药物的依赖性试验
7
药物耐受性（drug tolerance）
定义：指人体在重复用药条件下形成的一种对药 物的反应性逐渐减弱的状态。 分类：快速耐受、交叉耐受 特点： ① 对药物不同作用的耐受程度并非完全相同（如 吗啡）。 ②具有可逆性。 ③交叉耐受性-化学结构或作用机制类似的药物。
药物依赖性常同时伴有对该药的耐受性。
1.药物滥用破坏家庭正常生活； 2.药物滥用促发犯罪行为； 3. 药物滥用耗竭社会经济，阻碍社会发 展
28
药物滥用的管制与防治
Control of drug abuse
一、国际管制 《1961年麻醉品单一公约》； 《1971年精神药物公约》； 1981 “国际药物滥用管制战略”。 二、我国药物滥用管制办法 制定相应的制度； 成立禁毒组织； 加强群众性宣传教育。
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2.1 方法
评价药物躯体依赖性的一般试验方法有 三种：自然戒断试验、催促戒断试验、 替代试验、诱导试验。无论是自然戒断 还是催促戒断，动物都会出现一系列程 度不同的表现，但不是所有戒断症状在 一个受试动物身上都能出现。
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由于每种方法观察的指标都不相同，可结 合药效学、一般药理学表现选择适当的方 法。结合我国的具体情况，可以采用： 小鼠自然戒断试验 小鼠催促戒断试验 大鼠自然戒断试验 大鼠催促戒断试验 大鼠替代试验 小鼠替代试验 猴自然戒断试验 猴催促戒断试验
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（七）试验要求
药物依赖性研究一般包括神经药理学试 验、躯体依赖性试验和精神依赖性试验 三部分内容。
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1、神经药理学试验
如有早期的体外依赖性试验，所获阳性 试验结果还应通过体内研究来进一步确 认。可利用神经药理学方法，对行为学 效应和神经递质进行测定，初步判断受 试物有无依赖性倾向，这些内容可通过 药效学试验、一般药理学试验或毒理学 试验进行观察，
不适减少 快感增加 快感传至全身，皮肤1分钟 似 睡非睡 松弛 0.5-2h 2-4h精神振奋
停止
3பைடு நூலகம்6小时需重复
依赖形成
18
海洛因
来源：吗啡经乙酰化改造而 成商品名或常用名： 二乙酰 吗啡 鸦片毒品系列中最纯品，水 溶性、脂溶性都比吗啡大， 故它在人体内吸收更快 性状：白色结晶粉末， 品种 纯度不一，有浅棕色到白色
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适用范围 1、与已知具有潜在依赖性化合物结构相 似的新的化合物； 2、作用于中枢神经系统，产生明显的镇 痛、镇静、催眠及兴奋作用的药物； 3、直接或间接作用于中枢阿片受体、大 麻受体、多巴胺受体、去甲肾上腺素受 体、5-羟色胺受体、N-胆碱受体、γ-氨基 丁酸受体、苯二氮卓受体等受体的药物；
50
2.2 戒断反应观察主要注意事项
36
4、复方中含有已知较强依赖性成分的药物； 5、已知代谢物中有依赖性成份； 6、拟用于戒毒的药物； 7、原认为不具依赖性，而在临床研究或临 床应用中发现有依赖性倾向的药物。
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试验系统 （一）选择试验系统的依据
为了获得科学有效的依赖性信息，应选择最适 合的动物模型或其他试验系统。选择试验系统 的因素包括试验系统的药效学反应，如敏感性、 特异性和重现性；受试物的背景资料，如药效 学、药代动力学等特点；试验动物的种属、品 系、性别和年龄等。如果选择特殊的试验系统， 应说明原因。
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摇头丸：（MDMA） 是冰毒的衍生物，服用 后会使人亢奋不已，听 到音乐后摇头不止，时 间长达6—8小时，并出 现幻觉和性冲动。
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药物滥用的危害 一、对个人的危害
1. 药物滥用者身心健康遭受催残； 2. 药物过量，常致中毒死亡； 3. 身体免疫力降低，引发各种感染；
27
二、对社会的危害
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（二）实验动物
常用实验动物包括小鼠、大鼠、猴等， 一般情况下选用雄性动物，必要时增加 雌性动物。通常选用大、小鼠，对于高 度怀疑具有致依赖性潜能的药物，而啮 齿类动物试验结果为阴性，则应选择灵 长类动物。动物应符合国家有关规定的 等级要求。
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（三）离体试验系统
