resin-supported pyrrolidine-based chiral organocatalysts,through A3-coupling reaction linkage have been developed and found to be highly effective catalysts for the Michael addition reaction of ketones with nitrostyrenes. The reactions generated the corresponding products in good yields (up to 98 %), excellent enantioselectivies (up to 98 % ee) and high diastereoselectivities (up to 99:1 d.r.). In addition, the catalysts can be reused at least five times without a significant loss of catalytic activity and stereoselectivity.(2) A modular sugar-based pyrrolidine was prepared and was found to be a highly enantioselective and cooperative organocatalyst for asymmetric Michael addition of ketones to nitrostyrenes. In the presence of 10 mol% of the organocatalysts,a pyrrolidine unit anchored to a natural D-glucose backbone through click chemistry, the Michael additions of ketones to nitrostyrenes underwent smoothly to generate the corresponding adducts in good yields (up to 98 %), high enantioselectivities (up to >99 % ee) and excellent diastereoselectivities (up to >99:1 d.r.) under solvent-free reaction conditions.In contrast to the above catalysts, some natural amino acids catalyzed the Michael addition reactions in low yields and stereoselectivities, or the substrates are very limited.In addition, we made research on the study of Heck reaction in ionic liquids. A kind of amino-functionalized ionic liquids has been prepared and investigated as ligand and base for the Heck reactions between aryl iodides and bromides with olefins in the presence of a catalytic amount of Pd submicron powder in [Bmim]PF6. The reactions generated the corresponding products in excellent yields under mild reaction conditions. The generality of this catalytic system to the different substrates also gave the satisfactory results. The key feature of the reaction is that Pd species and ionic liquids were easily recovered and reused for six times with constant activity.Keywords: Organocatalysis, Asymmetric Michael addition reaction, proline’s derivates Heck reaction; functionalized ionic liquids; Pd submicron powder.