离体试验系统可用于支持性研究（如研 究药物的活性特点和作用机理）。常用 离体试验系统主要包括：离体器官、组 织、细胞、亚细胞器、受体、离子通道 和酶等。
5
精神依赖性（psychic dependence）：又称 心理依赖性（psychological dependence）， 是指用药后使人产生愉快、满足或欣快 感，在精神上不能自制反复用药的强烈 欲望驱使用药者周期性或连续用药。
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交叉依赖性（cross-dependence）：是指人 体对一种药物产生身体依赖性时，停用 该药物所引发的戒断综合征可能为另一 性质相似的药物所抑制，并替代或维持 原已形成的依赖状态。
原则上给药途径应和临床一致，尽可能增 加静脉给药途径。由于模型的选择或者考 虑到以后可能的非临床滥用的不同给药途 径，也可考虑增加其他给药途径。
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（六）对照组
应设立阳性对照和溶媒对照组，如受试 物需采用特殊的溶媒溶解，还应增设空 白对照。如果受试物为较纯的单一化合 物，与其母核结构类似的化合物具有明 显的依赖性，则还应选择此化合物为阳 性对照药。
包括：阿片类、可卡因类、大麻类
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加利福利亚罂粟花
poppy flower of California
11
罂粟
Papaver somniferum
12
阿片类药物：阿片、吗啡、海洛因等
粗制阿片
吗啡片剂
精制海洛因
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古柯 coca
大 麻 marijuana
14
精神药物（psychotropic substances）
19
戒断症状
8-12小时 呵欠，眼泪鼻涕齐流，出汗
12-15小时 思睡，却睡不安稳，频频醒转 情绪恶劣，烦躁不安，紧张焦虑，易激惹 瞳孔散大，打喷嚏，起鸡皮疙瘩，寒战 厌食，恶心呕吐，腹绞痛，腹泻 全身骨和肌肉酸痛，有时肌肉抽动 软弱，怕冷，不眠，心博加快，血压上升 情绪或更加激惹，出现攻击行为，或转为 抑郁。
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大麻：
世界上最廉价、最普及的毒品。 耐受性产生快，消失亦快。
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精神药品
苯二氮卓类： 是世界上处方量最大的一类药物。国内外 这类药物的医源性和非医源性滥用十分突 出。
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冰毒（甲基苯丙胺）
(Amphetamine)
中小剂量，可提高人的心 境，有能力增加、觉醒程 度提高的感觉，表现出精 神振奋、清醒、机敏、话 多、兴致勃勃、思维活跃、 情绪高涨、注意力集中、 工作能力提高，长时间无 疲劳感、无饥饿感。
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我国《刑法》第347条第2款规定：走私、 贩卖、运输、制造鸦片1000克以上、海 洛因或者甲基苯丙胺50克以上或者其他 毒品数量大的，处15年以上有期徒刑、 无期徒刑或者死刑，并处没收财产。 《刑法》第348条规定：非法持有鸦片 1000克以上、海洛因或者甲基苯丙胺50 克以上或者其他毒品数量大的，处7年以 上有期徒刑或者无期徒刑。
36-72小时之间达到高峰 20
可卡因
最强的天然中枢兴奋剂， 一般呈白色晶体状，无 臭，味苦而麻。 原料为古柯Coca。灌木， 是美洲大陆传统种植作 物。
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可卡因
初期产生欣快感，飘飘欲仙、消除疲劳感，表 现洋洋自得、健谈。只维持30分钟。随后抑制 效应出现，吸毒者为恢复初期体验，往往复吸 甚至每10分钟使用一次。 小剂量致心律减慢，剂量增大后则心律加快， 呼吸急促，可出现呕吐、震颤、痉挛、惊厥等 现象，甚至死亡。 高剂量时，出现妄想、假性幻觉。如被害妄想 而攻击他人；或感觉身体某一部分有“虫子” 钻进去在涌动的难受，而自残肢体。这叫做可 卡因中毒性精神病
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脱毒药物分类
阿片受体激动剂的替代疗法，如美沙酮、 丁丙诺啡 作用于肾上腺素受体的非阿片类药物， 如可乐定、洛非西定 阿片受体拮抗剂，如纳洛酮、纳曲酮。 镇静药、中药
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戒毒治疗包括脱毒，预防复吸，回归社 会三方面.
32
三、药物依赖性的治疗
美沙酮替代疗法:与阿片受体亲和力高，作 用维持时间长，成瘾潜力小。 可乐定治疗: α2肾上腺素受体激动药，抑 制中枢神经系统蓝斑核NE神经元的兴奋， 控制部分戒断症状。
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2、躯体依赖性试验
各种有依赖潜力的药物产生躯体依赖症状不同， 没有理想的反映躯体依赖性的单一指标，所以 需要多种指标来综合评价。生理指标可采用体 重、体温、呼吸、摄食量等；在行为学试验中， 可采用反映运动功能、学习能力、记忆能力和 动机行为改变的指标。指标选择的标准为：适 宜在给药前、给药期间和给药后进行动态观察， 从而有利于描述机体产生的耐受及敏化的程度、 特征及发展过程。
2
药物滥用（drug abuse） 定义：是指人们非医疗目的地使用具有依赖 性潜能的精神活性物质的行为 。
3
药物依赖性（drug dependence）
药物依赖性：是指反复（周期性或连续） 使用某些直接作用于中枢神经系统的麻 醉药品或精神药品，引起的人体对于药 品心理上及 / 或生理上的一种依赖状态， 表现为一种强迫性或非强迫性的要求连 续或定期用药的行为和其他反应。
4
药物依赖性分类 身体依赖性（physical dependence），又称生 理依赖性（physiological dependence）, 是指机体 对具有依赖性特征的药物经过反复使用所造成 的一种适应状态，用药者一旦停药，将发生一 系列的生理功能紊乱，这也称为药物戒断综合 症（abstinence syndrome）。
新药药理学：特殊毒性试验
皮肤光毒性试验
光毒性反应指药物吸收的紫外光能量在皮 肤中释放导致皮肤损伤的作用，即皮肤或 全身接触或应用化学物质后，继而暴露在 紫外线照射下所引起的一种皮肤毒性反应
临床表现与晒伤相似：红斑、水肿、皮肤 瘙痒、色素沉着，甚至局部坏死、溃烂或 表皮脱落
皮肤光毒性试验
试验动物：成年白色豚鼠 试验分组：设阴性、阳性（8-甲氧基补骨脂素） 对照及受试物不同剂量组 试验前24h，将脊柱两侧皮肤去毛，2x2cm2 涂敷相应药物30min后，一侧用铝箔覆盖，一侧 用UVA照射 根据评分标准判定皮肤反应 1只或以上动物皮肤反应分值≥2，受试物具有光 毒性
溶血性试验
❖ 溶血性试验：观察受试物是否能够引起 溶血和红细胞凝聚等反应
❖ 凡注射剂和可能引起免疫性或非免疫性 溶血反应的其他药物制剂均应进行溶血 性试验
溶血性试验
❖ 制备血红细胞悬液，加入受试物，充分混匀 后观察：
红细胞全部下沉，上清液体无色透明，说明无溶 血
溶液呈澄明红色，管底无细胞或有少量红细胞残 留，表明有溶血发生
眼刺激性试验
眼用药物及可能接触眼睛的受试物均应考虑进行 眼刺激性试验 首选家兔，可采用同体左右侧自身对比法 试验前24h需检查动物双眼 每只眼睛滴入0.05~0.1ml或涂敷0.1g受试物 给药后1、2、4、24、48及72h进行眼部检查 持久性损伤需延长观察期限，一般不超过21d 采用裂隙灯进行眼部检查，记录眼部反应分值， 判断刺激程度
特殊毒性试验
特殊毒性试验
❖ 狭义的特殊毒性试验：指遗传毒性试验、生 殖毒性试验、致癌试验，即一般常说的“三 致”试验