目 录第一章研究背景 (2)1.1 不对称合成的意义 (2)1.2 不对称合成的方法 (3)1.3 手性催化法 (4)1.4 脯氨酸简介 (5)参考文献 (20)第二章 Merrifield树脂负载的脯氨酸衍生物催化的不对称Michael加成反应 (28)2.1 引言 (28)2.2 结果与讨论 (28)2.3 实验部分 (34)2.4 化合物的结构表征 (37)参考文献 (41)第三章糖-四氢吡咯催化不对称Michael加成反应的研究 (43)3.1 引言 (43)3.2 结果与讨论 (43)3.3 实验部分 (48)3.4 化合物的结构表征 (49)参考文献 (55)第四章功能化离子液体系中钯催化的Heck反应 (57)4.1 引言 (57)4.2 结果与讨论 (58)4.3 实验部分 (63)4.4 化合物的结构表征 (64)参考文献 (67)附I 部分化合物谱图 (70)附录II 硕士期间发表论文题录 (77)致 谢 (78)第一章 研究背景1.1 不对称合成的意义手性（chirality）一词源于希腊语，在多种学科中表示一种重要的对称特点。
不对称反应及应用—手性合成前沿研究
不对称反应及应用—手性合成前沿研究不对称合成是有机化学领域中一种重要的合成方法，通过该方法可以制备手性分子，即具有手性空间结构的有机分子。
手性分子在药物、农药、材料等领域具有广泛的应用价值，因此手性合成一直是有机化学研究的热点之一、不对称反应是实现手性合成的核心技术之一，其优势在于可以选择性地控制产物的手性结构，提高产品的立体选择性和产率。
本文将重点介绍不对称反应及其在手性合成前沿研究中的应用。
不对称反应是指在反应中产生手性产物，同时控制产物手性结构的过程。
不对称反应主要包括催化剂不对称反应和合成不对称反应两大类。
催化剂不对称反应是通过手性催化剂促进反应进行，如不对称氢化、不对称氨基化、不对称烯基化等。
合成不对称反应是通过手性试剂实现反应不对称性，如不对称亲核取代、不对称环化等。
不对称反应在有机合成中起着重要的作用，可以用于制备手性有机分子、手性药物等。
手性合成是有机化学研究的重要方向之一，目前在手性合成领域中，不对称反应的研究是一个热点。
一些新型不对称反应的开发和应用正在成为手性合成领域的前沿研究。
例如，最近几年来，金属催化的不对称反应得到了广泛关注。
金属催化的不对称反应具有底物范围广、反应条件温和等优点，因此在手性合成中具有广阔的应用前景。
目前，已经有许多金属催化的不对称反应已经成功开发，例如不对称氢化、不对称羟基化、不对称氨基化等。
此外，还有一些其他新型的不对称反应也在手性合成领域中得到了应用。
例如，不对称有机催化反应、不对称电化学反应等。
不对称有机催化是利用手性有机分子作为催化剂促进反应的进行，该方法具有催化条件温和、底物范围广等优点，因此在手性合成中具有很大的应用潜力。
不对称电化学反应是通过电化学手性诱导实现反应的手性选择性，该方法具有可控性强等优点，可以用于制备手性分子。
总的来说，不对称反应及其在手性合成领域的应用是有机化学研究的热点之一，不同类型的不对称反应各有特点，可以根据具体的需求选择合适的方法。
美拉德反应的研究进展
二 、蛋白质交联
还原糖和蛋白质的氨基首先形成席夫碱 ,相对 不稳 定 的 席 夫 碱 重 排 成 稳 定 的 Amadori 产 物[7 ,8] , Amadori 经过二羰基中间体[9 ,10] ,继续反应生成糖基 化最 终 产 物 ( advanced glycation end products , AG2 Es) [7 ,8] 。AGEs 是蛋白质交联的产物 ,身体中寿命长 的蛋白质如眼晶体蛋白 、胶原蛋白等积累 AGEs 。免 疫化学方法和化学方法均表明组织蛋白中的 AGEs 随年龄增长而增加[11 —13] 。在眼球蛋白 、血浆[14] 、红 细胞中[15] 、动脉[14] 和肾脏中[16] 都发现 AGEs 随着年
Baynes[37] 认为所有的 AGEs 的形成都需要氧化 条件 ( 氧分子和金属的催化) 。在模型反应中 , Fu 等[38 ,39] 表明形成 AGEs 在无氧条件下 ,和在有氧但 是有金属螯合剂 、还原剂和氧自由基捕捉剂下受到
抑制 ,因为他们的形成过程需要糖基化和氧化 。 目前发现的主要有以下几种交联产物 : 1. Pentosidine 1 Monnier 和 Brownlee 等发现了糖尿病人[40] 、糖尿
目前 ,除了对食品品质影响的研究仍在进行外 , 有关美拉德反应的研究大多显示出与人类健康密切 相关的特点 及丙烯酰胺问题等方面 ,本文 从这些方面综述了美拉德反应的进展 。
龄增长而增加 ,特别是在糖尿病人和尿毒症病人中 增加更快[17 —20] 。AGEs 和白内障的形成[21] 、动脉硬 化[22] 、早老性痴呆 (阿耳茨海默氏病) [23] 、淀粉性变 样[24] 、肾病 、神经病 、视网膜病[25 —29] 等有关 。AGEs 和巨噬细胞上的特殊受体结合导致细胞因子和生长 因子合成以及有氧化作用的应激反应增强[30 —33] 。
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不对称Strecker反应研究进展：醛亚胺xxx（2016211xxx）（西北师范大学化学化工学院，甘肃兰州730070）摘要：α-氨基睛不但易转化为α-氨基酸，且是合成许多具有生物活性的天然产物和药物的重要中间体。