❖ 广义的特殊毒性试验：除“三致”试验以外， 还包括依赖性试验、过敏性试验、局部刺激 性试验、溶血性试验、免疫毒性试验、光敏 试验、眼毒试验、耳毒试验等等
药物依赖性
在真核细胞中，通过胞外刺激，受体与G 蛋白之间发生功能联系并从而激发第二信使的 产生看来是一种普遍的机制。从酵母到高等动 植物，已经发现了一百多种不同的 G蛋白偶联 受体系统，这些受体系统分别接受各种不同的
配体刺激，如激素、神经递质、外激素
(pheromones) 、 气 味 分 子 (odorants) 和 光 子
Effector
Ligand Peceptor NH
2
GDP
不仅两种受体的结构非常相似，而 且在受体和腺苷酸环化酶之间传递 COOH 信息的另外一种蛋白也是非常相似 的，这种受体和效应器分子之间的 信息传递是由传导系统中的第三种 g a 成份来完成的。这第三种成份就是 b 异源三聚体的 G 蛋白，因为它能与 G Protein 鸟 苷 酸 (GTP 或 GDP) 结 合 ， 故 称 之 为G 蛋白。 He X., et al. BBRC 2002; 2002; 297(3):528
2 毒品：是指鸦片、海洛因、甲基苯丙胺 （冰毒）、吗啡、大麻、可卡因以及国 家规定管制的其它能够使人形成瘾癖的 麻醉药品和精神药品。它具有依赖性、 非法性和危害性。
毒品的特征：
1）有一种不可抗拒的力量强制性地使吸食者连续 使用该药，并且不择手段地去获得它； 2）连续使用有加大剂量的趋势； 3）对该药产生精神依赖性及躯体依赖性，断药后 产生戒断症状； 4）对个人、家庭、社会都会产生危害性结果。
2 吸毒对社会的危害 (1)对家庭的危害：家庭中一旦出现了吸毒者, 家便不成其为家了。吸毒者在自我毁灭的同 时，也破害自己的家庭，使家庭陷入经济破 产、亲属离散、甚至家破人亡的困难境地。 (2) 对社会生产力的巨大破坏: 吸毒首先导致 身体疾病，影响生产，其次是造成社会财富 的巨大损失和浪费, 同时毒品活动还造成环 境恶化, 缩小了人类的生存空间。 (3) 毒品活动扰乱社会治安: 毒品活动加剧诱 发了各种违法犯罪活动，扰乱了社会治安, 给社会安定带来巨大威胁。
药物非临床依赖性研究技术指导原则
2023
《药物非临床依赖性研究技术指导原则》
概述研究策略研究实施研究质量保证研究结果评价研究报告撰写
contents
目录
01
概述
1
目的与意义
2
3
确保药物在非临床情况下对动物和人体不会产生依赖性。
指导药物研发过程中非临床依赖性的研究和评估。
为药物的安全性评价提供技术支持和规范。
适用于药物在研发和安全性评价过程中涉及非临床依赖性研究的各个方面。
资质要求
定期组织实验人员进行培训，提高其实验技能和理论知识，确保其实验操作的规范性和准确性。
培训内容
对实验人员进行监督和管理，确保其遵守相关法规和标准，以及实验操作的规范性和准确性。
人员监督
实验人员资质与培训
研究方案
制定详细的研究方案，明确研究目的、方法、预期结果等，以确保研究的规范性和科学性。
质量控制体系
适用于药品注册申请、临床前研究及临床研究等阶段。
适用范围
规范性引用文件
《药物非临床研究质量管理规范》
《药品注册管理办法》
《药物临床试验质量管理规范》
其他相关法规、指导原则和技术标准。
02
研究策略
研究计划
明确研究目的
清晰阐述研究背景、研究目的和研究问题，为后续研究设计提供依据。
确定研究对象
根据研究目的选择适当的实验动物，确保其健康状况和遗传背景符合研究要求。
01
02
03
04
研究质量保证
设施环境
为保证研究的准确性和可靠性，实验设施应满足相关法规和标准，并确保实验动物受到良好的饲养和护理。
设备选择
根据研究需求选择合适的设备，并确保设备的准确性和可靠性。
药物依赖性
药物依赖性一、药物依赖性的定义药物依赖性是专用术语，又称药物成瘾或药物成瘾性，也俗称“药瘾”,是指药物长期与机体相互作用，使机体在生理机能、生化过程和/或形态学发生特异性、代偿性和适应性改变的特性，停止用药可导致机体的不适和/或心理上的渴求。
这个概念是60年代逐渐形成的。
在此之前,人们所说的成瘾性只单指身体依赖性，而将心理依赖性称之为习惯性。
药物的成瘾性和习惯性早为人们所知。
但由于人们在使用上述两术语时常出现混淆现象,故有必要确定一个更为科学的术语。
为此世界卫生组织专家委员会于1964年用“药物依赖性"这一术语取代了“成瘾性”，和“习惯性"，并于1969年对药物依赖性的含义作了如下描述：药物依赖性是由药物与机体相互作用造成的一种精神状态，有时也包括具体状态，表现出一种强迫性地要连续或定期用该药的行为和其他反应，目的是要感受它的精神效应，有时也是为了避免停药引起的不适，可以发生或不发生耐受。
用药者可以对一种以上药物产生依赖性。
总之，不是为了医疗需要，而是由本人主动连续地或周期性地使用药物，造成轻重不等的慢性或周期性的中毒状态，称为药物依赖.二、药物依赖性的分类依赖性可分为躯体依赖性和精神依赖性：（一）躯体依赖性主要是机体对长期使用依赖性药物所产生的一种适应状态，包括耐受性和停药后的戒断症状。
（二）精神依赖性是指药物对中枢神经系统作用所产生的一种特殊的精神效应，表现为对药物的强烈渴求和强迫性觅药行为。
依赖性倾向可以在动物或人体的药物研究过程中反映出来。
非临床药物依赖性研究可为临床提供药物依赖性倾向的信息，获得的非临床试验数据有利于指导临床研究和合理用药，警示滥用倾向。
三、可产生药物依赖性的药物分类1、酒精－巴比妥类：乙醇，巴比妥类及其他催眠药和镇静药,例如苯二氮卓类(benzodiazepines).2、苯丙胺：苯丙胺，右旋苯丙胺,甲基苯丙胺，哌唑甲脂（利他灵，methylphenidate）与苯甲吗啉(phenmetrazine)。
纳洛酮激发试验对阿片类药物依赖有何意义
纳洛酮激发试验对阿片类药物依赖
有何意义
【术语与解答】
由于纳洛酮与阿片受体的亲和力大于阿片受体激动剂，故能从阿片受体中竞争、取代、置换出外源性阿片样物质，因此，临床上除将纳洛酮主要用来诊断和治疗阿片受体激动剂应用过量或中毒外，也对怀疑阿片类药物成瘾者应用该药可激发其出现戒断症状。
因此，将纳洛酮这种特有的诊断阿片类药物成瘾的特点则称为纳洛酮激发试验。
【麻醉与实践】
对阿片类药物依赖症患者肌内注射纳洛酮可诱发严重性戒断症状，若表现出对阿片类制剂及精神类药物强烈渴求的特征，并伴随烦躁不安、流涕、流泪及流涎，肌肉疼痛或抽筋、胃肠痉挛、腹痛、腹泻、恶心、呕吐、瞳孔扩大、反复寒战、虚弱无力，以及手颤、哈欠、多汗、心动过速、睡眠不安等，并结合曾经长时间应用阿片类药物史，以及尿液检查结果阳性，则可确诊为阿片类药物成瘾，即纳洛酮激发试验阳性。