关于醛亚胺的不对称Strecker反应可以作为制备光学活性α-氨基睛的直接而有效的方法之一。
我们总结了关于不对称Strecker反应的醛亚胺研究进展。
关键词：不对称催化；Strecker反应；醛亚胺具有光学活性的α-氨基酸及其衍生物不仅是抗生素药物、农业化学药品及食品添加剂的重要前体，还可以作为一种手性诱导剂被广泛地应用于不对称合成化学中而不对称Strecker反应是合成手性α-氨基酸最经济、最方便、最有效的方法之一。
1996年，LIPTON小组首次报道了手性环二肤催化的N-二苯甲基亚胺与HCN 的不对称Strecker反应。
此后，不对称Strecker反应备受一些有机化学家关注。
一、醛亚胺的不对称Strecker反应近年来，醛亚胺的不对称Strecker反应被有机化学家广泛、深入地研究，许多优秀高效的催化剂被报道，大大推动了这一领域的发展。
如下：1. 1手性噁唑硼烷催化剂2006年，BERKESSEI二小组报道了手性噁唑硼烷1催化的N-苄基亚胺与氢氰酸的不对称Strecker反应(图1)，此反应仅获得中等的e.e.值（39%-71%），而且发现了在利用质子化的噁唑硼烷2催化反应时，获得手性相反的产物.1.2手性钛配合物催化剂2003年，VII,AIV AN小组采用N-水杨基β-氨基醇3与Ti(Oi-Pr)4形成的配合物催化醛亚胺的不对称Strecker反应，所得产物的e.e.值最高超过98%，发现手性β-氨基醇的β位上连有Bn, i-Pr, t-Bu，或sec-Bu等体积庞大的取代基时有利于提高e.e.值。
图1手性噁唑硼烷催化的N-苄基醛亚胺的不对称Strecker反应Fig. 1 Oxazaborolidine and protonated oxazaborolidine catalyzed enantioselectiveStreckcr reaction of N-Bn aldimines图2手性N-水杨基β-氨基醇钛(IV)配合物催化的不对称Strcckcr反应Fig. 2 Chiral N-salicy-β-amino alcohol-Ti(lV) complex catalyzed enantioselectiveStrecker reaction2007年，冯小明课题组报道了辛可宁4、3,3'-二萘基-2,2'-联苯酚5与Ti(Oi-Pr)4形成的配合物(5mol%)催化的N-对甲苯磺酰基醛亚胺的不对称Strecker反应（图3）。
图3自组装钛（IV）配合物催化的不对称Strecker反应Fig. 3 Self-assembled Ti(lV) complex catalyzed enantioselective Strecker reaction ofaldimines研究发现，该催化剂所适用的底物范围比较广泛，芳香族醛亚胺、脂肪族醛亚胺、杂环芳香族醛亚胺及不饱和醛亚胺都能够获得较高的产率（61%一99%）和e.e.值（79%一97%）。
2008年，HOPPE等人利用联苯酚6与Ti(Oi-Pr)4形成的配合物催化了醛亚胺与TMSCN的不对称Strecker反应（图4），获得中等或较高的产率（83%一94%）和e.e.值（62%一89%）。
实验发现，噁唑环上连有体积庞大的均三甲苯磺酰基和空间条件要求更苛刻的烷基侧链的联苯酚为最佳配体，而且最佳配体会随着底物的变化而变化。
图4手性N-芳磺酰基一1 , 3-噁唑烷基取代联苯酚钛(IV)配合物催化的不对称Strecker反应Fig.4 Chiral N-arenesulfony-1,3-oxazolidinyl substituted biphenyldiol-Ti(lV) complex catalyzed enantioselective Strecker reaction2010年，CH AI等人发现由N-水杨基-β-氨基醇和部分水解的钛醇盐(PHTA)生成的催化剂能够更有效地催化不对称Strecker反应（图5）。
在室温下较短的时间内，各种醛亚胺均可顺利转化为相应的产物。
特别是氮原子被Ph2CH, Bn和Boc保护基保护起来的醛亚胺，产物可获得优秀的e.e.值。
图5 由手性的N-水杨基-β-氨基醇(3b)和PHTA所形成配合物催化的不对称Strecker反应Fig. 5 Asymmetric Strecker reaction catalyzed by the catalyst generated fromN-salicyl-β-amino alcohol and PHTA1.3 手性镧系金属配合物催化剂2004年，JACOBSEN课题组报道了首例用(PhPYBOX) ErCI3配合物催化的腙的不对称氢氰化反应（图6）。
一系列N-苯甲酰基保护的腙被成功地转变成为相应的产物，且所获得的产物具有较高的产率和对映选择性。
图6 手性(PhPYBOX)ErCl3配合物催化的腙类化合物的不对称氢氰化反应Fig.6 Chiral Er(III)-PYBOX complex catalyzed asymmetric hydrocyanation ofhydrazones2008年，ISHIHARA利用1, 1'-二蔡基-2 , 2'-二磺酸(BINSA)和La(OPh)3形成的金属配合物催化醛亚胺的不对称Strecker反应（图7）。