【提示与注意】
①对怀疑阿片类药物成瘾者实施纳洛酮激发试验阴性，也不能排除阿片类药物依赖症;
②纳洛酮无内在活性，其本身不产生药理效应，不良反应少，但
用量过大或给药速度过快，机体阿片类药物效应迅速减弱或消失则可出现相反的不良反应，需予以注意。
十三章-药物依赖性
药物滥用
药物滥用（drug abuse）：指反复 地、大量地使用一些具有依赖性潜 力 （ dependence poten-tial） 的 物质，且与医疗目的无关。
药物滥用结果可使滥用者对该物质 产生依赖性。
药物滥用
耐受性：指机体对药物的敏感性降 低，需增大药物剂量才能达到原有 效应。
产生依赖性的过程中多数伴有耐受 性的产生，少数可不产生耐受性。 产生耐受性的药物不一定引起依赖 性。
药物依赖性
药物依赖性分为两种：
1 . 躯 体 依 赖 性 （ physical dependence） 亦 称 生 理 依 赖 性 （ physiological dependence） 或躯体依赖性；
（1）自然戒断试验
自然戒断试验：给动物经过一段时期 的反复用药后，突然中断给药，观察记录 所出现的各种戒断表现，进行定量记分， 并与对照组（阴性对照和阳性对照）作出 比较，以判断药物的依赖性潜力。此方法 亦称突然戒断试验。
ห้องสมุดไป่ตู้ （2）替代试验
替代试验（substitution test）：给予动物阿片类的代表药 （吗啡）使之产生躯体依赖性后， 停用代表药，代之以单次剂量的受 试药，观察记录动物有否发生戒断 症状。
精神依赖性
精神依赖性:俗称“心瘾”，指药物可 使人产生一种愉快、满意的感觉，并 在精神上驱使人们具有一种继续用药 的欲望，以获得满足感。
精神的欣快给人留下的记忆和渴求非 常强烈，精神依赖性非常顽固，难以 消除，是戒毒者复吸的主要原因，也 是当前治疗的难点和方向。
躯体依赖性
躯体依赖性:是由于多次用药造成 的机体对药物的适应和依赖状态， 一旦停药，机体即出现严重的生理 功能紊乱（即戒断综合征），甚至 可危及生命。
药物非临床依赖性研究技术指导原则
药物非临床依赖性研究技术指导原则标准化管理处编码[BBX968T-XBB8968-NNJ668-MM9N]附件五药物非临床依赖性研究技术指导原则药物非临床依赖性研究技术指导原则一、概述药物依赖性是指药物长期与机体相互作用，使机体在生理机能、生化过程和/或形态学发生特异性、代偿性和适应性改变的特性，停止用药可导致机体的不适和/或心理上的渴求。
依赖性可分为躯体依赖性和精神依赖性。
躯体依赖性主要是机体对长期使用依赖性药物所产生的一种适应状态，包括耐受性和停药后的戒断症状。
精神依赖性是药物对中枢神经系统作用所产生的一种特殊的精神效应，表现为对药物的强烈渴求和强迫性觅药行为。
依赖性倾向可以在动物或人体的药物研究过程中反映出来。
躯体依赖与精神依赖可能同时存在，也可能有分离，如兴奋剂通常表现为精神依赖，躯体戒断症状并不明显。
耐受性和敏感性（敏化）是中枢神经系统适应性改变的两种不同表现形式。
耐受性是指反复使用某种药物以后，机体对药物的敏感性降低，需增大剂量才能产生原有的效应。
与耐受性相反，敏化是指在反复使用药物以后，机体对药物的敏感性提高，药物的效应增强。
成瘾药物敏化现象表现为行为反应和自主性觅药动机增强。
目前已知可产生依赖性的化合物主要有阿片类、可卡因、苯丙胺类、大麻类、苯二氮卓类和巴比妥类及某些甾体激素类等。
本指导原则的目的，是为在药物研发过程中进行动物潜在依赖性研究时提供技术指导。
非临床药物依赖性研究可为临床提供药物依赖性倾向的信息，获得的非临床试验数据有利于指导临床研究和合理用药，警示滥用倾向。
本技术指导原则适用于中药、天然药物和化学药等新药的依赖性研究。
二、基本原则（一）实验管理依赖性研究是药物非临床安全性研究的一部分，根据《中华人民共和国药品管理法》，必须执行“药物非临床研究质量管理规范”。
（二）具体问题具体分析中药、天然药物和化学药等的情况复杂，本文所提及的内容不可能涵盖所有中药、天然药物和化学药依赖性试验的全部内容，依赖性研究应遵循“具体问题具体分析”的原则。
药物临床试验依赖性研究技术指导原则
2022 年9 月一、背景 (1)二、研究对象 (2)三、研究时机 (3)四、研究方法 (4)（一）滥用相关不良事件收集 (4)（二）认知和行为测试 (7)（三）躯体依赖性（戒断反应）评估 (7)（四）人类滥用潜力（Human Abuse Potential, HAP）研究 .. 91、实施条件 (9)2、受试者 (10)3、研究设计 (10)4、评估指标 (12)5、统计分析 (15)五、说明书撰写要求 (17)六、小结 (17)七、名词解释 (18)八、参考文献 (20)一、背景药物依赖性（Dependence）是指由于药物对躯体（生理）或精神（心理）的药理作用而使机体产生反复用药的需求，以使其感觉良好或避免感觉不适。
药物依赖性评估可用于判断药物依赖性程度和使用风险，指导说明书撰写，决策药品上市后风险监测要求及管理标准（如列入麻醉药品目录或精神药品目录）等。
评价药物依赖性依靠对药学、非临床和临床证据的综合评估，以判断药物滥用潜力。
临床依赖性评估是滥用潜力药物安全性评价的重要内容，由于具有特殊研究目的和评价要求，其研究过程及数据来源贯穿于临床研究全程，通过对临床研究全程产生的相关数据的综合分析，得到关于药物临床依赖性情况的证据，与药学和非临床证据一起纳入药物依赖性的综合评估。
药物非临床依赖性评估的要求已在 2022 年 1 月发布的《药物非临床依赖性研究技术指导原则》中予以阐述，本指导原则将介绍药物临床依赖性评估的相关要求。
本指导原则主要适用于在我国研发的具有滥用潜力的创新药和改良型新药。
应用本指导原则时，应同时参考药物临床试验质量管理规范（Good Clinical Practice，GCP）、人用药品技术要求国际协调理事会（International Council for Harmonisation of Technical Requirements for Pharmaceutic als for Human Use, ICH）和其他境内外已发布的相关技术指导原则。
药物非临床依赖性研究技术指导原则