实验结果表明，该体系对具有吸电子取代基、供电子取代基的芳香醛亚胺和杂环芳香醛亚胺都表现出良好的催化活性和手性诱导能力。
2009年，KARIMI和MAIEKI等人将Yb(OTf)3和吡啶-2，6一双噁唑啉形成的配合物用于N-二苯甲基醛亚胺的不对称Strecker反应（图8）。
KARIMI和MAIEKI 课题组对包括芳香醛亚胺、脂肪醛亚胺、α，β－不饱和醛亚胺在内的各种醛亚胺进行了实验，所得产物的e.e.值最高可达98％。
令人感兴趣的是，当吡啶环的4-位上连有一个溴原子时，对反应产物的e.e.值有显著影响。
图7 手性二萘基二磺酸镧(III)配合物催化的不对称Strecker反应Fig.7 Chiral lanthanum(lll)-binaphthyldisulfonate complex catalyzedenantioselective Strecker reaction图8 Yb(OTf)3-PYBOX催化的N-二苯甲基醛亚胺的不对称Strecker反应Fig.8 Yb(OTf)3-PYBOX catalyzed enantioselective Strecker reaction ofN-bEnzhydryl aldimines1. 4手性镁配合物催化剂在2006年和2008年，NAKAMURA、TORU及小组成员报道了手性双噁唑啉和Mg(OTf2z配合物催化的不对称Strecker反应（图9）。
尽管N-(2-吡啶磺酸基)亚胺能获得很高的产率和较好的对映选择性，而N-(p一甲苯磺酸基)醛亚胺和N-芳基、N-烷基醛亚胺却得不到想要的结果。
基于这些实验结果，作者推测2-吡啶磺酸基在反应中不仅起到了活化作用，而且也起到了有效的空间立体控制作用。
图9 手性双噁唑啉和Mg(OTf)2配合物催化的不对称Strecker反应Fig.9 Chiral bis(oxazoline)-Mg(OTf)2 complex catalyzed enantioselectiveStrecker reaction of N-(2-pyridinesulfonyl) imines1. 5手性钒(V)配合物催化剂2006年，CRAMPTON等人成功地利用salen钒配合物催化了N-苄基醛亚胺的不对称加成反应（图10），所得产物的e.e.值可达81%。
该课题组对反应条件进行了系统研究发现：在10 mol%催化剂、三甲基氰硅烷(1.2 equiv)、甲醇（1.2 equiv）共同存在下，N-苄基醛亚胺的不对称Strecker反应的e. e.值最高达75%。
图10 手性alen钒(V)配合物催化的N-苄基醛亚胺的不对称Strecher反应Fig. 10 Chiral salen V(V) complex catalyzed asymmetric addition of cyanide toN-Bn-protected aldimines2010年，KHAN小组报道了利用二聚体salen钒配合物催化的N-苄基醛亚胺的不对称Strecker反应（图11）。
当使用2-甲氧基取代醛亚胺作底物时，可获得最高的e.e.值94%。
图11二聚体、salen钒配合物催化的N-苄基醛亚胺的不对称Strecker反应Fig.11 Dimeric V (V)-salen complex catalyzed asymmetric Strecker reaction ofN-Bn aldimines1. 6手性铝(III)配合物催化剂2009年，YAMAMOTO课题组报道了栓双（8-羟基喹啉）铝配合物在N-膦酰基醛亚胺与氰基化试剂CNCOOEt的不对称Strecker反应中的应用（图12），获得了优秀的产率（80%一99%）和对映选择性（e.e. 90%一98%）。
图12 栓双（8-羟基喹啉）铝（III）配合物催化的N-膦酰基醛亚胺的不对称Strecker反应Fig. 12 Tethered bis(8-quinolinolato)-Al(lll) complex catalyzed asymmetricStrecker reaction of N-phosphonyl imines2010年，LI,I等报道了N-膦酰基醛亚胺与Et2AlCN的不对称Strecker反应（图13）。
只需加入催化量的氨基醇14或3,3'-二（4-联苯基）联萘酚15，各种芳香醛亚胺的不对称Strecker反应都能够顺利进行，并获得优秀的产率（89%一97%）和对映选择性（e.e. 93%一99%）。
图13 N-膦酰基醛亚胺与Et2AICN的不对称Strecker反应Fig. 13 Asymmetric Strecker reaction of N-phosphonyl imines with Et2 AICN in the presence of catalytic amounts of amino alcohol or BINOL derivative1. 7手性有机小分子催化剂2007年，LIST课题组首次报道了以乙酞氰化物作为氰源，硫脉16（图14）作为催化剂的不对称Strecker反应。