〇一、概述 (1)二、依赖性潜力评价分层策略 (3)三、依赖性潜力早期评估 (4)（一）受体-配体结合试验 (5)（二）药代动力学研究 (7)（三）药理学和毒理学研究 (7)四、动物依赖性行为学试验 (8)（一）试验一般原则 (10)（二）受试物 (11)（三）实验动物 (11)（四）给药剂量 (12)（五）给药途径 (13)（六）对照组 (13)（七）指标检测时间 (13)（八）各试验一般要求 (14)1．一般行为学试验 (14)２．奖赏效应/强化特性的评价 (15)2.1自身给药试验 (15)2.2条件位置偏爱试验 (16)３．与已知滥用药物效应相似性的评价 (17)４．躯体依赖性的评价 (18)五、非临床依赖性试验结果综合分析与评价 (19)六、参考文献 (20)附录 (21)一、概述药物依赖性（Dependence）是指由于药物对生理或精神的药理作用而使机体产生反复用药的需求，以使其感觉良好或避免感觉不适。
与药物依赖性有关联但有所差异的另一概念为药物滥用（Drug abuse）。
药物滥用是指对药物有意的、非医疗目的的使用，以达到期望的生理或精神效应。
药物滥用潜力（Abuse potential）则是指某一特定药物具有中枢神经系统活性时发生滥用的可能性。
期望的精神效应包括欣快感、幻觉和其它感知失常、认知改变和情绪变化。
具有依赖性的药物（尤其是具有精神依赖性的药物）可能导致药物滥用，因此对药物可能滥用的担忧常常是进行药物依赖性试验的重要原因。
药物依赖性包括精神依赖性（Psychological dependence）和躯体依赖性（Physical dependence）。
精神依赖性，又称心理依赖性（Psychic dependence)，是指基于药物的奖赏特性（产生增加药物使用可能性的正性感觉的能力）或在没有药物时产生的精神痛苦，机体对药物使用的控制力下降的一种状态。
躯体依赖性是指反复用药后机体产生生理适应的一种状态，表现为突然停药或剂量明显减少后产生戒断症状。
第三十六章药物依赖与戒断
快动眼睡眠反跳性加强，失眠，深部反射亢进，阵发性异常 脑 电图，记忆模糊，幻觉等。
3：中毒反应（大量 长期）
（1）阿片类药物：急性中毒反应甚至可致死亡，主要表现有呼吸抑制，瞳 孔缩小（针尖样），脉搏细弱，血压下降，心率减慢，下颌松弛，舌根下 坠，少尿，无尿，外周循环衰竭，休克。
（Ⅱ）阿片类药物依赖性病人一般心率慢，但对阿托品反应 差。且常合并心肌损害，异丙肾上腺素的使用应慎重。
（3）方法：递减疗法、替代疗法、中西医结合疗法、针刺疗 法 4:康复治疗 治疗集体或治疗社区（身体、心理 ） 5:复吸预防和回归社会 （药物治疗和康复治疗）
第二节 阿片类药物依赖病人的麻醉处理及麻醉辅助脱毒
一、麻醉处理： 病理生理特点的了解(a)
麻醉前准备(b)
麻醉选择（c）
麻醉管理（d）
(a)在病理生理特点上主要会出现精神障碍，营养不良，重要脏
(一 ) 机制： 参与依赖形成和发展的神经解剖学基础(a)
药物依赖的细胞和分子机制(b )
（a）中枢神经系统内的许多部位都参与了药物依赖的形成 和发展。研究表明介导身体依赖和精神依赖的中枢神经部位有 明显的差别，参与身体依赖的脑区有蓝斑，中脑导水管周围灰质，内
侧丘脑、下丘脑、杏仁、黑质、苍白球，中缝大核，延髓旁巨细胞网状 核，脊髓等，药物精神依赖性形成的主要解剖基础是中脑腹侧被盖区
（二）精神药品：镇静催眠药和抗焦虑药（如巴比妥类、苯二氮卓 类）；中枢兴奋药（苯丙胺、冰毒、摇头丸等）及致幻剂（如麦 角酸二乙胺、麦司卡林、西洛西宾等）。
（三）其它：烟草（tabacco）、酒精（alcohol）、挥发性 溶媒（volatile erganic solvents）。